informações toxicológicas de alguns fitoterápicos
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Revista Brasileira de Ciências FarmacêuticasBrazilian Journal of Pharmaceutical Sciencesvol. 42, n. 2, abr./jun., 2006
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil
Monica Silva dos Reis Turolla, Elizabeth de Souza Nascimento*
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo
As plantas medicinais vêm sendo utilizadas com finalidadesterapêuticas há milhares de anos. Seu uso popular foi propagado degeração em geração e descrito nas diversas farmacopéias. A partirdo desenvolvimento da química orgânica, tornou-se possível obtersubstâncias puras através do isolamento de princípios ativos deplantas, entre elas, a digoxina e a morfina, resultando em desinteressepela pesquisa de substâncias de origem vegetal. Entretanto, a partirda década de 1980, foram desenvolvidos novos métodos deisolamento de substâncias ativas, tornando-se possível identificarsubstâncias em amostras complexas como os extratos vegetais,ressurgindo o interesse por compostos de origem vegetal quepudessem ser utilizados como protótipos para o desenvolvimento denovos fármacos. Atualmente, apesar da crescente importância dosmedicamentos fitoterápicos, relativamente poucos estudos foramrealizados a fim de comprovar sua eficácia e segurança, sendo quemuitas plantas ainda são utilizadas com base somente no seu usopopular bem estabelecido. O objetivo deste trabalho foi avaliar, juntoaos principais bancos de dados e fontes públicas de informação, adisponibilidade de dados de toxicidade pré-clínica de dez plantasmedicinais comercializadas na forma de medicamentos fitoterápicosno Brasil,. Observou-se que há poucos dados sobre a toxicidadepré-clínica das dez plantas pesquisadas, mas, de maneira geral, osexperimentos em animais demonstraram baixa toxicidade aguda,subaguda e crônica e não mostraram atividades mutagênicas outeratogênicas.
INTRODUÇÃO
Há milhares de anos, o homem vem utilizando os re-cursos da flora no tratamento de diversas patologias. Hárelatos, por exemplo, do uso de plantas com finalidades te-rapêuticas por volta de 3.000 a.C. na obra Pen Ts’ao dochinês Shen Nung (Ko, 1999; Tyler, 1996). No ano
78 d.C., o botânico grego Pedanios Dioscorides descreveucerca de 600 plantas medicinais, além de produtos mine-rais e animais no tratado De Materia Medica. Este trata-do permaneceu como fonte de referência por mais de ca-torze séculos (Robbers, Speedie, Tyler, 1996; Tyler, 1996).Foi através da observação e da experimentação pelos po-vos primitivos que as propriedades terapêuticas de deter-
*Correspondência:
E.S. Nascimento
Departamento de Análises Clínicas e
Toxicológicas
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
da Universidade de São Paulo
Av Lineu Prestes, 580, bloco 13B
05389-970 - São Paulo, SP - Brasil
E-mail: [email protected]
Unitermos• Informações toxicológicas
• Medicamentos fitoterápicos
• Plantas medicinais
• Toxicidade pré-clínica
M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento290
minadas plantas foram sendo descobertas e propagadas degeração em geração, fazendo parte da cultura popular.
No século XVI, o médico suíço Philippus AureolusTheophrastus Bombastus von Hohenheim, conhecidocomo Paracelsus (1493-1541), formulou a “Teoria dasAssinaturas”, baseada no provérbio latim similiasimilibus curantur, “semelhante cura semelhante”. Comesta teoria acreditava-se que a forma, a cor, o sabor e oodor das plantas estavam relacionados com as suas pro-priedades terapêuticas, podendo dar indícios de seu usoclínico. Algumas destas plantas passaram a fazer partedas farmacopéias alopáticas e homeopáticas a partir doséculo XIX, quando se começou a investigar suas basesterapêuticas (Elvin-Lewis, 2001).
O isolamento da morfina da Papaver somniferum em1803 pelo farmacêutico Friedrich Wilhelm Adam Sertürner,marcou o início do processo de extração de princípios ativosde plantas. A partir de então, outras substâncias foram isola-das, como por exemplo, a quinina e a quinidina obtidas daCinchona spp, em 1819, e a atropina da Atropa belladona, em1831, que passaram a ser utilizadas em substituição aos ex-tratos vegetais (Schulz, Hänsel, Tyler, 2001; Tyler 1996).
Assim, a produção de fármacos via síntese química, ocrescimento do poder econômico das indústrias farmacêuti-cas e a ausência de comprovações científicas de eficácia dassubstâncias de origem vegetal aliada às dificuldades de con-trole químico, físico-químico, farmacológico e toxicológicodos extratos vegetais até então utilizados, impulsionaram asubstituição destes por fármacos sintéticos (Rates, 2001).
Após a década de 1960, observou-se, então, um de-sinteresse da indústria farmacêutica e dos institutos depesquisa pela busca de novas substâncias de origem vege-tal, por se acreditar que já haviam sido isoladas as princi-pais substâncias ativas das drogas vegetais conhecidas,bem como já haviam sido realizadas todas as possíveismodificações químicas de interesse destas substâncias(Schenckel, Gosman, Petrovick, 2000).
Entretanto, a partir dos anos 1980, os avanços técni-cos e o desenvolvimento de novos métodos de isolamen-to de substâncias ativas a partir de fontes naturais, permi-tiram maior rapidez na identificação de substâncias emamostras complexas como os extratos vegetais, ressurgin-do o interesse pela pesquisa destas substâncias como pro-tótipos para o desenvolvimento de novos fármacos.
Assim, mesmo com o desenvolvimento de grandeslaboratórios farmacêuticos e dos fármacos sintéticos, asplantas medicinais permaneceram como forma alternati-va de tratamento em várias partes do mundo. Observou-senas últimas décadas a revalorização do emprego de prepa-rações fitoterápicas. Assim, alguns grupos farmacêuticospassaram a desenvolver esforços voltados para o aprimo-
ramento de medicamentos fitoterápicos e sua produçãoem escala industrial. O novo avanço dos medicamentosfitoterápicos, longe de ser volta ao passado, caracteriza-sepela busca de produção em escala industrial, diferente-mente das formas artesanais que caracterizaram os estági-os iniciais de sua utilização.
Atualmente, os fitoterápicos são amplamente uti-lizados em diversos países. Na África, por exemplo, 80%da população depende do uso destes medicamentos, osquais representam alternativa frente ao alto custo dosfármacos sintéticos. O mercado mundial de medicamen-tos fitoterápicos é de US$ 43 bilhões por ano. Somentenos Estados Unidos da América, este mercado representaUS$ 5 bilhões por ano, sendo o setor de mais rápido cres-cimento no mercado farmacêutico norte-americano(Aschwanden, 2001). Estima-se que cerca de 60% dosfármacos com atividades antitumorais e antimicrobianas,já comercializados ou em fase de pesquisa clínica, sejamde origem natural (Shu, 1998).
As plantas medicinais desempenham, portanto, pa-pel muito importante na medicina moderna. Primeira-mente porque podem fornecer fármacos extremamenteimportantes, os quais dificilmente seriam obtidos via sín-tese química, como por exemplo, os alcalóides daPapaver somniferum e os glicosídeos cardiotônicos daDigitalis spp. Em segundo lugar, as fontes naturais for-necem compostos que podem ser levemente modifica-dos, tornando-os mais eficazes ou menos tóxicos. Emterceiro lugar, os produtos naturais podem ser utilizadoscomo protótipos para obtenção de fármacos com ativida-des terapêuticas semelhantes a dos compostos originais(Robbers, Speedie, Tyler, 1996).
Diante da grande importância dos medicamentosfitoterápicos, vários países da Europa estão intensifican-do esforços para unificar a legislação referente aos medi-camentos fitoterápicos, amplamente comercializados nes-tes países (em especial na Alemanha e França). Por outrolado, nos Estados Unidos, as preparações à base de plan-tas são classificadas como suplementos nutricionais, nãosendo necessário submeter dados de segurança e eficáciaao Food and Drug Administration (FDA) para acomercialização destes produtos.
No Brasil, a legislação para medicamentosfitoterápicos vem sofrendo modificações nos últimosanos. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA) vem elaborando normas para a regulamenta-ção destes medicamentos, desde a Portaria n. 6 de 1995,que estabeleceu prazos para que as indústrias farmacêuti-cas apresentassem dados de eficácia e segurança dos me-dicamentos fitoterápicos, passando pela RDC n. 17 de2000, e a Resolução RDC n. 48 de 16 de março de 2004,
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil 291
atualmente em vigor, que dispõe sobre o registro de medi-camentos fitoterápicos.
Esta preocupação das autoridades regulatórias com anormatização dos medicamentos fitoterápicos propicia aavaliação de aspectos importantes, como a eficácia e seguran-ça do uso destes medicamentos. O uso tradicional de diver-sas plantas medicinais baseado em conhecimentos populares,aliado à crença de que, por ser natural não causa reações ad-versas, fez com que poucas plantas medicinais fossem ava-liadas através de estudos pré-clínicos e clínicos, a fim decomprovar sua eficácia e segurança.
Além disto, sabe-se que muitas plantas medicinaisapresentam substâncias que podem desencadear reaçõesadversas, seja por seus próprios componentes, seja pelapresença de contaminantes ou adulterantes presentes naspreparações fitoterápicas, exigindo um rigoroso controlede qualidade desde o cultivo, coleta da planta, extração deseus constituintes, até a elaboração do medicamento final.
Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar asinformações sobre a toxicidade pré-clínica de dez plantasmedicinais comercializadas como medicamentosfitoterápicos no Brasil junto aos principais bancos de da-dos e fontes públicas de informação.
MATERIAL E MÉTODO
Material
Para este estudo, foram selecionadas dez plantasmedicinais comercializadas na forma de medicamentosfitoterápicos, os quais apresentaram volume de vendas enúmero de unidades vendidas significativos entre os anosde 1999 e 2002, segundo informações da IMS Health. Asplantas selecionadas são as seguintes:
1. Passiflora incarnata L.2. Ginkgo biloba L.3. Aesculus hippocastanum L.4. Plantago ovata Forsk.5. Panax ginseng C. A Meyer6. Piper methysticum G. Forst.7. Valeriana officinalis L.8. Hypericum perforatum L.9. Cimicifuga racemosa (L.) Nutt.10.Rhamnus purshiana D.C.
Método
As dez plantas medicinais selecionadas foram avalia-das quanto aos aspectos toxicológicos nas bases de dados efontes de referência disponíveis, apresentadas na Tabela I.
RESULTADOS
As Figuras 1 e 2 destacam, respectivamente, a evo-lução do volume de vendas e o faturamento dos medica-mentos fitoterápicos à base das dez plantas medicinaisselecionadas, no período 1999-2002.
As Tabelas II a XI apresentam informaçõestoxicológicas obtidas junto às fontes de informaçõespesquisadas para as dez plantas selecionadas.
DISCUSSÃO
Para as dez plantas selecionadas neste trabalho,foram avaliadas as informações com relação àtoxicidade aguda, subaguda e crônica, mutagenicidadee teratogenicidade em importantes fontes de informa-ção, como The Complete German Commission EMonographs (Blumenthal, 1998); WHO Monographson Selected Medicinal Plants (WHO, 1999 e 2002);Monographs on the medicinal Uses of Plant Drugs(ESCOP, 1999). Observamos, por exemplo, que, paraPiper methysticum, as três fontes listadas acima não in-dicam quaisquer dados sobre estudos de toxicidadeaguda, subaguda e crônica, o mesmo ocorrendo comHypericum perforatum e Cimicifuga racemosa, emboraas demais bases pesquisadas apresentem algumas infor-mações.
Para Passiflora incarnata, a disponibilidade de in-formações sobre sua toxicidade é limitada e apoiada noseu uso bem-estabelecido na medicina tradicional, con-forme a base de dados Thomson MICROMEDEX. Ape-sar dessa relativa escassez, uma das referências (Fisher,Purcell, Le Couteur, 2000) relata eventos adversoscardiovasculares e gastrintestinais após seu uso em do-ses terapêuticas por uma mulher jovem, os quais poderi-am estar relacionados aos alcalóides e flavonóides pre-sentes na formulação. A Passiflora incarnata é utilizadaem combinação com Valeriana officinalis e Melissaofficinalis, chamado “Chá Sedativo”, aprovado na Ale-manha pela Comissão “E”.
Já com relação a Ginkgo biloba, mais de 400 estu-dos foram conduzidos com os extratos padronizados desuas folhas nos últimos 30 anos e somente os extratospadronizados comprovam os efeitos terapêuticos estuda-dos. Outras formas de utilização, como as folhas frescas,ou os extratos em baixas concentrações, não produzem osefeitos desejados (Blumenthal, 2000). O primeiro extratodesenvolvido foi o EGb 761, por W.Schwabe Co., na Ale-manha, o qual foi intensivamente estudado quanto aosaspectos químicos, farmacológicos e toxicológicos. Osginkgolídeos, em especial o ginkgolídeo B, podem agir
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FIGURA 1 - Evolução da quantidade vendida dos medicamentos fitoterápicos à base das dez plantas medicinaisselecionadas. Brasil,1999-2002. Fonte: IMS Health – dados pesquisados em outubro 2003.
FIGURA 2 - Evolução do faturamento dos medicamentos fitoterápicos à base das dez plantas medicinais selecionadas.Brasil, 1999-2002. Fonte: IMS Health – dados pesquisados em outubro 2003.
como um potente inibidor do fator ativador de plaquetase seu uso crônico pode estar associado com o aumento notempo de sangramento e com o risco de hemorragia espon-tânea. Glicosídeos cianogênicos podem ser encontradosna planta, mas sua atividade biológica não foi estudada(WHO, 1999). As sementes, caules e folhas contém 4'-O-metilpiroxidina, que causa sintomas de deficiência da vi-tamina B6, incluindo convulsões (Mils, Bone, 2000).
Outras plantas também foram avaliadas em estu-dos clínicos. Em grande estudo com indivíduos expos-tos a 8 espécies do gênero Aesculus, 3099 casos foram
analisados de 1985 a 1994. Cerca de 50% das exposi-ções ocorreram com crianças entre 0 e 5 anos de idade:em 77% (2374) dos casos não foram detectados quais-quer efeitos tóxicos; em 11,5% (356) dos casos ocorre-ram efeitos mínimos a moderados. Nos demais 11,5%(359) dos casos, os efeitos foram classificados comotoxicidade potencialmente desconhecida. Matyunas etal. (1997) concluíram que a maioria das exposiçõesnão resultou em efeitos tóxicos; nenhuma toxici-dade grave foi relatada segundo dados de ThomsonMICROMEDEX.
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As fibras de Plantago ovata são também utilizadashá muito tempo na medicina tradicional na Ásia, Europae América do Norte. O grande risco associado ao seu usoestá na ingestão insuficiente de líquidos com o medica-mento, o que pode causar obstrução esofágica especial-mente em pessoas idosas, que apresentam motilidadegastrintestinal prejudicada, segundo dados de ThomsomMICROMEDEX.
Outra planta utilizada tradicionalmente é o Panaxginseng, usada extensivamente pela Medicina Tradici-onal Chinesa na forma de chás e outras formas líquidasou sólidas prescritas por acupunturistas e médicos na-turalistas. A administração crônica de Panax ginsengfoi associada à ocorrência de sangramento vaginal,mastalgia, alteração do estado mental. Também foi re-latada síndrome de abuso por ingestão crônica dePanax ginseng, podendo ocorrer hipertensão, nervosis-mo, insônia, erupções cutâneas e diarréia matinal se-gundo Thomsom MICROMEDEX.
Em relação ao Hypericum perforatum, foram re-latados efeitos adversos importantes. Nas bases de da-dos WHO Monographs e ESCOP há artigos que descre-vem a fototoxicidade da hipericina, um dos principaisconstituintes com atividade antidepressiva. Em estudoscom animais foi observada reação de fotossensibilidadeem bovinos, ovinos e eqüinos, principalmente os depele mais clara, após a ingestão de grandes quantidadesde Hypericum perforatum (cerca de trinta vezes a dosepreconizada em humanos). Em estudos clínicos tam-bém foi demonstrada fotossensibilidade em indivíduossensíveis que foram expostos a radiações ultravioleta Ae B.
Com relação ao Piper methysticum, seu uso foi re-latado desde 1768, tendo sido utilizado em rituais dascomunidades das ilhas do Pacífico Sul na forma de be-bida, a qual causava sensação adstringente e sedativa,seguido por relaxamento, com diminuição da fadiga eansiedade. Há relatos de que o consumo excessivo destabebida em doses elevadas por essas comunidades resul-tou em má nutrição, perda de peso, disfunções hepáti-cas e renais, entre outros. Entretanto, não se sabe aocerto se estes efeitos foram provocados somente peloPiper methysticum, ou se foram potencializados peloálcool (Mills, Bone, 2000).
Como foi observado nas referências pesquisadas,o uso tradicional das plantas medicinais não garante asegurança do medicamento fitoterápico, sendo necessá-rio realizar ensaios pré-clínicos e clínicos. Os testespara avaliação de toxicidade das substâncias químicasestão bem detalhados segundo os protocolos sugeridospela OECD (1996). No Brasil, a Resolução RDC n. 48
e a Resolução - RE n. 90, publicadas em 16 de março de2004, tratam do registro dos medicamentos fito-terápicos e apresentam um guia para a realização deestudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos, res-pectivamente. A resolução RE n. 90 foi elaborada emconformidade com as normas da Organização Mundi-al de Saúde (OMS), e recomenda estudos de toxicidadeaguda e de doses repetidas.
Com relação ao estudo de toxicidade de doses repe-tidas, a OMS e a RE n. 90 de 2004 sugerem a utilização depelo menos duas espécies roedoras e não-roedoras, sendoporém o período de administração do produto nos animaisbaseado no período proposto para a utilização terapêuticada substância, diferentemente das normas da OECD, queespecificam o período de administração em 28 e 90 diaspara espécies roedoras e 90 dias para espécies não-roedo-ras. Além disto, nem a OMS e nem a RE n. 90 de 2004,informam a concentração máxima da substância-teste quepode ser administrada nos ensaios de toxicidade aguda ede doses repetidas.
Além dos ensaios de toxicidade aguda e de dosesrepetidas, a RE n. 90 de 2004 também sugere estudos degenotoxicidade, quando houver indicação de uso contínuoou prolongado do medicamento em humanos, e a avalia-ção toxicológica de fitoterápicos de uso tópico, porém nãodetalha os métodos para a realização destes testes. Assim,levando-se em consideração o estágio de desenvolvimentoque já foi atingido pelos protocolos da OECD, os quaisespecificam somente os testes de toxicidade para substân-cias químicas, ainda há dificuldades em se estabelecer ostestes mais adequados para os fitoterápicos, principalmen-te diante da dificuldade de padronização das preparaçõesfitoterápicas.
Apesar dos avanços já conquistados, a regula-mentação dos medicamentos fitoterápicos permanececomo uma questão em aberto, mesmo entre os países daUnião Européia, em especial na Alemanha e na Françaonde os fitoterápicos são mais comercializados. En-quanto toda a legislação para os medicamentos defármacos sintéticos encontra-se bem estabelecida, osmedicamentos fitoterápicos ainda carecem de maioresforço regulatório.
Em contrapartida, os Estados Unidos consideram osmedicamentos fitoterápicos como suplementos nutri-cionais, não sendo necessário submeter dados de seguran-ça e eficácia ao FDA para sua comercialização. Assim, ogrande problema com relação aos suplementos nutri-cionais é que não há controle de qualidade destes produ-tos, logo não há como provar que as substâncias e as quan-tidades declaradas nos rótulos estão presentes, bem comonão há controle sobre outras substâncias como fármacos
Informações toxicológicas de alguns fitoterápicos utilizados no Brasil 305
sintéticos ou outros contaminantes, que podem estar pre-sentes na formulação, os quais podem resultar eminterações indesejáveis.
CONCLUSÕES
A pesquisa apresentada neste trabalho mostrou quepoucos dados sobre a toxicidade pré-clínica das dez plan-tas avaliadas estão descritos nas fontes de informaçõesutilizadas. As monografias da Organização Mundial daSaúde e da Comissão “E” contemplam as dez plantas ava-liadas, porém apresentam poucos dados sobre as informa-ções pesquisadas. De maneira geral, os experimentos emanimais revelam baixa toxicidade aguda, subaguda e crô-nica, bem como não demonstraram atividade mutagênicaou teratogênica para as dez plantas avaliadas.
ABSTRACT
Toxicological information of some herbal medicinesused in Brazil
Herbal medicines have been used with therapeuticalpurposes for thousands of years. Its popular use hasbeen transmitted across generations and is described inthe pharmacopeas. Since the development of organicchemistry, it became possible to obtain pure substancesby isolating active substances from plants, among them,digoxine and morphine, resulting in lack of interest forresearch of substances originated from vegetals.However, from the 1980´s onwards, new methods forisolating active substances were developed and itbecame possible to identify substances in complexsamples such as vegetal extracts, restoring the interestfor vegetally-originated compounds that could be usedas prototypes for the development of new drugs.Nowadays, in spite of the growing importance of herbalmedicines, relatively few studies have been performed toprove efficacy and safety, while many plants are still usedon the basis of popular well-established use. Theobjective of this paper is to assess the availability of pre-clinical toxicity data for ten medicinal plants marketedas herbal medicines in Brazil, in major databases andpublic sources of information. Few data were foundregarding pre-clinical toxicity on the ten medicinalplants surveyed, but, in general, experiments in animalsshowed low acute, sub-acute and chronical toxicity anddid not show mutagenic or teratogenic toxicity.
UNITERMS: Toxicological information. Herbalmedicines. Medicinal plants. Pre-clinical toxicity.
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Recebido para publicação em 04 de maio de 2005.Aceito para publicação em 24 de novembro de 2005.