imunologia da doença periodontal -...

3/8/2010

1

Imunologia da DoençaPeriodontal

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULOFACULDADE DE ODONTOLOGIADISCIPLINA DE PERIODONTIA

Curso de Graduação- 2010M.Holzhausen

Doenças Doenças PeriodontaisPeriodontais

Infecção local Placa Bacteriana

Resposta Imune Local

Ranney, 1991; Genco, 1992.

DOENÇADOENÇAPERIODONTALPERIODONTAL

BIOFILME HOSPEDEIRO

DESEQUILÍBRIODESEQUILÍBRIO

ImunologiaImunologia--ConceitosConceitos Básicos Básicos

M.Holzhausen

Tipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas ImunológicasTipos de Respostas Imunológicas

• Resposta Imune Inata Humoral

• Resposta Imune Inata Celular

• Resposta Imune Adquirida Humoral

• Resposta Imune Adquirida Celular

Carranza, 2004

RESPOSTA IMUNOLRESPOSTA IMUNOLRESPOSTA IMUNOLRESPOSTA IMUNOLÓGICAÓGICAÓGICAÓGICA

INATA ADAPTATIVA

HumoralComplemento

HumoralAnticorpos

Celular CelularGranulócitosMastócitosNeutrófilos

Monócitos MacrófagosCélulas dendríticas

Linfócitos TCél. AuxiliarCél. Citotóxica

Linfócitos BPlasmócitos

Céls de memória

RESPOSTA RESPOSTA RESPOSTA RESPOSTA IMUNOLIMUNOLIMUNOLIMUNOLÓGICAÓGICAÓGICAÓGICA

INATA

HumoralComplemento

Permite a identificação de substâncias

estranhas para as quais o hospedeiro não

possui receptores específicos

3/8/2010

2

M.Holzhausen

Sistema ComplementoSistema ComplementoSistema ComplementoSistema ComplementoSistema ComplementoSistema ComplementoSistema ComplementoSistema Complemento

• “Complemento” do anticorpo

• 30 receptores e proteínas solúveis

• Aumentam a resposta inflamatória

• Favorecem a atividade dos leucócitos

• Provocam a morte das bactérias

Carranza, 2004M.Holzhausen

• Adesão do anticorpo à superfície antigênica

Lise bacteriana

Via ClássicaVia Clássica

C1q

Bactéria

M.Holzhausen

Via AlternativaVia Alternativa• Não depende da presença do anticorpo

• C3a/ C5a ou anafilatoxinas: degranulação de mastócitos-

liberação de histamina

• C5a ou quimiotaxina: atrai os leucócitos

• C3b ou opsonina: opsonização (“tempero” da bactéria)

• C8/ C9: complexo de ataque à membrana: lise bacteriana

Carranza, 2004 M.Holzhausen

MicróbioMicróbio

MastócitoMastócito

Eritema Edema Eritema Edema PermeabilidadePermeabilidadevascular, vasodilataçãovascular, vasodilatação

Endotélio

Linfócitos

Monócitos

Neutrófilos

MicróbioMicróbio

MicróbioMicróbio

QUIMIOTAXIA E OPSONIZAÇÃOQUIMIOTAXIA E OPSONIZAÇÃO

OpsonizaçãoOpsonização

Resposta Imune Resposta Imune EspecíficaEspecífica

DEGRANULAÇÃO DE MASTÓCITOSDEGRANULAÇÃO DE MASTÓCITOS

FunçõesFunções de de C3a, C5a e iC3bC3a, C5a e iC3b

Carranza, 2004

M.Holzhausen

ComplexoComplexo de de ataqueataque àà membranamembrana• C8 e C9: formação de poros na membrana- lise bactéria

pore


ADAPTATIVA

HumoralAnticorpos

3/8/2010

3

M.Holzhausen

• Produzido por plasmócitos (linfócito B ativado)

• Reconhece especificamente um antígeno

• Sinaliza outras células para que destruam a bactéria

Anticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou ImunoglobulinaAnticorpo ou Imunoglobulina


• IgM: reação de aglutinação- remoção de antígenos

ativação do complento

• IgG: opsonização de batérias

• IgG/ IgE: pró-inflamatórias

• IgA: anti-inflamatória

ImunoglobulinasImunoglobulinas-- IsotiIsotipospos

Carranza, 2004


INATA ADAPTATIVA

Celular CelularGranulócitosMastócitosNeutrófilos

Monócitos MacrófagosCélulas dendríticas

Linfócitos TCél. AuxiliarCél. Citotóxica


Céls de memóriaM.Holzhausen

Migração Migração TransendotelialTransendotelial

• Movimento direcionado de leucócitos do sangue para os tecidos locais

• Interação seletiva entre os leucócitos e o endotélio

M.Holzhausen

Fluxo sanguíneo

TecidoQuimiocinas

Marginação

SELETINAS

Firme adesãoINTEGRINAS

Extravazamento

- 3 diferentes quimiocinas

.

Migração Migração TransendotelialTransendotelial

M.Holzhausen

Funções dos LeucócitosFunções dos Leucócitos

� Quimiotaxia� Fagocitose� Processamento e Apresentação de Antígenos

Carranza, 2004

3/8/2010

4

M.Holzhausen

QuimiotaxiaQuimiotaxia• Habilidade de captar um gradiente químico através do

corpo celular e de migrar na direção de maiores concentrações;

• Quimiocinas: TNF, IL-8, IL-1, IFN-γ, C5a, leucotrieno B4


FagocitoseFagocitose• Neutrófilos, monócitos/ macrófagos

• Digestação bacteriana após opsonização: oxiredução ou

formação de fagolisossomo

Carranza, 2004


INATA

Celular

MonócitosMacrófagos e Células Dendríticas

M.Holzhausen

MacrófagosMacrófagos

• Células derivadas da medula óssea

• Possuem inúmeras funções:

Fagocitose

Secreção de citocinas

(mediadores inflamatórios)

M.Holzhausen

Células DendríticasCélulas Dendríticas• Origem: medula óssea

• Função: apresentar antígenos para os linfócitos: “ponte” para a resposta imune adaptativa;

Janeway, NEJM, 2000


INATA

Celular GranulócitosMastócitosNeutrófilos

3/8/2010

5

M.Holzhausen

• Produzidos pela Medula

• Produzem substâncias vasoativas(↑ permeabilidade e ↑ dilatação)

• Possuem receptores paracomplemento (C3a e C5a) imunoglobulinas (IgE)

MastócitosMastócitos


DegranulaçãoDegranulação de de MastócitosMastócitos

Lisossomos: • histamina• fatores quimiotáticos p/ neutrófilo (PMN)• heparina• triptase

M.Holzhausen

NeutrófilosNeutrófilos

• Núcleo multilobular

• 50-70% das células brancas

• Fagocitose: grânulos contêmenzimas bactericidas

• Produção de citocinas

Carranza, 2004


ADAPTATIVA

CelularLinfócitos TCél. AuxiliarCél. Citotóxica

M.Holzhausen

LinfLinfócito Tócito T

• Reconhecem os antígenos na superfície das células

apresentadoras de antígeno.

• São subdivididas em:

Linfócito T auxiliar: secreta linfocinas: resposta imune

Linfócito T citotóxico: lise das células infectadas

Carranza, 2004


ADAPTATIVA

Celular


Céls de memória

3/8/2010

6

M.Holzhausen

Linfócito BLinfócito B

• Reconhecem diversos antígenos por meio de receptores

com alta afinidade por antígenos

• Após a exposição ao antígeno, pode diferenciar-se em:

- plasmócito: produção e secreção de anticorpos

- célula de memória: capaz de reconhecer rapidamente

o antígeno

Imunologia da Doença Periodontal

RESPOSTA

IMUNE

BiofilmeBiofilmebacterianobacteriano

P. gingivalisP. gingivalisA.aA.a

T.forsythiaT.forsythia

TecidoTecidoConjuntivoConjuntivo

++

OssoOssoLPS

Toxinas, enzimasproteases

Neutrófilos, Macrófagos,

Células Dendríticas

Anticorpos

PROTEÇÃO

FATORES DE RISCO GENÉTICOS, AMBIENTAIS E/ OU ADQUIRIDOSFATORES DE RISCO GENÉTICOS, AMBIENTAIS E/ OU ADQUIRIDOS

DESTRUIÇÃO

MMPIL-1

IL-6TNFαααα

PGE2

Page & Kornman. The pathogenesis of periodontitis. Periodontology 2000, v. 14, 1997

Resposta do Hospedeiro & Doença Resposta do Hospedeiro & Doença PeriodontalPeriodontal

M.Holzhausen

ImunologiaImunologiaImunologiaImunologiaImunologiaImunologiaImunologiaImunologia da Doença da Doença da Doença da Doença da Doença da Doença da Doença da Doença PeriodontalPeriodontalPeriodontalPeriodontalPeriodontalPeriodontalPeriodontalPeriodontal

• Fatores Inatos: complemento e mastócitosINÍCIO DA INFLAMAÇÃO

• Células da Inflamação aguda: neutrófilosCONTROLE DA MICROBIOTA NO SULCO

• Células da Inflamação crônica, macrófagos e linfócitos

PROTEÇÃO DO HOSPEDEIRO

Carranza, 2004

M.Holzhausen

MicróbioMicróbio

MastócitoMastócito

Eritema Edema Eritema Edema PermeabilidadePermeabilidadevascular, vasodilataçãovascular, vasodilatação

Endotélio

Linfócitos

Monócitos

Neutrófilos

MicróbioMicróbio

MicróbioMicróbio

IMEDIATAIMEDIATA

AGUDAAGUDA

CRÔNICACRÔNICA

Fagocitose e morte bacterianaFagocitose e morte bacteriana

Processamento e apresentação do antígenoProcessamento e apresentação do antígeno

Resposta Imune Resposta Imune EspecíficaEspecífica

MacrófagosCélulas T


• Componentes: complemento e mastócitos

• Função principal: sinalização do endotélio(vasodilatação e extravasamento celular)

• Sinais clínicos resultantes: eritema e edema

Fatores Inatos e Início da InflamaçãoFatores Inatos e Início da Inflamação

3/8/2010

7

M.Holzhausen

• Primeiro mecanismo de defesa contra a placa bacteriana

• São as células mais prevalentes no sulco gengival e no epitélio juncional

• Destruição de bactérias(fagocitose)

Neutrófilo na Defesa do HospedeiroNeutrófilo na Defesa do Hospedeiro

Neutrófilo Neutrófilo PolimorfonuclearPolimorfonuclear

M.Holzhausen

Papel dos Monócitos/ LinfócitosPapel dos Monócitos/ Linfócitos

- Proteção dos tecidos periodontais profundos;

- Células dendríticas: apresentam antígenos aos

Linfócitos T;

- Linfócitos T: estimulam a produção de anticorpos

pelos Linfócitos B

Lesão estável Lesão estável -- linfócitos linfócitos T T

Lesão ativa Lesão ativa -- linfócitos B linfócitos B -- anticorposanticorposReinhardt et al, 1988

M.Holzhausen

ANTICORPOS ANTICORPOS nana DoençaDoença PeriodontalPeriodontal

• Produção sistêmica e local

• Forte resposta de anticorpos: menor severidade da doença;

• IgGs específicas podem atuar como opsoninas de A.a.

Schenken, 2006 M.Holzhausen

• Citocinas inflamatórias

• Prostaglandinas

• Matriz Metaloproteinases (MMP)

Mediadores da Destruição Mediadores da Destruição PeriodontalPeriodontal

M.Holzhausen

MMØØ

CDCD1414LPS

PGEPGE22FibroblastoFibroblasto

ILIL--11 TNFTNFαα

MMPMMP

MMPMMP

DESTRUIÇÃO DESTRUIÇÃO DA MATRIZDA MATRIZ

EXTRACELULAR EXTRACELULAR

PGEPGE22

ILIL--1/ IL1/ IL--66

TNFTNFαα

REABSORÇÃO REABSORÇÃO DO OSSO DO OSSO ALVEOLARALVEOLAR

Page et al. Advances in the pathogenesis of periodontitis: summary of developments, clinical implications and

future directions. Periodontology 2000, v. 14, 1997 M.Holzhausen

Mediadores inflamatóriosMediadores inflamatórios

- Interleucina 1 (IL-1);

- Interleucina 6 (IL-6);

- Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α);

- Prostaglandina E2 (PGE2);

The Pathogenesis of Periodontal Diseases, J Periodontol 1999;70:457-70.

Destruição dos Tecidos Destruição dos Tecidos PeriodontaisPeriodontais

3/8/2010

8

M.Holzhausen

Interleucina-1 (IL-1) por macrófagos

- Promove a reabsorção óssea;

- Estimula produção de eicosanóides por monócitos e fibroblastos;

- Estimula liberação de MMPs;


M.Holzhausen

- Estimula proliferação de plasmócitos: produção de Anticorpos;

- Estimula formação de osteoclastos;


InterleucinaInterleucina--6 (IL6 (IL--6) 6) por linfócitos, monócitos por linfócitos, monócitos e fibroblastose fibroblastos

M.Holzhausen

- Propriedades Pró-inflamatórias;

- Estimula MMPs;

- Estimula produção de eicosanóides;


- Estimula reabsorção óssea;

FatorFator de de necrosenecrose tumoraltumoral ouou TNFTNFααporpor monócitosmonócitos e e fibroblastosfibroblastos

M.Holzhausen

Fosfolipídios da Membrana Celular

FosfolipaseFosfolipase AA22

ÁcÁc. . AracdônicoAracdônico

CicloxigenaseCicloxigenase (COX)(COX)

ProstaglandinaProstaglandina--PGEPGE22


ProstaglandinaProstaglandina (PGE(PGE22) ) porpor monócitosmonócitos e e fibroblastosfibroblastos

M.Holzhausen



ProstaglandinaProstaglandina (PGE(PGE22) ) porpor monócitosmonócitos e e fibroblastosfibroblastos

- Eicosanóide vasoativo;

- Estimula secreção de MMPs;

- Induz a reabsorção óssea;

M.Holzhausen

• Família de enzimas que contém zinco;

• Degradam componentes da matriz extracelular do tecido

conjuntivo

MetaloproteinasesMetaloproteinases da matriz (da matriz (MMPsMMPs))

- MMP-8 (colagenase) e MMP-9 (gelatinase);


MMØØ

LPS

FibroblastoFibroblasto

MMPMMP--1313OSTEOBLASTOOSTEOBLASTO

MMPMMP--1313

MMPMMP--1, 2, 8 e 91, 2, 8 e 9

3/8/2010

9

M.Holzhausen

Saúde Saúde PeriodontalPeriodontal

MMPsMMPs TIMP TIMP ((tissuetissue inhibitorinhibitor metalloproteinasesmetalloproteinases))

TurnoverTurnover normalnormal

Doença Doença PeriodontalPeriodontalEquilíbrio afetadoEquilíbrio afetado

Degradação TecidualDegradação Tecidual

MetaloproteinasesMetaloproteinases da matriz (da matriz (MMPsMMPs))

M.Holzhausen

Doença Periodontal & Artrite reumatóide

Doença Doença PeriodontalPeriodontal

Artrite Artrite ReumatóideReumatóide

CitocinasCitocinas própró--inflamatóriasinflamatórias ILIL--11, ILIL--66, TNFTNF--α

Níveis elevados Níveis elevados

MMPsMMPs Níveis elevados Níveis elevados

TIMPTIMP Níveis baixos Níveis baixos

ProstaglandinasProstaglandinas E2E2 Presente PresenteInfiltradoInfiltrado inflamatórioinflamatório Presente Presente

OsteclastosOsteclastos ativosativos Presente Presente

ProteinaProteina CC--reativareativa Níveis elevados Níveis elevadosEfeitoEfeito de AINEsAINEs Relatado Relatado

InfluênciaInfluência dos dos FatoresFatores SistêmicosSistêmicos

M.Holzhausen

FatoresFatores genéticosgenéticos queque promovempromovem aumentoaumento dadasusceptibilidadesusceptibilidade aas s doençasdoenças periodontaisperiodontais

- Polimorfismo no gene que codifica para a produção de IL-1;

- Defeitos neutrofílicos;


M.Holzhausen

PolimorfismoPolimorfismo no gene no gene queque codificacodifica a a produçãoprodução de ILde IL--1:1:

- Variações na sequência de DNA dos genes responsáveis pelaprodução de IL-1α (gene IL-1A) e IL-1β (gene IL-1B);

- Maior prevalência em indivíduos com periodontite severa

- Hipersecreção de IL-1;

The Pathogenesis of Periodontal Diseases,J Periodontol 1999;70:457-70.

Diagnosis of Periodontal Diseases, J Periodontol 2003;74:1237-47.

M.Holzhausen

Defeitos Defeitos neutrofílicosneutrofílicos

3/8/2010

10

M.Holzhausen

NeutropeniaNeutropeniaDisfunção: quimiotaxia e fagocitoseDisfunção: quimiotaxia e fagocitose

Page & Schroeder, 1976

Lab. Invest.; v.34:235

ANORMALIDADES DOS NEUTRÓFILOSANORMALIDADES DOS NEUTRÓFILOS

PMNs são o tipo celular maispredominante (90%)

1.7 x 108 neutrófilos/cm3

M.Holzhausen

Condições sistêmicas associadas com desordens Condições sistêmicas associadas com desordens neutrofílicasneutrofílicas e doenças e doenças periodontaisperiodontais

Diabetes mellitusDiabetes mellitus SíndromeSíndrome de de ChediakChediak--Higashi Higashi

DoençaDoença GranulomatosaGranulomatosa CrônicaCrônica NeutropeniaNeutropenia CíclicaCíclica

DeficiênciaDeficiência de de AdesãoAdesão do do LeucócitoLeucócito

SíndromeSíndrome de Downde Down

SíndromeSíndrome de de PapillonPapillon--LefèvreLefèvre AgranulocitoseAgranulocitose

DoençaDoença de de CrohnCrohn NeutropeniaNeutropenia CongênitaCongênita

Lupus Lupus EritematosoEritematoso SistêmicoSistêmico Glycogen Storage DiseaseGlycogen Storage Disease

NeutropeniaNeutropenia CrônicaCrônica BenígnaBenígnaFamiliarFamiliar

SíndromeSíndrome do do LeucócitoLeucócito PreguiçosoPreguiçoso

DeficiênciaDeficiência de de MieloperoxidaseMieloperoxidase ColiteColite UlcerativaUlcerativa

SAHINGUR & COHEN. Analysis of host responses and risk for disease progression, Periodontology 2000, 34:57-83, 2004.

M.Holzhausen

� PMNs circulantes;

Causas de Neutropenia:

• congênita

• induzida por drogas, ex: antibióticos;

• induzida por radiação;

• induzida por doenças, ex: Diabetes, Síndrome de Down, tuberculose,

leucemia, anemia aplástica, infecções.

• condições auto-imunes;

• idiopática;

NeutropeniaNeutropenia::


- Expressão alterada de moléculas de adesão;

- Reduzida L-selectina;- Produção aumentada de H2O2;- Diminuída queima oxidativa;

- Desordens de motilidade e quimiotaxia:

↓ receptores para agentes quimiotáticos: C5a e IL-8

SAHINGUR & COHEN. Analysis of host responses and risk for disease progression, Periodontology 2000, 34:57-83, 2004.

DefeitosDefeitos NeutrofílicosNeutrofílicos::

M.Holzhausen

Síndrome de Papillon-Lefèvre: defeitos na quimiotaxia e fagocitose

M.Holzhausen

Periodontite Agressiva Localizada: Reduzida quimiotaxia, aumento da produção de superóxido, reduzida fagocitose e

destruição de A. actinomycetemcomitans

A.a.

3/8/2010

11

M.Holzhausen

FatoresFatores de de RiscoRisco AssociadosAssociados com com umauma maiormaiorsusceptibilidadesusceptibilidade a a DoençaDoença PeriodontalPeriodontal

- Estresse

- Fumo

- Condições Sistêmicas: Diabetes mellitus

AIDS

The Pathogenesis of Periodontal Diseases, J Periodontol 1999;70:457-70.Epidemiology of Periodontal Diseases, J Periodontol 1996;67:935-45.

M.Holzhausen

ESTRESSEESTRESSE

Cohen- Cole, 1983

Psychiatr. Med.; v.1:215

Grossi, 1994

J. Periodontol.; v.65:260

Mecanismos de atuação:

Modificação do comportamento

Mecanismo neuroimunológico

M.Holzhausen

“A comunicação entre o sistema nervoso central e “A comunicação entre o sistema nervoso central e o sistema imune ocorre através de uma complexa o sistema imune ocorre através de uma complexa rede de sinais bidirecionais ligando o sistema rede de sinais bidirecionais ligando o sistema nervoso, endócrino e imune. O estresse rompe esta nervoso, endócrino e imune. O estresse rompe esta homeostasehomeostase, alterando a função imune.” , alterando a função imune.”

Genco, 1998

Ann. Periodontol.; v.3:288

EstresseEstresse

++

CortisolCortisol

� no linfócitos

� no monócitos

� quimiotaxia de neutrófilos

Rozlog et al, 1999

J. Periodontol.; v.70:786

M.Holzhausen

FUMOFUMO

Mecanismos de atuação:

Fluxo sanguíneo gengival

Resposta inflamatória

Toledo & Rossa Jr, 1999 in Atual.em Perio.e Implant., Tunes, Rapp; cap 3.

Bergstrom & Preber, 1986 J. Periodont. Res.; v21:668

Tonetti & Piniprato, 1995 J. Clin.Periodontol.; v.22:229

M.Holzhausen

AÇÃO SISTÊMICA DA NICOTINA:AÇÃO SISTÊMICA DA NICOTINA:

• � Pressão sanguínea;

• � Fluxo sanguíneo gengival;

• � Resposta inflamatória:

Tonetti & Piniprato, 1995

J. Clin.Periodontol.; v.22:229

Menor Número de NeutrófilosReduzida quimiotaxia, fagocitose e queima oxidativa

Menor nível de IgG

M.Holzhausen

Tipo I: insulino-dependente (< 30 anos)

Tipo II: 85 a 90% dos casos de diabetes

� Nível de glicose no sangue

•Doença vascular;

•Retinopatia;

•Nefropatia;

•Neuropatia;

•Reduzida resistência do hospedeiro;

•DOENÇA PERIODONTAL SEVERA

DIABETES e a DIABETES e a PatogênesePatogênese dada doençadoença periodontalperiodontal

3/8/2010

12

M.Holzhausen

• reduzida função e quimiotaxia de leucócitos (PMN)

• reduzida síntese e maturação de colágeno,

• maior atividade colagenolítica,

• formação de produtos finais de glicosilação (AGE),



M.Holzhausen

RAGERAGEAGEAGE

Células Vasculares e InflamatóriasCélulas Vasculares e Inflamatórias

↑ secreção de TNFα,IL-1 e PGE2

Hiperpermeabilidadevascular

↑ expressão de molécula-1 de adesão celular vascular

↑ migração e ativação de monócitos

Lalla E, et al. Hyperglycemia, glycoxidation and receptor for advanced glycation endproducts: potential mechanisms underlying diabetic complications, including diabetes-associated periodontitis. Periodontology 2000 2000; 23: 50-62.


M.Holzhausen

Destruição dos linfócitos -T auxiliares

Depressão da Resposta Imune celular

Resposta inflamatória exacerbada

>Velocidade de progressão da D.P.

AIDS e a AIDS e a PatogênesePatogênese dada doençadoença periodontalperiodontal Bibliografia

• NEWMAN, M.G.; Takei HH; CARRANZA, F.A PeriodontiaClínica; Guanabara Koogan; 9ª ed.; Rio de Janeiro; 2004.

• LINDHE, J.; Tratado de Periodontia Clínica e ImplantologiaOral; Guanabara Koogan; 4ª ed.; Rio de Janeiro; 2005.

• ROITT, I.M.; DELVES, P.J. Fundamentos de Imunologia; Guanabara Koogan; 10ª ed.; Rio de Janeiro; 2004.

imunologia da doença periodontal -...

Documents