imunomoduladores

ImunomoduladoresImunomoduladores

Forum da Câmara Técnica de DermatologiaForum da Câmara Técnica de Dermatologia

Do Diagnóstico ao TratamentoDo Diagnóstico ao TratamentoDo Diagnóstico ao TratamentoDo Diagnóstico ao Tratamento

11 de agosto de 200711 de agosto de 2007

Luna Azulay

[email protected]

IMUNOMODULADORESIMUNOMODULADORES�� Conceito:Conceito:

Fármacos que podem alterar Fármacos que podem alterar (exacerbar ou reduzir) a resposta (exacerbar ou reduzir) a resposta imune, modificando o curso das imune, modificando o curso das imune, modificando o curso das imune, modificando o curso das doenças.doenças.Proteinas imunomoduladoras Proteinas imunomoduladoras provocam uma alteração da resposta provocam uma alteração da resposta biológica dobiológica doorganismo a um determinado estado organismo a um determinado estado patológicopatológico

ImunomoduladoresImunomoduladores

�� São divididos em:São divididos em:imunoestimuladoresimunoestimuladoresimunossupressoresimunossupressoresimunossupressoresimunossupressores

Dentre os imunomoduladores estãoDentre os imunomoduladores estãoos os IMUNOBIOLÓGICOSIMUNOBIOLÓGICOS

ImunobiológicosImunobiológicosImunobiológicosImunobiológicosImunobiológicosImunobiológicosImunobiológicosImunobiológicos(Biológicos)(Biológicos)(Biológicos)(Biológicos)(Biológicos)(Biológicos)(Biológicos)(Biológicos)

Definição:Definição:

�Produtos biológicos

� derivados de materiais vivos� derivados de materiais vivos

� humanos, animais, vegetais ou de

microrganismos

� utilizados na cura, prevenção e

tratamento de doenças em seres

humanosFDA

Biológicos em dermatologia:Biológicos em dermatologia:

Usados no tratamento de Usados no tratamento de PsoríasePsoríasePitiríase rubra pilarPitiríase rubra pilarPitiríase rubra pilarPitiríase rubra pilarHidrosadeniteHidrosadenitePenfigo Vulgar ....Penfigo Vulgar ....

Aprovado pela ANVISA para tratamento daAprovado pela ANVISA para tratamento daPsoríase e Artrite psoriásicaPsoríase e Artrite psoriásica

PsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríasePsoríase

Enfermidade inflamatória cutânea crônica com grande impacto na qualidade de vida e adaptação social dos portadores

62% dos pacientes apresentam a doença por período ≥≥≥≥ a 11 anos92% dos pacientes as lesões evoluem continuamente92% dos pacientes as lesões evoluem continuamente

((((Van de Kerkhof PCM, et al. Dermatology 2000; 200:292Van de Kerkhof PCM, et al. Dermatology 2000; 200:292Van de Kerkhof PCM, et al. Dermatology 2000; 200:292Van de Kerkhof PCM, et al. Dermatology 2000; 200:292----8)8)8)8)

40 % dos pacientes estão insatisfeitos com seus tratamentos 32 % acham que não são tratados agressivamente o suficiente

((((Krueger G et al. Arch Dermatol 2001; 280:284)Krueger G et al. Arch Dermatol 2001; 280:284)Krueger G et al. Arch Dermatol 2001; 280:284)Krueger G et al. Arch Dermatol 2001; 280:284)

FOTOTERAPIA

SEM RESPOSTA APÓS 20 SESSÕES, INTOLERÂNCIA,CONTRA-INDICAÇÃO, INDISPONIBILIDADE

METOTREXATO OU ACITRETINA

ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE ALGORITMO DE TRATAMENTO DA PSORÍASE DE MODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVEMODERADA A GRAVE

SEM RESPOSTA OU INTOLERÂNCIA OU CONTRA-INDICAÇÃO

SEM RESPOSTA OU INTOLERÂNCIA OU CONTRA-INDICAÇÃO

CICLOSPORINA

BIOLÓGICOS (FÁRMACO-ECONOMIA)FONTE: CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE, 2006

XimabeXimabe Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal quiméricoquimérico

ZumabeZumabe Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal humanizadohumanizado

Agentes BiológicosAgentes Biológicos

humanizadohumanizado

HumabeHumabe Anticorpo Anticorpo monoclonal monoclonal

humanohumano

CepteCepte Proteína de fusãoProteína de fusão


INIBIDORES DE LINFÓCITOSINIBIDORES DE LINFÓCITOS

ATIVAÇÃO:ATIVAÇÃO: EFAZULIMABE, ALEFACEPTEFAZULIMABE, ALEFACEPTTRÂNSITO:TRÂNSITO: EFAZULIMABEEFAZULIMABETRÂNSITO:TRÂNSITO: EFAZULIMABEEFAZULIMABE

INIBIDORES DE TNFINIBIDORES DE TNFαααααααα

INFLIXIMABEINFLIXIMABEETARNECEPTETARNECEPTADALIMUMABEADALIMUMABE


�� EFAZULIMABE: 0.7EFAZULIMABE: 0.7--1mg/kg SC1mg/kg SC

�� ALEFACEPT: 15 mg IM, SEM (12 SEM)ALEFACEPT: 15 mg IM, SEM (12 SEM)

�� INFLIXIMABE: 5mg/kg/dose, EV (3 horas)INFLIXIMABE: 5mg/kg/dose, EV (3 horas)

�� ETARNECEPT: 50 mg 2x SEM (12 SEM)ETARNECEPT: 50 mg 2x SEM (12 SEM)

�� ADALIMUMABE: 40 mg SC, a cada 15 diasADALIMUMABE: 40 mg SC, a cada 15 dias

Efalizumab (AntiEfalizumab (Anti--CD11a)CD11a)

�� Humanized monoclonal Humanized monoclonal antibody to CD11antibody to CD11a chain a chain of LFAof LFA--11

�� FullFull--length IgG1length IgG1�� Humanized to reduce Humanized to reduce �� Humanized to reduce Humanized to reduce

potential potential immunogenicityimmunogenicity

�� Blocks interaction Blocks interaction between LFAbetween LFA--1 on T cell 1 on T cell and ICAMand ICAM--1 on APC or 1 on APC or endotheliumendothelium

Werther WA, et al. J Immunol. 1996.

Murine

Human

Alefacept (LFAAlefacept (LFA--3 Fusion 3 Fusion Protein) Protein)

�� Binds to CD2 on T Binds to CD2 on T cellscells

�� Blocks interaction Blocks interaction between LFAbetween LFA--3 on 3 on between LFAbetween LFA--3 on 3 on APCs and CD2 on APCs and CD2 on T cellsT cells

�� Depletes T cells by Depletes T cells by binding to natural binding to natural killer (NK) cells via killer (NK) cells via Fc regionFc region

Ellis CN, et al. N Engl J Med. 2001;345:248-255.Gordon K, et al. AAD Annual Meeting 2002; Poster 574.

Human LFA-3

Human IgG1Fc Region

Infliximabe Etanercept

Estrutura dos Inibidores de Estrutura dos Inibidores de TNFTNF

Adalimumabe

Fab Murino (camundongo)

Região de ligação do TNF

Região do Fc humano Região do Fc humano

Fab Humano Região de ligação do TNF

Região do Fc humano

Domínio extracelular do Receptor p75 do TNF humano

Calabrese L. Clin Exp Rheumatol 2001.

RECOMENDAÇÕES ANTES DE USAR RECOMENDAÇÕES ANTES DE USAR MEDICAMENTOS BIOLÓGICOSMEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

� Discutir com os pacientes riscos e Discutir com os pacientes riscos e benefícios da medicação (mulheres benefícios da medicação (mulheres em idade fértil)em idade fértil)

�� Avaliação do estilo e da qualidade de Avaliação do estilo e da qualidade de vida dos pacientesvida dos pacientes

� Pré SeleçãoPré Seleção

Pré SeleçãoPré Seleção

SHAPIRO STEVEN, 2006

Pré SeleçãoPré Seleção

�� Vacinas recentes contraVacinas recentes contra--indicadasindicadas

Vírus vivos: sarampo, polio, febre Vírus vivos: sarampo, polio, febre amarelaamarela

Pré SeleçãoPré SeleçãoExames laboratoriaisExames laboratoriais

�� HemogramaHemograma�� VHS, Proteína c reativaVHS, Proteína c reativa�� TGO,TGP,FATGO,TGP,FA�� Gama GTGama GT�� Gama GTGama GT�� Uréia e creatininaUréia e creatinina�� FAN, AntiFAN, Anti--DNA, BHCGDNA, BHCG�� Sorologias viraisSorologias virais�� S de urinaS de urina�� P de fezes com BaermannP de fezes com Baermann�� PPD, Raio X de tóraxPPD, Raio X de tórax

TuberculoseTuberculose

�� HistóriaHistória

Rx tóraxRx tórax�� Rx tóraxRx tórax

�� PPDPPDBrasil com 116.000 casos novos por ano

(Aiub M et al. Bol. Pneumol. Sanit., dez. 2001, vol.9, no.2, p.9-16)

Initial Clinical Evaluation Avaliação Clínica Inicial*

AssintomáticosSintomáticosTeste tuberculínico

PPD RT23

Positivo > 5mm Negativo < 5mm

Rx AnormalAtiva/Latente?

Rx NormalRx AnormalTb Latente?

Rx Normal

Avaliar TB ativaEspecialista

Profilaxia com Isoniazida 300mg

Liberado *Vigilância!

Modificado RBR 2003, Mangini C & Fiuza F

ELISPOT® Enzyme-Linked ImmunoSPOT

Oxford Immunotec LtdOxford Immunotec Ltd

Para a pesquisa de tuberculose latente

ELISPOTELISPOTELISPOTELISPOT®®®®

EnzymeEnzymeEnzymeEnzyme----Linked ImmunoSPOT Linked ImmunoSPOT Linked ImmunoSPOT Linked ImmunoSPOT

TTTT----SPOT.TBSPOT.TBSPOT.TBSPOT.TB®®®®

TNF SOLÚVELTNF

TRANSMEMBRANATNF SOLÚVEL

� Artrite psoriásica

� Psoríase recalcitrante

� Casos especiais de psoríase em placa

� Grave deterioração da qualidade de vida

Intolerância, fracasso ou contra-indicação

� Artrite psoriásica

� Psoríase recalcitrante

� Casos especiais de psoríase em placa

� Grave deterioração da qualidade de vida

Intolerância, fracasso ou contra-indicação

INDICAÇÕES

� Intolerância, fracasso ou contra-indicação (ao

tratamento padrão)

� Doença grave (PASI ≥10 e DLQI >10)

� Risco ou quadro de toxicidade (ao tto padrão)

� Controle apenas por repetidas internações

� Doença instável e potencialmente fatal

(eritrodérmica e pustulosa)

� Intolerância, fracasso ou contra-indicação (ao

tratamento padrão)

� Doença grave (PASI ≥10 e DLQI >10)

� Risco ou quadro de toxicidade (ao tto padrão)

� Controle apenas por repetidas internações

� Doença instável e potencialmente fatal

(eritrodérmica e pustulosa)

Seleção dos pacientesSeleção dos pacientes

�� PASI: PASI: Índice de Área e Gravidade da Índice de Área e Gravidade da Psoríase (0Psoríase (0--72)72)Psoríase (0Psoríase (0--72)72)

�� DLQI: Índice de Qualidade de Vida em DLQI: Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (0Dermatologia (0--30)30)

Pré-tratamento Repetição mensal

(edema, dor, avaliação global médico/paciente)

Pré-tratamento Repetição mensal

Pré-tratamento Repetição trimestral

Pré-tratamento Considerar em pessoas de risco

Pré-tratamento Repetição não definida

· Dç desmielinizante· Neoplasia · Insuf. cardíaca

· Infecções graves (BK,PNM, histoplasmose, sepse, celulite)

· Gravidez/ Amamentação

MONITORIZAÇÃOMONITORIZAÇÃO

Monitorização tuberculose

Monitorização de outros efeitos adversos

Ganho de Peso

100 pacientes

35%


35%

Media 8,43Kg

Effects of anti-TNF-alpha treeatment on body weight in

patients with chronic plaque psoriasis: a retrospective cohort

study

Gisondi P, Cotena C, Girolomoni G.


Etarnecept 58 pts, infliximabe 18 pts, MTX 33 pts

Observação: 6 meses

Ganho: 1,5 Kg, 2,5 Kg, -0,6 Kg respectivamente

Eficácia não diminuiu Eficácia não diminuiu

nos obesos

DIMINUIÇÃO DA DOSE

AssociaçõesAssociações

� Etanercept and narrowband UVB combination therapy for plaque-type psoriasis shortens onset of action in psoriasis shortens onset of action in both adults and children.

64th Meeting of the AAD 2006 San Francisco (CA)

PACIENTE TRATADO COM INFLIXIMABE

Comparação entre

os dias 1, 14, 21 e

após 4 meses sem

infliximabe

Etanercepte - Enbrel®

Etanercepte Etanercepte -- Enbrel®Enbrel®

�� MEDICAMENTOS DE ALTO CUSTOMEDICAMENTOS DE ALTO CUSTO

�� MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA �� MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA POREM NÃO DE PRIMEIRA LINHA POREM NÃO DE PRIMEIRA ESCOLHAESCOLHA

�� INDICAR DE FORMA ADEQUADAINDICAR DE FORMA ADEQUADA

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