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Imuno FórmulaTerapia complementar da prevenção e da melhora da sintomatologia associada ao COVID-19

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Sumário

1. Preâmbulo. 4

2. SARS-CoV-2 e COVID-19 5 2.1 O SARS-CoV-2 2.2 Infecções de células humanas por SARS-CoV-2 5 2.3 Características Clínicas da Infecção por SARS-CoV-2 6 2.3.1 Transmissão 6 2.3.2 Incubação do vírus e período contagioso 6 2.3.3 Sintomas 6 2.3.4 Grupos de Risco 6 2.4 Estágios da COVID-19 7 2.4.1 Estágio I: leve (infecção precoce, fase de viremia) 8 2.4.2 Estágio II: Moderado (Envolvimento pulmonar com ou sem hipóxia; fase de pneumonia) 8 2.4.3 Estágio III: Severo (Hiperinflamação sistêmica, grave ou fase de recuperação) 8 2.5 Respostas imunológicas celulares e humorais à infecção por SARS-CoV-2 9 2.6 Complicações associadas à infecção por SARS-CoV-2 13 2.6.1 Hiperinflamação devido à resposta excessiva do sistema imunológico (tempestade de citocinas) 13 2.6.2 Desregulação imunológica 14 2.6.3 Perfil do anticorpo 14 2.6.4 Consequências hematológicas 14 2.6.5 Endotelite 143. IMUNO TF® 15 3.1 Forma estrutural dos Fatores de Transferência 15 3.2 Mecanismo de ação dos extratos orais de TF 17 3.3 Absorção 17 3.4 Possíveis usos 19 3.5 Posologia 19 3.6 Frequência de administração (suplementação oral) 194. Miodesin™ 20 4.1 Ingredientes ativos de Miodesin™ 20 4.2 Mecanismo de ação de Miodesin™ 20 4.3 Absorção 21 4.4 Possíveis usos 21 4.5 Posologia 21 4.6 Frequência de administração (suplementação oral) 215. A Imuno Fórmula 22 5.1 Mecanismo de Ação da Imuno Fórmula 23 5.1.1 Regulação do sistema imune 23 5.1.2 Suporte para evitar a entrada de vírus na célula 26 5.1.3 Suporte na redução da replicação viral 26 5.1.4 Suporte no controle da hiperinflamação 26 5.1.5 Suporte na redução do estresse oxidativo 29 5.1.6 Potencial efeito antitrombótico 29 5.1.7 Potencial proteção da barreira endotelial 306. A Imuno Fórmula na prática clínica 31 6.1. Relatos de Casos 31 6.1.1 Caso 1 31 6.1.2 Caso 2 31 6.1.3 Caso 3 32 6.1.4 Caso 4 32 6.2. Estudos em andamento com a Imuno Fórmula 337. GLOSSÁRIO 338. Perfil de segurança dos componentes da Imuno Fórmula 369. Referências 39

Imuno Fórmula

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1. Preâmbulo

A nova síndrome do coronavírus (COVID-19), causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), foi inicialmente relatada em Wuhan (China) e espalhou-se pelo mundo. Uma contaminação que cresce exponencialmente devido à alta transmissão do vírus. E, como sabe-se, o COVID-19 tem dois grandes antecessores: a síndrome respiratória aguda grave (SARS) em 2002 e a síndrome respiratória do oriente médio (MERS) em 2012.1

Em todo o mundo, a comunidade científica se esforça de modo significativo a fim de elucidar o mecanismo de ação do SARS-CoV-2, para entender a pré-disposição em casos severos e encontrar possíveis alternativas de tratamento. Já o foco das pesquisas em relação aos agentes terapêuticos está nas drogas antivirais, vacinas e agentes adjuvantes para trazer alívio aos sintomas ou melhorar o processo de cura.

Além disso, os cientistas miram o empenho em uma longa lista de nutrientes essenciais, extratos naturais, fitoquímicos e outros nutracêuticos que possam ajudar a prevenir a entrada do vírus nas células ou ainda diminuir os níveis de replicação viral.2,3 Assim, o uso de nutracêuticos pode ser considerado no contexto de profilaxia, em especial para grupos de alto risco, como idosos ou subgrupos onde a população é altamente exposta, como profissionais da saúde.

Geralmente, esses nutracêuticos para profilaxia são utilizados para melhorar a função do sistema imune, muito importante para doenças infecciosas em geral e também para o SARS-CoV-2. Afinal, acredita-se que a queda do sistema imune é, pelo menos parcialmente, responsável pelo observado aumento da mortalidade e morbidade resultante de agentes infecciosos, incluindo o SARS-CoV-2, principalmente em idosos.4

Por isso, atualmente, a suplementação com nutrientes que possam melhorar as defesas do sistema imune está ganhando atenção, uma vez que um perfil nutricional bem estabelecido pode influenciar a imunidade do paciente.5

Assim, baseado em extensivos estudos a respeito de como o SARS-CoV-2 atua e em parâmetros envolvidos em diferentes etapas da doença, um time multidisciplinar da Fagron identificou agentes que podem ter um papel na prevenção e/ou tratamento de suporte da sintomatologia associada ao COVID-19 (regulação do sistema imune).Estes agentes formam uma combinação cuidadosamente escolhida de nutracêuticos e outros ingredientes farmacêuticos, na qual a

Imuno Fórmula

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terapia pode ser feita de acordo com a necessidade do paciente, ou ainda, todos os ingredientes podem ser administrados em uma única formulação. Esta combinação tem o nome de “Imuno Fórmula” e será referenciada desta forma em todo o documento.

A Imuno Fórmula foi desenhada para:

• Regulação do sistema imune. • Suporte para evitar a entrada do vírus nas células. • Auxílio na diminuição da replicação do vírus. • Auxílio no controle da inflamações exacerbadas / hiperinflamação. • Suporte na redução do estresse oxidativo. • Potencial proteção da barreia endotelial.

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2. SARS-CoV-2 e COVID-19

2 .1 O SARS-CoV-2

O SARS-CoV-2 é um membro da família de vírus denominada Coronavírus.

Os coronavírus (Figura 1) (ordem Nidovirales, família Coronaviridae e subfamília Orthocoronavirinae) são vírus esféricos (cerca de 125 nm de diâmetro), não segmentados e envelopados, com pontas em forma taco na superfície, dando a aparência de uma coroa ou “coroa solar” (a palavra corona vem do latim e significa coroa).6 Eles são RNA vírus de fita simples e que infectam animais, podendo, por tanto, serem transmitidos para os seres humanos como doenças zoonóticas.

Com base em critérios genéticos e antigênicos, os coronavírus foram dividos em quatro gêneros: alfacoronavírus (α-CoV), betacoronavírus (β-CoV), gammacoronavírus (γ-CoV) e deltacoronavírus (δ-CoV). O gênero betacoronavírus inclui MERS-CoV (vírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio), SARS-CoV (vírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave) e SARS-CoV-2 (vírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2).

O SARS-CoV-2 é esférico (0,06 - 0,2 µm de diâmetro) e normalmente contém quatro proteínas: glicoproteína de pico (S), que dá a aparência da coroa ao vírus, glicoproteína de envelope (E), glicoproteína de membrana (M) e proteína nucleocapsídica (N) (Figura 2). A proteína nucleocapsídeo é a principal estrutura do vírus (fosfoproteína básica; 50-60 kDa), que é encontrada dentro da partícula viral e protege o genoma viral de RNA de fita simples (29.903 bases); complexando-se com o RNA para formar uma estrutura helicoidal.6,8

Figura 1: Microscopia eletrônica dos coronavírus7

Figura 2: Representação esquemática do coronavírus

2.2 Infeções de células humanas por SARS-CoV-2

O processo de infecção humana começa quando o vírus entra na célula hospedeira. A proteína S é a estrutura responsável pelo acoplamento do vírus aos receptores das células. Atualmente, o receptor de entrada de membrana celular mais conhecido para o SARS-CoV-2 é a enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2), que utiliza a serina protease transmembranar 2 (TMPRSS2) para preparação da proteína S (Figura 3).9,10 Por sua vez, isto leva à fusão das membranas das células virais e das células hospedeiras através da via endossômica e o RNA de SARS-CoV-2 é liberado no citoplasma da célula hospedeira. Dentro das células humanas, a replicação é realizada pela polimerase de RNA dependente de RNA (RdRp) e os vírus recém produzidos são liberados da célula hospedeira por exocitose, amplificando o processo.9,11,12

As células epiteliais respiratórias, localizadas no trato respiratório (cavidade nasal, laringe, brônquios, bronquíolos e alvéolos)13 são as células preferidas para replicação do vírus SARS-CoV-2. Como os pulmões têm uma grande área de superfície, eles são mais vulneráveis à infecção por inalação. No entanto, o receptor ECA2 também é encontrado em diferentes tecidos extrapulmonares, incluindo coração, rim e intestino, o que poderia explicar o fato desses órgãos também serem comprometidos.

Figura 1: Microscopia eletrônica dos coronavírus7

Genoma RNA

Glicoproteína de envelope (E)

Proteína nucleocapsídica (N)

Glicoproteína de membrana (M)

Glicoproteína de pico (S)

Figura 2: Representação esquemática do coronavírus

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2.3 Características Clínicas da Infecção por SARS-CoV-2

Figura 3: Mecanismo do acoplamento do SARS-CoV-2 às células humanas e a fusão do vírus com a membrana celular.

2.3.1 Transmissão

Até a presente data, é conhecido que a transmissão de humano para humano pode acontecer por meio de:

• Contato da mucosa oral ou nasal com partículas de aerossol; • Gotículas de pacientes sintomáticos ou assintomáticos; • Inoculação direta de epitélio respiratório através das mãos; • Superfícies contaminas; • Contato direto com indivíduos infectados.6,15

Foi demonstrado que o SARS-CoV-2 pode permanecer ativo em aerossóis por até 3 horas, com uma meia vida média de 1,1 horas. Em superfícies, mostrou-se mais estável em plástico e aço inoxidável, com vírus ativos detectados por até 72 horas (meia-vida média de 5,6 horas em aço e 6,8 horas em plástico) - enquanto nenhum vírus ativo pode ser encontrado após 4 horas em cobre e após 24 horas em papelão.16,17

Após entrar no corpo humano, o SARS-CoV-2 pode ser encontrado em swabs da nasofaringe e também em outras matrizes biológicas, como fezes, sangue e (muito raramente) urina.18,19

2.3.2 Incubação do vírus e período contagioso

O período médio de incubação do SARS-CoV-2 é de 4-6 dias, com cerca de 95% dos casos desenvolvendo sintomas após 14 dias da infecção.20,21 Isto é importante, pois o paciente pode ser assintomático, mas transmitir o vírus.22-29 Embora a carga viral diminua após a primeira semana, um aumento prolongado por até 37 dias pode ser observado.8,30 Portanto, não se sabe exatamente quando o paciente deixa de ser contagioso.

2.3.3 Sintomas

Os sintomas mais comuns do COVID-19 são febre, tosse seca, fadiga sistêmica, coriza, dor de garganta, espirros e falta de ar (por volta do sétimo dia após o início dos sintomas). Outras manifestações clínicas podem incluir: mialgia, sintomas gastrointestinais (diarréia), função renal comprometida, sintomas neurológicos (por exemplo, encefalite viral), disfunções olfativas e gustativas (por exemplo, anosmia e disgeusia), condições cardiológicas (por exemplo, miocardite); e achados dermatológicos (por exemplo, urticária generalizada, erupção cutânea eritematosa e dedos dos pés congelados).30,32

2.3.4 Grupos de Risco

Grupos vulneráveis para o desenvolvimento de COVID-19 grave incluem: idosos, pacientes com comorbidades (doença cardiovascular, hipertensão, diabetes, doença respiratória crônica, doença renal crônica em diálise, doença hepática, câncer), obesos, fumantes e pacientes imunocomprometidos.33,34

Potencialmente, os pacientes com alelos específicos do antígeno leucocitário humano (HLA) da classe I também são vulneráveis, uma vez que uma correlação com a suscetibilidade à SARS foi demonstrada no passado.35

Crianças e adultos jovens geralmente apresentam uma síndrome mais branda, possivelmente relacionada à uma menor expressão do receptor da ECA2 na população pediátrica.36,37 Além disso, o gênero também pode afetar a expressão da ECA2: os níveis do receptor são mais altos nos homens, o que pode ser parcialmente responsável pela maior gravidade e mortalidade entre eles.37,38

Glicoproteína de pico (S)

Figura 3: Mecanismo esquemático do acoplamento do SARS-CoV-2 às células humanas e a fusão do vírus com a membrana celular

MembranaCelular

ECA2

AcoplamentoAtivação

TMPRSS2

Fusão de Membrana

Infecção

Glicoproteína de pico (S)

Figura 3: Mecanismo esquemático do acoplamento do SARS-CoV-2 às células humanas e a fusão do vírus com a membrana celular

MembranaCelular

ECA2

AcoplamentoAtivação

TMPRSS2

Fusão de Membrana

Infecção

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2.4 Estágios da COVID-19

Um estudo recente propôs o uso de um sistema com três estágios de classificação para a COVID-19, considerando o aumento da severidade da síndrome, distinção dos achados clínicos e respostas às terapias. Um esquema destes três estágios é representado na Figura 4.

Figura 4: Diferentes estágios da síndrome por COVID-19 grave. Adaptado39SDRA: Síndrome do desconforto respiratório agudo. SIRS: Síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

PCR: Proteína C reativa. LDH: Lactato desidrogenase. NT-proBNP: pró-hormônio N-terminal do BNP (peptídeo natriurético cerebral). IL-6: interleucina-6

ESTÁGIO II

ESTÁGIO III

(5 - 13 dias)Fase Pulmonar

IIA IIB

(>14 dias)Fase de Hiperinflamação

Sina

is c

línic

os

(0-4 dias)Início da Infecção

Fase de resposta viral Fase de resposta inflamatória nohospedeiro

Severidade da Doença

Período

• Sintomas constitucionais leves• Febre > 37,5ºC • Tosse seca, diarréia, dor de cabeça

• Imagem torácica anormal• Transaminite• Procalcitonina baixa-normal

• Falta de ar• Hipóxia (PaO2 / FiO2 300 mmHg)

SDRASRIS / Choque

Insuficiência cardíaca

Pote

ncia

is b

enef

ício

s da

sup

lem

enta

ção

ESTÁGIO I

Sint

omas

clín

icos

• Linfopenia• Maior tempo de protrombina• D-dímero aumentado e LDH (leve)

• Marcadores inflamatórios elevados(PCR, LDH, IL-6, dímero D, ferritina)• Troponina, elevação de NT-proBNP

Imuno Fórmula

Redução da imunossupressãoImuno TF®, Espirulina, vitamina C, vitamina D3, Se,SiliciuMax® (Si), Zn, N-acetilcisteína, trans-resveratrol, glucosamina

Efeitos anti-inflamatórios e antioxidantesImuno TF®, Miodesin™, vitamina C, Se, Zn,N-acetilcisteína, trans-resveratrol, ácido ferúlico.

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Figura 4: Diferentes estágios da síndrome por COVID-19 grave. Adaptado39

SDRA: Síndrome do desconforto respiratório agudo. SIRS: Síndrome da resposta inflamatória sistêmica. PCR: Proteína C reativa. LDH: Lactato desidrogenase. NT-proBNP: pró-hormônio N-terminal

do BNP (peptídeo natriurético cerebral). IL-6: interleucina-6.

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2.4.1 Estágio I: Leve (infecção precoce, fase de viremia)

O estágio inicial ocorre no momento da inoculação e incubação viral (fase de resposta viral).

Os sintomas geralmente não são específicos (por exemplo, tosse, febre, diarréia). O diagnóstico nesta fase inclui amostragem do trato respiratório (reação em cadeia da polimerase, PCR), teste sérico para SARS-CoV-2 IgG e IgM, imagem torácica, hemograma completo (linfopenia e leucopenia) e testes de função hepática. O tratamento nesta fase é focado no alívio dos sintomas. Se aplicada, a terapia antiviral visa reduzir a duração dos sintomas, minimizar a contagiosidade e impedir a progressão da doença.39

2.4.2 Estágio II: Moderado (envolvimento pulmonar com ou sem hipóxia; fase de pneumonia)

Esse estágio é representado pelo estabelecimento de doença pulmonar (fase pulmonar), multiplicação viral e inflamação no pulmão. Os pacientes podem desenvolver pneumonia viral, com tosse e talvez hipóxia (PaO2 / FiO2 <300 mmHg). As imagens (raio X do tórax e/ou tomografia computadorizada) podem revelar infiltrados bilaterais ou opacidades em vidro fosco. Os exames de sangue podem mostrar aumento de linfopenia, além de transaminite. A procalcitonina é tipicamente de baixa a normal. Marcadores inflamatórios sistêmicos podem estar elevados. O paciente nesta fase deve ser monitorado intensivamente. O tratamento é focado em medidas sintomáticas: nos pacientes em estágio IIA (sem hipóxia), os corticosteroides devem ser evitados; No estágio IIB (com hipóxia), a terapia anti-inflamatória e antiviral, juntamente com a ventilação mecânica, pode ser considerada necessária.39

2.4.3 Estágio III: Severo (hiperinflamação sistêmica, grave ou fase de recuperação)

Esse estágio se desenvolve quando ocorre hiperinflamação sistêmica extra-pulmonar (como tempestade de citocinas). Nesta etapa, os biomarcadores inflamatórios (por exemplo, IL-2, IL-6, IL-7, fator estimulador de colônias de granulócitos, proteína inflamatória de macrófago 1-α, TNF-α, PCR, ferritina e dímero D) parecem estar elevados. A troponina e o prohormônio N-terminal do peptídeo natriurético cerebral (NT-proBNP) também podem ser elevados. As células T auxiliares, supressoras, reguladoras, CD4+ e CD8+ estão diminuídas e, na verdade, a redução da diversidade funcional das células T no sangue periférico pode prever uma progressão grave em pacientes com COVID-19.19.40,41

Foi postulado que a tempestade de citocinas é um resultado de: pulmões infectados por SARS-CoV-2; uma resposta imune suprimida; inflamação elevada e estresse oxidativo excessivo. Uma forma semelhante à linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) pode ocorrer em pacientes nesse estágio avançado da doença devido à ativação imune excessiva, levando a mais danos aos tecidos.40,42

Choques, vasoplegia, insuficiência respiratória e até insuficiência cardiopulmonar são detectáveis neste momento. O envolvimento de órgãos sistêmicos (por exemplo, miocardite) pode se manifestar durante esse estágio. A terapia nesta fase pode incluir o uso de agentes imunorreguladores para reduzir a inflamação sistêmica antes que resulte em disfunção de múltiplos órgãos.40

Uma característica importante da síndrome COVID-19 é que a lesão aguda do pulmão (LPA)/síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) pode ocorrer acompanhada de uma série de complicações, cujos resultados variam de acordo com a gravidade da doença.42–45 A SDRA é caracteristicamente acompanhada por uma fibrose de início rápido, que pode ser entendida não apenas como uma comorbidade, mas um importante fator associado principal na mortalidade de COVID-19 - e o fato de que a IL-6 (citocina pró-inflamatória envolvida em distúrbios do tecido conjuntivo, incluindo a fibrose) é encontrada aumentada em pacientes que morreram (e não naqueles que se recuperaram da síndrome) corrobora essa teoria.46 A fibrose pulmonar ganha relevância porque é um achado que normalmente acompanha a inflamação crônica (observada em casos graves de COVID-19) ou é uma fibrose pulmonar idiopática (FPI), cujos fatores de risco são idade avançada, o sexo masculino e comorbidades como hipertensão e diabetes (que também são fatores de risco para o COVID-19).47,48 A grave doença pulmonar fibroproliferativa também tem sido associada a uma necessidade prolongada de ventilação mecânica.49 Além disso, semelhante ao observado na MERS, o processo fibroproliferativo pode ser observado em pacientes mais velhos, mesmo após sua recuperação - afetando, a longo prazo, sua qualidade de vida.47,49,50 Nesse sentido, as terapias com efeitos antitrombóticos podem tanto ajudar na prevenção do desenvolvimento de sintomas do estágio III em pacientes com FPI, quanto na prevenção do desenvolvimento de fibrose em pacientes sem FPI que contrairam COVID-19 – durante a infecção ou após a recuperação.48

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2.5 Respostas imunológicas celulares e humorais à infecção por SARS-CoV-2

O sistema imunológico é um sistema altamente diferenciado e uma rede interativa no corpo humano, que envolve várias células (resposta celular) e moléculas circulantes (resposta humoral) para criar um mecanismo de defesa exclusivo. Os tamanhos e formas dessas células e moléculas podem ser bem diferentes, dependendo do seu papel na resposta imune, a Figura 5 mostra algumas das principais estruturas envolvidas no processo, em comparação com o tamanho do vírus SARS-CoV-2.

Na Figura 6, pode ser visto um mecanismo geral da resposta imune ao SARS-CoV-2 em uma infecção controlada e quando nenhum tratamento é fornecido. Mesmo antes da primeira linha de defesa, o corpo humano já possui barreiras protetoras, que podem ser mecânicas (por exemplo, a pele), químicas (por exemplo, pH baixo do estômago e mucosa vaginal) e biológicas (por exemplo, microbiota comensal no trato geniturinário).

Figura 5: Comparação de tamanho e forma de células imunes e moléculas imunoglobinas em relação à SARS-CoV-2. Adaptado.5

Macrófago

< 10 kDa

Célula NK

Fator de Transferência

Linfócitos T e B

Imunoglobulinas

~0.0064 µm IgG e IgD = 150 kDa,

IgE = 200 kDa, IgA = 385 kDa,IgM 900 kDa

Diametro do cabelo humano

Célula Dendrítica

0.06 - 0.2 µm

SARS-CoV-2

1ª e 2ª linhade defesa

2ª linhade defesa

1ª linhade defesa

Figure 5.Comparação de tamanho e forma de células imunes e moléculas imunoglobulinas)em relação à SARS-CoV-2. Adaptado51

Macrófago

< 10 kDa

Célula NK

Fator de Transferência

Linfócitos T e B

Imunoglobulinas

~0.0064 µm IgG e IgD = 150 kDa,

IgE = 200 kDa, IgA = 385 kDa,IgM 900 kDa

Diametro do cabelo humano

Célula Dendrítica

0.06 - 0.2 µm

SARS-CoV-2

1ª e 2ª linhade defesa

2ª linhade defesa

1ª linhade defesa

Figure 5.Comparação de tamanho e forma de células imunes e moléculas imunoglobulinas)em relação à SARS-CoV-2. Adaptado51

9

Os macrófagos reconhecem células humanas saudáveis porque possuem proteínas específicas em sua superfície. O SARS-CoV-2 não possui essas proteínas que impedem a fagocitose, de modo queos macrófagos engolem o vírus.

O vírus fica preso em um fagossomo, que depois se funde com um lisossomo formando um fagolisossomo, que contém enzimas e peróxidos tóxicos para digestão.

Os resíduos da digestão (fragmentos de vírus) podem ser assimilados, expulsos ou integrados como antígenos na membrana celular do macrófago e anexados a moléculas MHCII, para serem apresenta-dos aos linfócitos T auxiliares (CD4+).

A apresentação do antígeno aos linfócitos T auxiliares também pode ser realizada por células dendríticas. Essas células circulam através do sistema linfático até os gânglios, onde outras estruturas imunológicas podem ser encontradas.

Na maioria dos casos (~ 80% para COVID-19), os macrófagos são suficientes para eliminar o patógeno e, em seguida, nenhum sintoma ou apenas sintomas leves são observados.

Em outros casos, os macrófagos não são suficientes para eliminar o patógeno (por exemplo, pacientes imunocomprometidos ou quando o vírus se replica em altas taxas). Em seguida, eles podem secretar citocinas (por exemplo, IL-1) para regular as respostas imunes e inflamatórias.

As células NK também reconhecem o vírus ou uma célula infectada que não apresenta as proteínas protetorasem sua superfície.

As células infectadas perdem essas proteínas protetoras, o que faz comque a célula NK as reconheça e libereperfurinas e granzimas, que ativam a apoptose.Nesse processo, a morte da célula tambémdestrói o patógeno.

Macrófago Vírus A produção de citocinas é crucial para a resposta imune. No entanto, nos casos

em que a infecção não pode ser controlada nodevido tempo, há uma superestimulação de sua produção em um círculo vicioso, levando ao queé conhecido como “tempestade de citocinas”,

que participa da criação de uma resposta hiperinflamatória diretamente ligada

a gravidade da doença.

Uma vez ativados, os linfócitos CD4+ coordenam a defesa imunológica, principalmente através da produção e liberação

de citocinas e interleucinas. Eles são capazes de ativar os linfócitos CD8+ e estimular a resposta imune humoral através

da conexão direta com os linfócitos B.

O CD8+ (linfócito T citotóxico) é capaz de

eliminar células infectadas através de um mecanismo semelhante às células NK (perforinas e granzimas).

As células B presentes no baço e nos linfonodos são ativadas com a ajuda das células T. Uma vez ativada, sua principal função é produzir anticorpos (imunoglobulinas).

O reconhecimento de um antígeno por um anticorpo (resposta humoral) deixa o antígeno marcado para o ataque por outros

componentes do sistema imunológico. Os anticorpos também podem neutralizar seus alvos diretamente, ligando-se a uma porção de um

patógeno necessário para causar uma infecção. Uma vez produzido o anticorpo específico, as células B são transformadas em células B do

plasma, que viaja através da corrente sanguínea para todos os tecidos.

Os anticorpos são formados especificamente para cada antígeno.

As IgM são expressas na superfície das células B. Eles eliminam patógenos nos estágios iniciais da imunidade

mediada por células B antes que haja IgG suficiente. Eles também ajudam a ativar o sistema complemento. No

COVID-19, eles são detectáveis entre 9 e 12 dias após o aparecimento dos primeiros sintomas.

A IgG participa na opsonização, na ativação do sistema complemento (inflamação e fagocitose), na citotoxicida-de mediada por células dependente de anticorpos e na inibição do feedback das células B. No COVID-19, eles começam a ser detectáveis após 14 a 21 dias após o

aparecimento dos primeiros sintomas.

Os anticorpos também podem

opsonizar células infectadas para apresentá-las às células NK.

As células plasmáticas B liberam os anticorpos quando encontram o antígeno para o qual os produziram.

CD4+

CD8+

CD8+

Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

Imunidade Inata

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Os macrófagos reconhecem células humanas saudáveis porque possuem proteínas específicas em sua superfície. O SARS-CoV-2 não possui essas proteínas que impedem a fagocitose, de modo queos macrófagos engolem o vírus.

O vírus fica preso em um fagossomo, que depois se funde com um lisossomo formando um fagolisossomo, que contém enzimas e peróxidos tóxicos para digestão.

Os resíduos da digestão (fragmentos de vírus) podem ser assimilados, expulsos ou integrados como antígenos na membrana celular do macrófago e anexados a moléculas MHCII, para serem apresenta-dos aos linfócitos T auxiliares (CD4+).

A apresentação do antígeno aos linfócitos T auxiliares também pode ser realizada por células dendríticas. Essas células circulam através do sistema linfático até os gânglios, onde outras estruturas imunológicas podem ser encontradas.

Na maioria dos casos (~ 80% para COVID-19), os macrófagos são suficientes para eliminar o patógeno e, em seguida, nenhum sintoma ou apenas sintomas leves são observados.

Em outros casos, os macrófagos não são suficientes para eliminar o patógeno (por exemplo, pacientes imunocomprometidos ou quando o vírus se replica em altas taxas). Em seguida, eles podem secretar citocinas (por exemplo, IL-1) para regular as respostas imunes e inflamatórias.

As células NK também reconhecem o vírus ou uma célula infectada que não apresenta as proteínas protetorasem sua superfície.

As células infectadas perdem essas proteínas protetoras, o que faz comque a célula NK as reconheça e libereperfurinas e granzimas, que ativam a apoptose.Nesse processo, a morte da célula tambémdestrói o patógeno.

Macrófago Vírus A produção de citocinas é crucial para a resposta imune. No entanto, nos casos

em que a infecção não pode ser controlada nodevido tempo, há uma superestimulação de sua produção em um círculo vicioso, levando ao queé conhecido como “tempestade de citocinas”,

que participa da criação de uma resposta hiperinflamatória diretamente ligada

a gravidade da doença.

Uma vez ativados, os linfócitos CD4+ coordenam a defesa imunológica, principalmente através da produção e liberação

de citocinas e interleucinas. Eles são capazes de ativar os linfócitos CD8+ e estimular a resposta imune humoral através

da conexão direta com os linfócitos B.

O CD8+ (linfócito T citotóxico) é capaz de

eliminar células infectadas através de um mecanismo semelhante às células NK (perforinas e granzimas).

As células B presentes no baço e nos linfonodos são ativadas com a ajuda das células T. Uma vez ativada, sua principal função é produzir anticorpos (imunoglobulinas).

O reconhecimento de um antígeno por um anticorpo (resposta humoral) deixa o antígeno marcado para o ataque por outros

componentes do sistema imunológico. Os anticorpos também podem neutralizar seus alvos diretamente, ligando-se a uma porção de um

patógeno necessário para causar uma infecção. Uma vez produzido o anticorpo específico, as células B são transformadas em células B do

plasma, que viaja através da corrente sanguínea para todos os tecidos.

Os anticorpos são formados especificamente para cada antígeno.

As IgM são expressas na superfície das células B. Eles eliminam patógenos nos estágios iniciais da imunidade

mediada por células B antes que haja IgG suficiente. Eles também ajudam a ativar o sistema complemento. No

COVID-19, eles são detectáveis entre 9 e 12 dias após o aparecimento dos primeiros sintomas.

A IgG participa na opsonização, na ativação do sistema complemento (inflamação e fagocitose), na citotoxicida-de mediada por células dependente de anticorpos e na inibição do feedback das células B. No COVID-19, eles começam a ser detectáveis após 14 a 21 dias após o

aparecimento dos primeiros sintomas.

Os anticorpos também podem

opsonizar células infectadas para apresentá-las às células NK.

As células plasmáticas B liberam os anticorpos quando encontram o antígeno para o qual os produziram.

CD4+

CD8+

CD8+

Imunidade Adaptativa

Imuno Fórmula

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Figura 6 : História natural de resposta imunológica ao COVID-19 quando nenhum tratamento é fornecido. Adaptado.51 Informações adicionais sobre como o SARS-CoV-2 atua no corpo

humano podem ser vistas nas Figuras 12 e 13.

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A primeira linha de defesa contra esses invasores é feita pela Resposta Imune Inata, principalmente reconhecida como aquela com a qual nascemos. Esta imunidade não é direcionada a patógenos ou antígenos específicos. As células Natural Killer (NK), um tipo de glóbulo branco, pode reconhecer proteínas de superfície específicas das células saudáveis do corpo; se um patógeno, um detrito celular, uma substância estranha ou uma célula cancerígena não apresentarem essas proteínas, eles liberam perforinas e granzimas próximas à célula infectada; as perfurinas perfuram a membrana celular da célula alvo, o que permite a entrada de granzimas e moléculas associadas, induzindo apoptose (morte celular). O mecanismo de apoptose é importante porque também destrói o patógeno dentro da célula, enquanto a lise celular, ao contrário, os liberaria para o exterior.

Os macrófagos, um outro tipo de glóbulo branco, possuem o mesmo mecanismo de identificação que as células NK, mas o resultado é diferente: se um patógeno, um detrito celular, uma substância estranha ou uma célula cancerígena não contém as proteínas adequadas, o macrófago envolve essa estrutura para digeri-la, em um processo conhecido como fagocitose. Os resíduos da digestão podem ser assimilados, expulsos ou integrados como antígenos na membrana celular do macrófago e ligados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade classe II (MHCII), a serem apresentados aos linfócitos T auxiliares (CD4+), ativando a Resposta Imune Adaptativa (células dendríticas também podem apresentar o antígeno em células CD4+). Eles também podem produzir citocinas, para recrutar outras células imunológicas e controlar a inflamação. Nesse momento, os primeiros sintomas do COVID-19 aparecem, tais como: tosse, febre e mal-estar. As citocinas (IL-6, por exemplo) atingem a corrente sanguínea e, como resultado, influenciam o sistema termorregulador (controlado pelo hipotálamo), o principal mecanismo da febre. No fígado, eles ativam a produção de proteína C reativa e aumentam os níveis de ferritina, que é usada para armazenar ferro no organismo. Na medula óssea, eles ativam a produção de mais macrófagos, que, por sua vez, produzem mais citocinas (potencialmente levando a uma tempestade de citocinas). Esse ciclo vicioso pode terminar em colapso do sistema imunológico em pacientes gravemente enfermos.

Uma vez ativado, seja por citocinas ou por contato direto com macrófagos ou células dendríticas, os linfócitos CD4+ coordenam a defesa imunológica, principalmente, através da produção e liberação de citocinas e interleucinas. Eles podem estimular a resposta imune humoral por meio da conexão direta com linfócitos B e ativar os linfócitos CD8+. Ao reconhecer um antígeno, o linfócito CD8+ (ou citotóxico) libera grânulos contendo perforinas e granzimas que causam danos diretos às células adjacentes, além de fatores como o ligante Fas e o TNF-α, que induzem apoptose na célula alvo, impedindo a propagação da infecção.

As células B, por sua vez, são as responsáveis pela produção de anticorpos (imunoglobulinas). As células B que ainda não foram expostas ao antígeno são conhecidas como “células virgens” e podem ser ativadas pela exposição direta ao antígeno ou via células T. Quando ativados, eles podem se diferenciar das células plasmáticas B, que circulam pela corrente sanguínea e secretam grandes quantidades de anticorpos.

A produção de anticorpos é fundamental na resposta imune adaptativa. Uma vez que eles são encontrados de forma livre na corrente sanguínea e são considerados parte do sistema imunológico humoral. Os anticorpos contribuem para a imunidade de três maneiras: eles podem impedir que os patógenos entrem nas células ou as danifiquem ao se ligarem a elas (neutralização); estimulam a eliminação de um patógeno por macrófagos e outras células (como as células NK), cobrindo o patógeno com numerosas imunoglobulinas (opsonização); e podem desencadear a destruição direta do patógeno, estimulando outras respostas imunes, como a via complemento (lise).

Na maioria dos hospedeiros, o sistema imunológico natural é suficiente para eliminar o patógeno e, então, nenhum sintoma ou apenas sintomas leves são observados (cerca de 80% dos casos de COVID-19). Se o sistema imunológico for capaz de eliminar o patógeno e o paciente se recuperar, presume-se que exista pelo menos alguma ‘memória imunológica’ (em caso de reinfecção pelo SARS-CoV-2). Por outro lado, se o corpo não conseguir eliminar o vírus no devido tempo, a tempestade de citocinas continuará sobrecarregando o organismo com estímulos inflamatórios e oxidativos, o que pode resultar em um colapso do sistema imunológico (e outros sistemas e vias, como a cascata da coagulação) e até a morte.

Devido ao complexo mecanismo de ação da síndrome COVID-19, é importante abordar vários alvos simultaneamente durante o curso da infecção.

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2.6 Complicações associadas à infecção por SARS-CoV-2

Em grupos de alto risco, a resposta imune pode não ser suficiente para eliminar o SARS-CoV-2 e, consequentemente, curar o paciente. Aqui, elaboramos alguns dos principais pontos que podem induzir estágios mais graves da síndrome.

2.6.1 Hiperinflamação devido à resposta excessiva do sistema imunológico (tempestade de citocinas)

Considerando a Figura 6, as respostas antivirais do sistema imunológico inato e adaptativo do hospedeiro, envolvendo a ativação de células T (células CD4+ e CD8+) e a produção de várias citocinas pró-inflamatórias, são essenciais para o controle da replicação viral. No entanto, em alguns pacientes, a lesão tecidual viral induz produção exagerada de citocinas pró-inflamatórias e recrutamento exacerbado de macrófagos e granulócitos pró-inflamatórios.

A tempestade de citocinas resultante, também conhecida como síndrome de ativação de macrófagos (MAS, macrophage activation syndrome) ou linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) secundária, leva a mais danos nos tecidos.42 Ela pode ser entendida como uma forma de resposta inflamatória sistêmica caracterizada pela liberação de uma série de citocinas incluindo TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IFN-α, IFN-β, IFN-γ e MCP-1. Essas citocinas induzem as células imunes a liberar um grande número de radicais livres, que são a principal causa da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e falência de múltiplos órgãos. A IL-6 sérica elevada parece estar relacionada com a gravidade do COVID-19 em pacientes.37

Portanto, a inibição da IL-6 pode ajudar a prevenir danos graves no tecido pulmonar causados pela liberação de citocinas em pacientes com COVID-19.52-54

Figura 4: Diferentes estágios da síndrome por COVID-19 grave. Adaptado39SDRA: Síndrome do desconforto respiratório agudo. SIRS: Síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

PCR: Proteína C reativa. LDH: Lactato desidrogenase. NT-proBNP: pró-hormônio N-terminal do BNP (peptídeo natriurético cerebral). IL-6: interleucina-6

ESTÁGIO II

ESTÁGIO III

(5 - 13 dias)Fase Pulmonar

IIA IIB

(>14 dias)Fase de Hiperinflamação

Sina

is c

línic

os

(0-4 dias)Início da Infecção

Fase de resposta viral Fase de resposta inflamatória nohospedeiro

Severidade da Doença

Período

• Sintomas constitucionais leves• Febre > 37,5ºC • Tosse seca, diarréia, dor de cabeça

• Imagem torácica anormal• Transaminite• Procalcitonina baixa-normal

• Falta de ar• Hipóxia (PaO2 / FiO2 300 mmHg)

SDRASRIS / Choque

Insuficiência cardíaca

Pote

ncia

is b

enef

ício

s da

sup

lem

enta

ção

ESTÁGIO I

Sint

omas

clín

icos

• Linfopenia• Maior tempo de protrombina• D-dímero aumentado e LDH (leve)

• Marcadores inflamatórios elevados(PCR, LDH, IL-6, dímero D, ferritina)• Troponina, elevação de NT-proBNP

Imuno Fórmula

Redução da imunossupressãoImuno TF®, Espirulina, vitamina C, vitamina D3, Se,SiliciuMax® (Si), Zn, N-acetilcisteína, trans-resveratrol, glucosamina

Efeitos anti-inflamatórios e antioxidantesImuno TF®, Miodesin™, vitamina C, Se, Zn,N-acetilcisteína, trans-resveratrol, ácido ferúlico.

Figura 7 : Evolução do COVID-19 nos diferentes estágios da infecção e o possível efeito da Imuno Fórmula nos diferentes estágios da síndrome. Adaptado.39 SDRA: síndrome do desconforto respiratório agudo. SRIS: síndrome da resposta

inflamatória sistêmica. PCR: proteína C reativa. LDH: lactato desidrogenase. NT-proBNP: N-terminal pro-hormônio do BNP (peptídeo natriurético cerebral). IL-6: interleucina 6.

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2.6.2 Desregulação imunológica

As células T reguladoras são responsáveis pela manutenção da homeostase imune, suprimindo a ativação, proliferação e função pró-inflamatória da maioria dos linfócitos, incluindo células T CD4+ e CD8+, células NK e células B (as duas últimas são conhecidas por estarem reduzidas em pacientes com COVID-19).42 Isso está de acordo com o observado em pacientes com COVID-19: uma linfopenia significativa (representativa de um comprometimento do sistema imunológico) se desenvolve na maioria dos pacientes com COVID-19, principalmente naqueles com doença mais grave.

Essa desregulação imunológica pode ser desencadeada pelo SARS-CoV-2 através de seus efeitos nos subconjuntos de células T. O número de células T auxiliares, supressoras citotóxicas e reguladoras diminui e é ainda mais notável em casos graves.41

2.6.5 Endotelite

As células endoteliais formam a barreira entre vasos e tecidos. São encontrados exclusivamente no tecido vascularizado, formando uma única camada de células que cobre a superfície interior do sangue e dos vasos linfáticos e expressam os receptores ECA2 em sua superficie.

Um relato de caso recente mostrou a presença de elementos virais de SARS-CoV-2 nas células endoteliais, com acúmulo de células inflamatórias e algumas evidências de morte endotelial. Esses achados sugerem que a infecção facilita a indução de endotelite em múltiplos órgãos, como consequência do envolvimento viral e da resposta inflamatória do hospedeiro.

A endotelite pode explicar o comprometimento sistêmico da função microcirculatória em diferentes leitos vasculares e suas sequelas clínicas em pacientes com COVID-19 – o aumento da permeabilidade vascular pode levar à infiltração de monócitos, macrófagos e células T, além da tempestade sistêmica de citocinas e o edema pulmonar e a pneumonia.61 A hipótese da endotelite fornece uma justificativa para as terapias estabilizarem o endotélio ao combater a replicação viral, particularmente com medicamentos anti-inflamatórios e anticitocinas, além de inibidores da ECA2 e outros protetores da barreira endotelial.62-64

Além disso, algumas análises neuropatológicas de pacientes com COVID-19 revelaram que as células positivas para Neuropilina 1 (NRP1) infectadas com SARS-CoV-2 no epitélio olfativo e bulbo, como proteínas de pico foram detectadas nessas células.

Esse achado sugere a existência de uma via intranasal de entrada cerebral dependente de NRP e, de fato, o NPR1 é altamente expresso nas células endoteliais e nas células epiteliais voltadas para a cavidade nasal. Nesse caso, o NPR1 também serviria como um fator de entrada, não apenas o ECA2, o que poderia explicar o aumento do tropismo do SARS-CoV-2. Nesse sentido, a endotelite vascular, trombose e angiogênese, juntamente com a regulação positiva dos NRPs nos vasos sanguíneos infectados por SARS-CoV-2, devem ser levadas em consideração na determinação do prognóstico e dos tratamentos.65

2.6.3 Perfil do anticorpo

O perfil das imunoglobulinas (anticorpos) pode ser um indicativo precoce da gravidade e prognóstico do COVID-19. Em um estudo sobre a dinâmica das respostas de anticorpos IgA, IgG e IgM em infecções leves e graves por SARS-CoV-2, os pesquisadores descobriram que os anticorpos IgA poderiam funcionar como marcadores de diagnóstico, pois começaram a circular logo após os sintomas leves associados ao COVID-19.55

Além disso, existem evidências para o recrutamento de populações de células imunes (células secretoras de anticorpos, células T auxiliares e células T CD4+ e CD8+ ativadas), com anticorpos de ligação IgM e IgG para SARS-CoV-2 em sangue do paciente antes da resolução dos sintomas do COVID-19.45,56,57

2.6.4 Consequências hematológicas

Estudos recentes ressaltam que a COVID-19 grave pode ser complicada pela coagulação intravascular, especialmente quando combinada com repouso prolongado no leito, e esse tromboembolismo contribui para uma porcentagem significativa das mortes pela doença. Além disso, uma associação entre repouso prolongado e aumento do risco de tromboembolismo foi descrita em pacientes com COVID-19 grave.58

Em uma meta-análise o valor de hemoglobina foi significativamente menor em pacientes com COVID-19 grave do que naqueles com formas mais leves da doença.59 Esse achado vai ao encontro da hipótese de que a ORF8 e a glicoproteína de superfície possam se ligar à porfirina; e, ao mesmo tempo, outras proteínas de ORFs poderiam coordenadamente “atacar” o heme na cadeia 1-beta da hemoglobina para dissociar o ferro normalmente usado para formar a porfirina.

Portanto, a sequência das repercussões hematológicas seria:

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Entrada do vírus; Produção de anticorpos por células B;Infecção de glóbulos vermelhos/hemoglobina;Hemólise ligada à ação dos anticorpos;Ligação da porfirina ao vírus, com inibição do metabolismo do heme..60

1.2.3.4.5.

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3. IMUNO TF®

O Imuno TF® é um suplemento nutricional composto por frações de oligo e polipeptídeos do baço suíno, comumente chamadas de Fatores de Transferência (TF, Transfer Factors) devido à sua atividade biológica na regulação do sistema imunológico.

Embora os fatores de transferência possam ser obtidos de várias fontes, o Imuno TF® é obtido a partir do baço suíno através de um processo específico, patenteado e tecnológico.

A origem do TF é essencial para a qualidade e segurança finais do produto. Geralmente, os extratos tradicionais de TF disponíveis no mercado são obtidos a partir do colostro (o primeiro leite produzido por mamíferos) ou de gemas de ovos de aves..66,67

O papel do colostro é fornecer proteção inicial ao sistema imunológico do recém-nascido68, mas as imunoglobulinas também encontradas no colostro mostraram causar reações alérgicas em outras espécies.69 Ao contrário do colostro, os extratos purificados de TF do baço não provocam uma resposta imune, portanto não são alergênicos, provavelmente devido ao pequeno tamanho molecular dos TF.70

O TF foi descrito pela primeira vez em 1955 por Henry Sherwood Lawrence e posteriormente foi caracterizado em nível molecular por Kirkpatrick.71–73

Em seu estudo, Lawrence demonstrou que uma diálise do extrato de leucócitos de um doador saudável, apresentando uma resposta positiva ao teste tuberculínico percutâneo, foi capaz de transferir para um destinatário saudável a capacidade de também responder positivamente a esse teste.71

Em 1983, Lawrence e Borkowsky modificaram o protocolo original de purificação de TF usando uma membrana de diálise e uma segunda membrana de exclusão molecular para obter moléculas com três tamanhos diferentes: <3.5 kDa,> 3.5 kDa e <12 kDa; as frações entre 3.5 kDa e 12 kDa foram as que tiveram a capacidade de se ligar a antígenos.74

Em estudos subsequentes, Kirkpatrick e colaboradores caracterizaram essas moléculas como pequenos peptídeos, com peso molecular geralmente entre 3.5 kDa e 6.0 kDa (e geralmente em torno de 5.0 kDa).72,73

O TF poderia então ser entendido como cadeias curtas de aminoácidos com pequenos pedaços de ácido ribonucleico (RNA) anexados.75,76 e produzidos pelas células T auxiliares.68,77 A porção anexa de RNA provavelmente está relacionada a uma propriedade citofílica e à especificidade do TF.67

De fato, análises bioquímicas sugeriram que a atividade biológica do TF era o resultado do oligoribonucleotídeo ligado à terminação amino do peptídeo, pois sua ausência não resultou em atividade.78

Kirkpatrick identificou uma região altamente conservada de aminoácidos no TF com a capacidade de se ligar a células-alvo com alta afinidade.79

Há relatos de 17 ou 18 aminoácidos presentes no TF (motivo pelo qual são considerados oligo- ou polipeptídeos)80,81 e altos níveis de tirosina e glicina estão presentes em algumas variantes.67

3.1 Forma estrutural dos Fatores de Transferência

O TF contém duas subunidades dentro de sua molécula: Tuftsina (fração peptídica) e Esplenopentina, fornecendo atividade de aprimoramento do sistema imunológico. Acredita-se que a tuftsina seja a subunidade que estimula a produção de macrófagos.83 A fração biologicamente ativa do TF humano foi separada por cromatografia de exclusão em alguns subcomponentes (ver Figura 8 e Figura 9).

A atividade supressora está contida na Fração I. A Fração II tem um efeito indutivo direto por quimioluminescência em células não estimuladas e aumenta a quimioluminescência de fagócitos. A fração III contém componentes responsáveis pelo aumento das respostas de fitohemaglutinina (PHA) e mitógeno pokeweed (PWM). A fração IV seria responsável pela própria atividade imunológica.84

No entanto, eles podem apresentar uma molécula ainda maior, composta por pelo menos 30 aminoácidos, se considerarmos que o peso molecular do aminoácido mais pesado (triptofano) é 204.22 Da.70

De fato, o TF como produto é um extrato complexo, contendo um alto número de moléculas diferentes de TF, e não apenas uma única entidade química – e cada uma dessas moléculas têm sua própria função e finalidade específicas em um sistema imunológico regulado.66

Além disso, aparentemente são não específicas a espécies, ou seja, o TF produzido em uma espécie é eficaz em outra espécie animal.68,82

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Fração IVAtividade imunológica.

Fração IIIAumento das respostas PHA

e PWM.

Fração IAtividade supressora

da ativação do mitogênio.

Fração IIInduz efeito nas células

não simuladas e aumenta ainda mais a CL dos fagogitos.

1. O Fator de Transferência é atraido para a célula T.

2. O Fator de Transferênciase move em direção ao receptor da célula.

4. Citocinas são liberadas.

3. O Fator de Transferênciase encaixa com uma estruturadentro da célula.

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Figura 8: Estrutura das frações do Fator de Transferência. Adaptado84

Figura 9: Indução da resposta imunológica pelo Fator de Transferência. Adaptado84

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3.2 Mecanismo de ação dos extratos orais de TF

Os TF são entendidos como moléculas imunológicas que podem atuar tanto em respostas inatas quanto em adaptativas, pois podem atuar como mensageiros ou reguladores da resposta imune.

A resposta imune natural é o fator causal para a produção in vivo de TF, pois eles são produzidos em células T auxiliares (Th) (Figura 10 e Figura 11). As células Th podem ser divididas em Th1 e Th2: as células Th1 produzem substâncias como IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α, TNF-β e TF, além de estimular a resposta celular e as células B para produzir IgM e IgG; as células Th2 produzem IL-4, IL-6, IL-10, IL-5, IL-9 e IL-13. A superexpressão de Th2 pode levar a respostas imunes inadequadas, levando a doenças como alergias e asma. Ambas as células se contrapõem (por exemplo, a liberação de citocinas Th1 estimula mais efeitos Th1 e inibe as ações de Th2; a liberação de citocinas Th2 tem o mecanismo oposto). A condição ideal seria um equilíbrio entre as respostas Th1 e Th2.

Após a liberação do TF, a atividade do sistema imunológico é influenciada em várias vias. A presença de TF é entendida pelas outras células envolvidas no sistema imunológico como uma indicação de que as células T auxiliares (imunidade Th1) são ativas no mecanismo de eliminação do patógeno, estimulando assim a produção de novas células T auxiliares, células NK, macrófagos e células T citotóxicas e também a conversão de linfócitos jovens em células imunes Th1. Como já foi dito, o aumento das células Th1, por sua vez, suprime a produção de células Th2 e suas citocinas relacionadas como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13, enquanto há um aumento na citocina Th1 (essencialmente IFN-γ) e um fortalecimento geral da resposta Th1.67,70

É possível que o TF influencie aspectos-chave da função imune, estimulando as células imunes Th1 relacionadas a liberarem citocinas, influenciando assim a atividade imune subsequente. Kirkpatrick (1989) mediu os níveis de várias citocinas após administração oral de TF em seres humanos. Entre as citocinas, o autor encontrou níveis aumentados de IFN-γ, o que é relevante, uma vez que o IFN-γ é produzido apenas por células Th1, células T citotóxicas e células NK. Assim, indica a especificidade do TF para a ativação do mecanismo de resposta Th1.85

O INF-γ pode inativar vírus e promover a diferenciação de células brancas jovens em células Th1, o que explica parcialmente como o TF leva ao recrutamento de novas células para respostas imunes para Th1.70

3.3 Absorção

Em geral, as proteínas formadas por peptídeos (que por sua vez são formados por aminoácidos) não são absorvidas diretamente pelo trato gastrointestinal.

Em vez disso, eles são previamente clivados em moléculas menores (tripeptídeos, dipeptídeos ou aminoácidos únicos) por proteases.

Embora seja necessário determinar a porcentagem exata de TF administrado por via oral que é absorvido e se torna biodisponível, o TF mostrou-se estável e ativo após a administração oral. Nenhuma diferença substancial nas respostas entre administração oral e parenteral foi encontrada em estudos clínicos.75

Além disso, efeitos biológicos foram observados em vários relatos de casos.70,75,88

Também foi relatada uma possível inibição da produção de TNF-α pelos monócitos e da atividade de NF-κB em células T humanas.84

Uma característica peculiar do TF é a elicitação de múltiplas funções opostas: frações específicas de antígeno ajudam no reconhecimento de micro-organismos patogênicos, o que aumenta o estímulo antigênico.

Por outro lado, o TF também suprime as células Th2 através da liberação de IL-10, desempenhando um papel no controle de reações imunológicas excessivas.67

Nesse sentido, o TF pode possivelmente regular o sistema imunológico, estimulando-o contra ameaças (microrganismos ou células tumorais), evitando hiperresponsividade imune e reação autoimune. Outro mecanismo que vem ganhando atenção recentemente é a “imunidade treinada”.86

Isso se refere ao fato de que monócitos, macrófagos e células NK podem desenvolver uma propriedade semelhante à imunidade inata, após algumas infecções ou vacinas – ou seja, o organismo cujas células são “treinadas” contra diferentes patógenos podem ser mais protegidas (monócitos, macrófagos e células NK mais ativas) para novas infecções.87

Esse seria um processo heterólogo (então, não específico), semelhante à criação da memória imunológica.86,87

Como os TF participam da ativação da resposta celular através da ativação da via Th1, pode-se esperar que eles possam desempenhar um papel nesse mecanismo.

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PatógenoCélula

do corpo infectada

Fagocitose de patógenos por fagócitos

Fagócitos apresentam citocinas, antígenos

para células CD4+

Antígenos identificados são destruí-dos pelas

células CD8+

As células Th1/CD4+

liberam fatores de transferência para identificar

o antígeno

Citocina (mensageiro imune) Antígeno (proteína do patógeno)

Th1CD4+

Vírus

Fagócito

CélulasT CD8+

CélulasT CD8+

Fatores de Transferência

Células do corpo infectadas

PatógenoCélula

do corpo infectada

Fagocitose de patógenos por fagócitos

Fagócitos apresentam citocinas, antígenos

para células CD4+

Antígenos identificados são destruí-dos pelas

células CD8+

As células Th1/CD4+

liberam fatores de transferência para identificar

o antígeno

Citocina (mensageiro imune) Antígeno (proteína do patógeno)

Th1CD4+

Vírus

Fagócito

CélulasT CD8+

CélulasT CD8+

Fatores de Transferência

Células do corpo infectadas

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Figura 10: Esquema da biossíntese de Fatores de Transferência.

Figura 11. Papel geral dos fatores de transferência na imunidade: os linfócitos CD4+ liberam o fator de transferência para se ligar aos antígenos, o que ajuda na célula infectada pelos linfócitos citotóxicos CD8+. Adaptado.70

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3.4 Possíveis usos

O principal uso do Imuno TF® é como imunorregulador, pois pode transferir informações específicas do antígeno de um doador imune para um indivíduo receptor previamente não imunizado.70,76 O TF pode, portanto, ser útil em (entre outros):

• Imunorregulação: regulação e aumento da função imune celular. • Imunodeficiência: Aumento de células fagocitárias, IL-2 e

linfócitos T CD8+. • Adjuvante no tratamento de infecções virais, fúngicas e

bacterianas. • Infecções da pele e mucosas: herpes simples, herpes zoster,

candidíase, condiloma, molusco contagioso e verrugas planas. • Doenças respiratórias: rinite, sinusite, amidalite, bronquite

asmática, resfriados e gripe.

Viza et al. enfatizaram em uma revisão de 2013 o uso potencial de TFs na prevenção e tratamento de doenças infecciosas.78

Um dos estudos clínicos mais importantes que mostram a capacidade do TF de prevenir a infecção viral foi publicado no New England Journal of Medicine. O TF foi utilizado em um estudo controlado em 61 crianças com leucemia aguda (sem histórico prévio de varicela e teste cutâneo negativo para o antígeno do vírus varicela zoster). Os pacientes foram randomizados, recebendo TF ou placebo. Dezesseis pacientes no grupo TF e quinze no placebo foram expostos ao vírus varicela zoster. Apenas um paciente no grupo TF foi infectado contra treze no grupo placebo, uma diferença altamente significativa, estatisticamente. Além disso, nos pacientes tratados com TF e expostos ao vírus varicela-zoster sem adquirir varicela, o título de anticorpo para o vírus foi igual ao dos pacientes que receberam placebo que foram infectados com varicela.89

3.5 Posologia

O Imuno TF® possui várias propriedades técnicas que facilitam a incorporação em protocolos de suplementação alimentar de forma isolada ou combinada com outros produtos para aumentar a funcionalidade. Nossa equipe científica está oferecendo aos profissionais de saúde e partes interessadas recomendações de formulação baseadas em suas necessidades. O Imuno TF® é estável a uma ampla faixa de temperatura e pH, o que permite o uso em várias aplicações em cápsulas e soluções orais.

3.6 Frequência de administração (suplementação oral)

Muitos clínicos preferem a pulsoterapia para tratamentos com suplementos e medicamentos imunoestimulantes. A preferência pela pulsoterapia em relação ao uso contínuo baseia-se na hipótese de que o sistema imunológico possa se sensibilizar com a sinalização prolongada do regime de tratamento contínuo. De fato, estudos clínicos envolvendo o uso de TF injetável geralmente seguem um padrão de frequência de administração de uma aplicação por semana ou apenas uma aplicação por mês. Muitas vezes, é aconselhável que pacientes com doenças crônicas iniciem a suplementação oral de TF com intervalos (uma ou duas doses semanais). Para pacientes saudáveis, as doses diárias são bem toleradas – embora alguns estudos mostrem que doses semanais ou mensais também promoveram melhora na saúde. Por exemplo, o TF oral pode ser usado de segunda a sexta-feira com um intervalo de fim de semana, meses intercalados ou mesmo alternando quinzenalmente.70,90

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4. Miodesin™

Miodesin™ é um blend anti-inflamatório coprocessado de origem natural com proporções únicas de Uncaria tomentosa, Endopleura uchi e Haematococcus pluvialis. Essa mistura resulta em um pó fino que pode ser usado como matéria-prima para formulações personalizadas, seja para uso oral ou intravaginal.93,94

4.1 Ingredientes ativos de Miodesin™

Uncaria tomentosa (Willd.) DC. (Rubiaceae)Espécie (nome popular: unha de gato) com alcaloides indol e oxindol, glucosinolatos, flavonoides, esterois, carbolinas e ácidos graxos poliinsaturados, que conferem atividades imunoestimulantes, antioxidantes e anti-inflamatórias.95 As propriedades anti-inflamatórias parecem ser mediadas pela mitrafilina , via inibição de IL-1α, IL-1β, IL-17 e TNF-α.96 Além disso, a U. tomentosa pode diminuir a peroxidação lipídica e reduzir o nível de espécies reativas de oxigênio.97

Os extratos vegetais também mostram atividade moderada contra cepas bacterianas (Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Mariniluteicoccus flavus, Streptococcus mutans e Klebsiella pneumoniae) e fungos (Candida albicans),98 bem como atividades antivirais contra o vírus herpes simplex (HSV) tipos 1 e 2, incluindo herpes genital,99-103 e vírus da dengue (DENV),104 incluindo imunomodulação em monócitos humanos infectados com DENV-2.105

Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae)Endopleura uchi é uma árvore encontrada em toda a porção brasileira da bacia amazônica. As aplicações medicinais tradicionais da casca do caule são diversas e incluem atividades anti-inflamatórias e antibacterianas.106,107 Atividades antifúngicas contra C. albicans, C. tropicalis e C. guilliermondii108 e antioxidante através de sequestro de radicais livres e redução de ferro109

também foram relatadas.

Astaxantina (do extrato de Haematococcus pluvialis)O Haematococcus pluvialis (Chlorophyceae, Volvocales) é uma microalga unicelular de água doce, considerada a principal fonte de astaxantina.110 A astaxantina (3,3′-dihydroxy-ß-carotene-4,4′-dione) é frequentemente chamada de “molécula super antioxidante”, devido à sua capacidade de reduzir radicais livres e estresse oxidativo: 65 vezes mais que a Vitamina C, 54 vezes mais que o β-caroteno e 100 vezes mais α-tocoferol – e a molécula sintética tem 20 vezes menos antioxidante, capacidade superior à sua contraparte natural.111 Além disso, a molécula apresenta atividade imunomoduladora, demonstrada em estudos em animais e em humanos.112–114

4.2 Mecanismo de ação de Miodesin™

Os três componentes do Miodesin™ contribuem sinergicamente para seus efeitos no corpo humano. Existem evidências de que U. tomentosa pode diminuir a inflamação e regular o sistema imunológico através da extensão da sobrevivência linfocitária por meio de um mecanismo antiapoptótico115 e da inibição da produção de TNF-α, citocina crítica em condições de inflamação crônica, devido ao seu papel regulador na a ativação da proteína ativadora 1 (AP-1) e a liberação de NF-κB.116,117 O tratamento de células THP-1 com U. tomentosa também mostra que ela pode: inibir a ativação dependente de LPS de c-Jun, JunB, p65, ReIB e fatores de transcrição p50; inibir a ativação de JunB, FosB, JunD, Fra-1, Fra-2 e c-Fos em células THP-1 não tratadas e tratadas com LPS; e ativa p52.118,119

As atividades antivirais de U. tomentosa contra DENV (um arbovírus) parecem ser mediadas por uma inibição da produção de IL-8, que é produzida pelas células endoteliais em pacientes com dengue grave e aumenta a permeabilidade endotelial paracelular;104 uma diminuição no TNF-α e IFN-α também pode ser observada, provavelmente devido à presença dos alcaloides pentacíclicos de oxindol no extrato.105 A atividade anti-herpética está possivelmente relacionada ao efeito sinérgico dos alcaloides de oxindol e glicosídeos do ácido quinóvico, uma vez que as frações purificadas exibem menor atividade antiviral, em comparação a todo extrato de U. tomentosa.99

Outro componente da mistura de ingredientes vegetais, E. uchi, apresenta atividade anti-inflamatória através da inibição seletiva da ciclooxigenase-2 (COX-2) e fosfolipase A2 (PLA2) promovida por seu composto principal, a bergenina.120 A bergenina também desregula a fosforilação de NF-κB e proteínas cinases ativadas por mitogênio (MAPK), resultando em diminuição da infiltração de células inflamatórias e níveis mais baixos de óxido nítrico (NO), TNF-α e IL-6.107

Outro constituinte de Miodesin™ (astaxantina de H. pluvialis) é um potente antioxidante. Estudos têm mostrado que ele pode reduzir a peroxidação lipídica e proteger o LDL dos indutores oxidativos.121,122 Propõe-se que a atividade antioxidante ocorra devido ao equilíbrio com a forma enol da cetona, quando a molécula está em solução. Isso resultaria em um sistema de polieno conjugado com di-hidroxi, que apresenta um átomo de hidrogênio que poderia interromper a reação dos radicais livres.123,124 Também pode ser considerado um protetor endotelial devido as propriedades antioxidantes: foi demonstrado que inibe o estresse induzido intracelular em células endoteliais humanas sem citotoxicidade e modificação da morfologia celular.125

Além disso, um estudo recente mostrou que a potente atividade anti-inflamatória de Miodesin™ é decorrente da atuação sinérgica de seus componentes, inibindo a hiperativação de condrócitos, queratinócitos e macrófagos, através da diminuição da liberação de óxido nitrico (NO), citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α) e quimiocinas (CCL2, CCL3 e CCL5) e a expressão de NF-κB, enzimas inflamatórias (COX-1, COX-2, PLA2, iNOS).126

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

4.3 Absorção

A biodisponibilidade ainda não foi determinada.

4.4 Utilizações possíveis

Miodesin™ é indicado em condições clínicas em que o processo inflamatório desempenha papel dominante:

• Doenças infecciosas com achados importantes de inflamação; • Osteoartrite e saúde das articulações; • Endometriose; • Leiomiomas uterinos; • Adenomiose; • Fibromialgia.

4.5 Posologia

O Miodesin™ possui várias propriedades técnicas que facilitam a incorporação em protocolos de suplementação alimentar de forma isolada ou combinada com outros produtos para aumentar a funcionalidade.

Nossa equipe científica oferece aos profissionais de saúde e partes interessadas recomendações de formulação baseadas em suas necessidades, seja para uso oral ou intravaginal.

Para a Imuno Fórmula aqui descrita, sugerimos a ingestão diária de 800 mg, por via oral (cápsulas).

4.6 Frequência de administração (suplementação oral)

A quantidade diária pode ser tomada em dose única ou dividida em 3 doses iguais.

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

Com base em um extenso estudo das vias de infecção por SARS-CoV-2 e nos parâmetros envolvidos nos diferentes estágios da doença, uma equipe de pesquisa multidisciplinar da Fagron identificou um conjunto de agentes que poderiam desempenhar um papel na prevenção e/ou tratamento de suporte para a sintomatologia associada ao COVID-19 (regulação do sistema imunológico). Este conjunto é uma combinação de nutracêuticos cuidadosamente selecionados e ingredientes farmacêuticos. A terapia pode ser adaptada às necessidades do paciente ou administrada em conjunto numa única formulação.

Esta formulação destina-se a ser preparada em uma farmácia de acordo com a prescrição de um profissional licenciado. Ela é especialmente preparada para atender às necessidades individuais.132

A composição qualitativa e quantitativa deve ser avaliada com base nos sintomas clínicos e nos resultados laboratoriais. O paciente ou o a pessoa responsável pelo paciente deve ser aconselhado sobre o uso, armazenamento e instabilidade

na preparação manipulada no momento da dispensação.13

Ingrediente Dosagem Posologia

Imuno TF(Frações de oligo e polipeptídeos do baço do porco / Fatores de Transferência)

100 mg

• A formulação corresponde a dosagem diária indicada.

• A posologia recomendada é que a dosagem diária seja administrada em três doses, a cada 8 horas.

Miodesin™(Mistura de extratos padronizados: Uncaria tomentosa, Endopleura uchi e Haematoccocus pluvialis)

800 mg

Zinco(Orotato ou gluconato)

60 mg

Levedura de Selênio 48 mg(Equivalente à 96 μg de Se)

Vitamina D3(Colecalciferol)

Vitamina C(Ácido ascórbico)

Resveratrol(trans-resveratrol)

20.000 UI

300 mg

Espirulina(Spirulina máxima) 800 mg

90 mg

Ácido Ferúlico 480 mg

N-Acetil-Cisteína 560 mg

Sulfato de Glucosamina 610 mg

400 mg(Equivalente a 6 mg de Si)

SiliciuMax® Pó(Ácido Ortosilícico estabilizadoem Maltodextrina)

5. A Imuno Fórmula

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

5.1 Mecanismo de Ação da Imuno Fórmula

Os principais mecanismos de ação de todos os componentes da Imuno Fórmula podem ser encontrados aqui. A Figura 12 refere-se à resposta imune inata e à resposta adaptativa de infecções por coronavírus. A Figura 13 fornece uma visão geral dos principais efeitos conhecidos até o momento da SARS-CoV-2 em humanos e locais de ação, respectivamente. Nas duas figuras, são mostrados os alvos abordados pela Imuno Fórmula, com base na literatura atual.

5.1.1 Regulação do sistema imune

5.1.1.1. Ativação dos macrófagos (Box #1 – Figura 12)

Os macrófagos estão presentes em todos os tecidos. Eles possuem várias funções na homeostase do sistema imune, tais como proteção do hospedeiro, reparo tecidual, fagocitose e secreção de diversos fatores para a comunicação imune, que contribuem com as respostas inatas e adaptativas contra infecções e para neutralizar os processos inflamatórios.135 A ativação dos macrófagos envolve a sinérgica ação de padrões moleculares associados a citocinas, quimiocinas e patógenos (PAMPs).

O Imuno TF® regula o estímulo antigênico, que causa a produção de interferon gama (IFN-γ), o fator de ativação de macrófagos mais potente.67,85

A suplementação de Espirulina também pode desempenhar um papel na ativação de macrófagos. Estudos mostram que a Espirulina estimula o sistema imunológico aumentando a atividade fagocítica dos macrófagos - e isso pode levar ao aumento da quantidade de células NK nos tecidos através da produção de IL-12 e IL-15 por eles.136,137

5.1.1.2 Ativação das células NK (Box #4 – Figura 12)

As células NK fazem parte da primeira linha de defesa contra células infectadas (por exemplo, vírus e bactérias). A esplenopentina de Imuno TF® e Espirulina; Zinco, SiliciuMax® (Si), Vitamina C e trans-resveratrol (um composto rico em polifenol) podem aumentar significantemente a ativação das células NK, melhorando a resposta imune contra invasores.83,137-142

5.1.1.3 Aumento da função de células T (Box #2 – Figuras 12 e 13)

No COVID-19, a contagem de células T é reduzida, assim como sua funcionalidade.41 As células T são reguladoras centrais da resposta imune e exercem suas ações modulando a função de outras células imunes. Já Espirulina, Vitamina C, Vitamina D3 e SiliciuMax® (Si) podem potencialmente melhorar as funções das células T, promovendo ativação e proliferação.143-146

5.1.1.4 Ativação das células CD4+ (Box #5 – Figuras 12 e 13)

A ativação e diferenciação das células T CD4+ têm um papel crítico no estabelecimento e subsequente controle das respostas imunes adaptativas protetoras, como a ativação das células B, que produzem anticorpos, e as células T CD8+, que são capazes de eliminar as células infectadas.

O Imuno TF® melhora o reconhecimento de antígenos que entraram no corpo e a formação da memória imunológica. O Imuno TF® e o Selênio podem regular os estímulos antigênicos ativando células CD4+ e células Th1 (células T auxiliares tipo 1: célula T efetora CD4+ que secreta IFN-γ, IL-2, IL-10 e TNF-α/β e promove resposta imune mediada por células e é necessária para a defesa do hospedeiro contra patógenos intracelulares virais e bacterianos) para produzir IFN-γ, IL-1 e TNF-α.67,70,85,145,147,148

O selênio pode estimular linfócitos CD8+, células NK e fagocitose de macrófagos.147

5.1.1.5 Produção de IFN-γ (Box #3 e #6 – Figuras 12 e 13)

Os interferons (IFNs) são um grupo de proteínas geralmente produzidas em resposta às infecções virais, e podem recrutar células Th1 para o local inflamatório e regular negativamente a atividade das células Th2 (células T auxiliares tipo 2: células T CD4+ efetoras que secretam IL-4 , IL-5, IL-9, IL-13 e IL-17E / IL-25 e são necessárias para imunidade humoral).149 A produção e liberação de IFN-γ atuam no recrutamento de neutrófilos, o que ajuda a controlar a infecção e a consequente inflamação observada, além de ajudar no desenvolvimento da imunidade adquirida. Observa-se também que pacientes graves com COVID-19 apresentam uma expressão mais baixa de IFN-γ relacionada à diminuição e comprometimento dos linfócitos CD4+, CD8+ e NK.150 De fato, uma alta razão entre IL-6/IFN-γ parece predizer uma COVID-19 grave e danos nos pulmões devido à tempestade de citocinas.151

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

Meio Extracelular4. Espirulina

Zn

Vitamina CImuno TF®Reveratrol

EspirulinaVitamina CVitamina D

SiliciuMax®

2.

SiliciuMax®

Célula NK

Célula T

7. Vitamina D3

Vitamina D3

Vitamina C

Célula TCD4+

Célula TCD8+

Macrófago

Proteína S

CitocinasPró-Inflamatórias

Núcleo

Neutrófilo

Célula B

ECA2Anticorpos

Ácido Ferúlico

Espirulina

Trans-resveratrol

Ácido Ferúlico

Ácido Ferúlico

B

Interferon Tipo I

Ácido Ferúlico

Espirulina

Espirulina

Espirulina

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol 19. EspirulinaÁcido Ferúlico

NACSeZn

Glucosamina

Espirulina

17. EspirulinaÁcido Ferúlico

NACSe

Glucosamina

Trans-resveratrol

Endossoma

(ECA2)

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

Meio Intracelular(Célula Infectada)

4. EspirulinaZn

Vitamina CImuno TF®Reveratrol

EspirulinaVitamina CVitamina D

SiliciuMax®

2.

SiliciuMax®

Célula NK

Célula T

7. Vitamina D3

Vitamina D3

Vitamina C

Célula TCD4+

Célula TCD8+

Macrófago

Proteína S

CitocinasPró-Inflamatórias

Núcleo

Neutrófilo

Célula B

ECA2Anticorpos

Ácido Ferúlico

Espirulina

Trans-resveratrol

Ácido Ferúlico

Ácido Ferúlico

B

Interferon Tipo I

Ácido Ferúlico

Espirulina

Espirulina

Espirulina

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

Trans-resveratrol 19. EspirulinaÁcido Ferúlico

NACSeZn

Glucosamina

Espirulina

17. EspirulinaÁcido Ferúlico

NACSe

Glucosamina

Trans-resveratrol

Endossoma

(ECA2)

Figura 12: Resposta imune inata e resposta adaptativa de infecções por coronavírus e potencial imunorregulação pela Imuno Fórmula. Adaptado134. NAC: N-acetilcisteína.

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

O Imuno TF® tem potencial para regular o estímulo antigênico, o que pode causar a produção de IFN-γ pelas células NK.67,85

5.1.1.6 Produção de anticorpos (Box #8 – Figuras 12 e 13)

Espirulina, Vitamina D3 e Vitamina C potencialmente modulam citocinas circulantes, e influencia os níveis de anticorpos.136, 145, 152

5.1.1.7 Desenvolvimento e Função dos Neutrófilos (Box #9 – Figura 12)

Espirulina e Zinco podem aumentar a taxa de produção e desenvolvimento, bem como melhorar a função de células mediadoras de resposta imune não específica, como os neutrófilos.145

5.1.1.8 Melhorando a função de barreira do tecido na imunidade inata

Sugere-se que o SiliciuMax® (Si) e a Vitamina C sejam importantes para ativar as enzimas de hidroxilação, importantes para a formação da rede de colágeno, melhorando a força e a elasticidade da pele. Também são agentes citoprotetores e nutrientes relevantes para a matriz extracelular da pele e mucosa, otimizando seus papéis na imunidade inata contra infecções.153-156

5.1.2 Suporte para evitar entrada de vírus na célula

5.1.2.1 Reduzido a entrada do vírus nas células (Efeito inibitório de DPP4R, efeito bloqueador de ECA2) (Box #10 – Figura 12)

Atualmente, existem 3 receptores de exopeptidase reconhecidos pelo coronavírus em células humanas: ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2), APN (aminopeptidase N) e DPP4 (dipeptidil peptidase 4). O RNAm de DPP4 e a expressão proteica são inversamente correlacionados com os parâmetros de função pulmonar e capacidade de difusão, o que pode explicar parcialmente o fato de fumantes e pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) parecerem ser mais suscetíveis ao coronavírus. N-acetilcisteína e compostos polifenólicos naturais, como o trans-resveratrol, demonstraram efeito inibitório da DPP4R em um estudo in vitro. O Resveratrol também mostrou potencial para bloquear a ligação da ECA2 a nível molecular, o que poderia reduzir a entrada do vírus na célula.58,157

5.1.3 Suporte na redução da replicação viral

5.1.3.1 Aumento dos níveis intracelulares de Zinco e efeito sinérgico do Resveratrol (Box #12 e #16 – Figura 12)

O Zinco é um elemento crucial para o normal desenvolvimento e a função de células mediadores da imunidade inespecífica, como neutrófilos e células NK. Portanto, recomenda-se um bom nível endógeno de Zinco para se ter uma função imunológica eficaz.3.145

Estudos preliminares mostraram que alta concentração de Zinco intracelular inibiu a replicação do coronavírus SARS (SARS-CoV) e outros vírus de RNA, através da inibição da RNA polimerase.158

O trans-resveratrol pode agir sinergicamente com Zinco, uma vez que foi demonstrado in vitro que ele aumenta a entrada do Zinco nas células.15

5.1.3.2 Ativação TLR7 / Aumento da Resposta do interferon tipo 1 (Boxes #17 e #18 – Figuras 8 e 9)

Os IFNs podem inibir a replicação do coronavírus SARS e, consequentemente, podem ser úteis para o tratamento com COVID-19.160 A ativação do TLR7 pelo RNA viral de fita simples preso nos endossomos fornece um estímulo essencial para a indução de IFN tipo 1 pelo vírus do RNA. O Ácido Ferúlico (e o ferulado de sódio) pode induzir a heme oxigenase-1 (HO-1), que pode ser responsável pela ativação do TLR7 e pela estimulação do IFN tipo 1.

A Espirulina possui um cromóforo de ficocianobilina que imita a NAPDH-oxigenase, o que poderia explicar os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios das cianobactérias, pois inibe a atividade da bilirrubina não conjugada. Sua ingestão também pode aumentar a resposta do IFN tipo 1 contra a infecção pelo vírus RNA. N-acetilcisteína, Selênio e Glucosamina podem ajudar a prevenir e controlar infecções por vírus RNA, porque amplificam as funções de sinalização do TLR7 e da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS) na produção de IFN tipo 1.3

5.1.4 Suporte no controle da hiperinflamação

5.1.4.1 Proliferação e diferenciação de linfócitos B (Box #7 – Figuras 12 e 13)

A Vitamina D3 possivelmente desempenha um papel na regulação (inibição) da proliferação e da diferenciação de células B (reconhecidas como fatores-chave na inflamação, pois podem secretar citocinas inflamatórias).145

E, como a Vitamina D3 possui propriedades anti-inflamatórias, pode, portanto, potencializar a imunidade inata enquanto controla a resposta inflamatória potencialmente prejudicial. Esse efeito imunorregulador pode, por sua vez, impedir a resposta hiperinflamatória causada por infecções do trato respiratório.145,161-163

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

2, 5

8.

4.1.6

18, 19, 20

PulmõesInfectados

Sem controle

Recuperação

Recuperação Agravamento

Morte

Restaura aelasticidade e

mucosa dopulmão

Vitamina D3

SiliciuMax®

Miodesin™

Miodesin™

Espirulina

Vitamina D3Espirulina

Ácido FerúlicoVitamina C

(Veja item 4.1.6)

Trans-resveratrolÁcido Ferrulico

Vitamina D3(Veja item 4.1.1)

Miodesin™

Miodesin™Trans-resveratrol

Trans-resveratrol

(Veja item 4.1.4)

Problemas com sono

Dor

Agitação

Uso Sedativos

Permeabilidade do vaso

Falha múltiplos órgãos

Sepse

Inflamação Resposta Imune

Estress Oxidativo

Enzimas Oxidativas

Linfócitos

Tempestade de Citocinas

Figura 13: Principais efeitos conhecidos até o momento de SARS-CoV-2 em humanos e locais de ação da Imuno Fórmula. Adaptado44. URT: Trato Respiratório Superior. ALI:

Lesão Pulmonar Aguda. SDRA: Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo.

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Imuno Fórmula

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De fato, a Vitamina D3 pode diminuir o efeito da IL-6, que é um marcador conhecido de baixo resultado em pacientes críticos.164

A avaliação de um grande número de pacientes de vários países demonstrou que a Vitamina D3 pode reduzir a gravidade do COVID-19 por um efeito supressor na tempestade de citocinas e, portanto, melhorar os resultados clínicos.165-170

Uma correlação negativa entre os níveis séricos de Vitamina D3, o número de casos observados de COVID-19 e também o número de mortes causadas por COVID-19 foi observado.171-173

A Vitamina C pode aumentar a proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T a uma taxa controlada.144,174,175

5.1.4.2 Inibição de TLR4 (Box #11 – Figura 12)

O sistema imunológico inato reconhece padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) de intrusos virais por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que incluem a família TLRs.

A imunidade inata induzida por TLR4 pode atuar favorecendo a replicação viral e, consequentemente, levar a uma resposta inflamatória excessiva.

Nesse sentido, os inibidores de TLR4 podem desempenhar um papel no alívio dos sintomas nas infecções virais. O trans-resveratrol e o Ácido Ferúlico podem inibir a via de sinalização do TLR4, que fornece proteção potencial contra danos nos tecidos (incluindo pulmão) decorrentes de resposta inflamatória excessiva.3

Há também evidências sugerindo que o Imuno TF® poderia modular a resposta ao reconhecimento de microrganismos através da ativação do complexo TLR4-MD2, que ocorre pela via NF-kB mediada por MyD88.84

5.1.4.3 Inibição da IL-6 Inflamatória (Box #13 e #20 – Figuras 12 e 13)

A IL-6 elevada é um achado inflamatório típico no soro de pacientes com problemas respiratórios agudos, incluindo o COVID-19. A inibição da IL-6 pode diminuir o dano ao tecido pulmonar causado pela tempestade de citocinas em pacientes com sintomas graves devido a infecções por coronavírus.52,53

O fator de transferência (Imuno TF®) mostrou potencial para diminuir os níveis de IL-6 in vitro, o que poderia, por sua vez, diminuir a superestimulação do sistema imunológico. Este efeito traria benefícios potenciais em um estágio hiperinflamatório das infecções por coronavírus.

O Imuno TF® também demonstrou estimular a liberação de IL-10, uma citocina que inibe as células Th2, desempenhando um papel que evita a hiperresponsividade imune e a condição hiperinflamatória no COVID-19.67,84

Em humanos, a suplementação de Espirulina em idosos saudáveis demonstrou aumentar a IL-2 (participa na maturação das células T) e diminuir a IL-6.143

5.1.4.4 Inibição de TNF-α e ativação de NF-κΒ (Boxes #14, #15, #18 e #21 – Figuras 12 e 13)

As proteínas nucleocapsídicas e de ponta dos coronavírus promovem a ativação de NF-κΒ, o que possivelmente pode contribuir para o perfil de hiperinflamação do COVID-19. Os pacientes idosos geralmente apresentam mais inflamação, ligada a um papel central do NF-κΒ e uma redução na expressão do IFN-β.134 De fato, infecções por vírus ativam fatores de transcrição celular (por exemplo, IRF-3 e NF-κΒ), que por sua vez estimulam a expressão dos genes IFN. O IFN liberado inicia uma cascata de sinalização da via JAK/STAT que resulta em fatores de transcrição ativados translocados para o núcleo.176

Portanto, os inibidores de NF-κΒ podem ser promissores para prevenção e tratamento adjuvante de infecções por coronavírus, especialmente em idosos.134

Um estudo recente mostrou que Miodesin™ pode inibir a liberação de NO, de citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α), a expressão de NF-κΒ, enzimas inflamatórias (COX-1, COX-2, PLA2, iNOS) e quimiocinas (CCL2, CCL3 e CCL5).126 No COVID-19 isto é benéfico, pois diminui a hiperresposta do sistema imune e a inflamação em condições respiratórias, que possui potencial para controlar a tempestade de citocinas em infecções respiratórias agudas.177

A Vitamina D3 também é sugerida para suprimir a tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19 e, como resultado, reduzir a mortalidade.168.169

O trans-resveratrol pode inibir a produção de fatores inflamatórios através da ativação da Sirtuína 1 (SIRT-1), que é uma desacetilase importante envolvida em vários eventos moleculares (metabolismo, câncer, desenvolvimento embrionário e imunotolerância). Um dos principais substratos da SIRT-1 é a p65. A ativação da SIRT-1 pode inibir a acetilação de RelA, com consequente redução de NF-κB e diminuição da expressão de TNF-α, IL-1, IL-6, metaloproteases (MMP-1 e MMP3) e COX-2.178-180

Entre os possíveis efeitos farmacológicos do Ácido Ferúlico, há a diminuição da concentração sorológica de TNF-α e IL-1β, a supressão na expressão de TLR4 e a ativação reduzida de MAPK e NF-κB.181,182

Alguns estudos sugerem que o fator de transferência (Imuno TF®) pode regular (inibir) a produção de TNF-α através da inibição do NF-κB.84,183

5.1.4.5 Regulação da interleucina-7 e estimulação linfopoiética

A interleucina-7 (IL-7) desempenha um papel importante na homeostase do sistema imunológico e na manutenção da saúde.184

A IL-7 é uma citocina que tem vários efeitos nos sistemas hematopoiético e imunológico e é mais conhecida por seu papel no apoio à linfopoiese de células B e T.185 Foi demonstrado que a IL-7 estimula o desenvolvimento e a reatividade de células T in vitro e, com isso, poderia ser usada para impulsionar o desenvolvimento e a função dessas células em diversas condições clínicas, incluindo doenças infecciosas.186

Todos os principais subgrupos de células T CD4, incluindo células imaturas CD4+, memória e Th17, dependem dessa citocina para homeostase periférica. Curiosamente, a IL-7 pode ser encontrada aumentada no soro de pacientes com formas leves/moderadas ou graves de COVID-19, o que possivelmente representa as tentativas do sistema imunológico de reverter a linfopenia e a exaustão das células T.187,188

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Imuno Fórmula

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Um ensaio clínico com mais de 390 pacientes oncológicos e pacientes com linfopenia mostrou que a IL-7 era segura, invariavelmente aumentou a contagem de linfócitos CD4+ e CD8+ e melhorou a imunidade.189 Atualmente, cientistas do Reino Unido estão testando (em um ensaio clínico multicêntrico de fase 2) a capacidade da IL-7 de produzir uma reconstituição imunológica dos pacientes graves da COVID-19 e de observar possível associação com sua melhora clínica.190

Além disso, existe a hipótese de que o extrato de leucócito dialisável bovino (fatores de transferência, os constituintes do Imuno TF®) possa ajudar a aumentar os níveis de IL-7, com base nos resultados de um estudo em pacientes com câncer de mama. Neste estudo, pacientes em quimioterapia e que usavam fatores de transferência conseguiram manter a população de linfócitos dentro do intervalo de referência, enquanto o grupo com apenas quimioterapia teve essa população abaixo desse intervalo.191

5.1.5 Suporte na redução do estresse oxidativo

O SARS-CoV-2 pode desencadear um mecanismo recorrente para infecções virais: ativa uma resposta pró-oxidante inespecífica de macrófagos através da estimulação TLR que resulta na ativação de TNF-α do NADPH que, por sua vez, media a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Os macrófagos também produzem ferritina para se protegerem das ROS. As ROS oxidam a hemoglobina em metahemoglobina e induzem a hemólise crônica latente. Portanto, os eritrócitos liberam lactato desidrogenase. Além disso, as ROS podem danificar as membranas celulares endoteliais, o que causa a produção de radicais NO que ativam os canais de Ca2+ através da nitrosilação de S nos miócitos, levando à vasoconstrição. O corpo responde a essa pró-oxidação causada pela SARS-CoV-2 com mecanismos compensatórios, como taquicardia e taquipneia, respondendo à vasoconstrição nos vasos pulmonares. Isso é comumente referido como síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Pacientes com condições de saúde subjacentes (por exemplo, diabetes e hipertensão) têm predisposição a SIRS exagerada.192

Em uma condição saudável, as moléculas do sistema antioxidante estão na forma reduzida para neutralizar as ROS. Em condições patológicas, as moléculas antioxidantes ficam oxidadas. A transformação de moléculas de sua forma oxidada para reduzida requer a absorção regular de antioxidantes exógenos, uma vez que os seres humanos não podem acumulá-las.192 Nesta perspectiva, os suplementos de antioxidantes podem potencialmente beneficiar pacientes com COVID-19. A relação entre o uso de ECA2 pela SARS-CoV-2 para entrar na célula e eventos oxidativos, inflamatórios e trombóticos também foi investigada recentemente.

Em pacientes graves com COVID-19, a interferência na ECA2 sistêmica (e não apenas pulmonar) pode levar a um aumento nos níveis de angiotensina II. Isso será levado em consideração para liberação de ROS e a desregulação do óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS) e NADPH oxidase 2 (NOX2) (sinais antioxidantes e vasodilatadores), que ativarão o sistema complemento. Esse mecanismo pode explicar parcialmente a ligação entre o estresse oxidativo e os eventos de inflamação e trombose observados.193

A glutationa em sua forma reduzida (GSH) e a glutationa peroxidase (GPx) são os antioxidantes mais essenciais, tanto intra quanto extracelulares. Eles neutralizam as ROS e as convertem em produtos não tóxicos (H2O).192 Nutracêuticos indutivos da Fase 2, como o Ácido Ferúlico e o Trans-resveratrol induzem várias enzimas peroxidase (enzimas que neutralizam a hidrogênio peroxidase, uma espécie

reativa de oxigênio) e promovem a síntese de glutationa. A produção de glutationa também pode ser promovida pela administração de N-acetilcisteína.

A utilidade da N-acetilcisteína em idosos pode refletir o fato de que os níveis plasmáticos de cisteína e os níveis de glutationa celular tendem a diminuir com o avanço da idade. Como o Selênio é um cofator essencial para certas peroxidases, a suplementação também pode ser apropriada nesse contexto. Além disso, outros nutracêuticos com propriedades antioxidantes, como Vitamina C, Espirulina e Miodesin™, também podem contribuir para reduzir o estresse oxidativo.3,174,175,194–197

5.1.6 Potencial efeito antitrombótico

SARS-CoV-2 pode induzir trombose pulmonar intravascular, o que pode resultar no agravamento rápido da condição clínica do paciente. Como afirmado anteriormente, os eventos inflamatórios e trombóticos observados no COVID-19 parecem estar ligados a um estresse oxidativo sistêmico não controlado e ligado ao aumento dos níveis de angiotensina II.193 Nesta perspectiva, suplementos adjuvantes antitrombóticos e anticoagulantes podem ser benéficos por seu impacto na inflamação observada, protegendo a parede do vaso.198 Além disso, o sistema complemento parece estar associado a lesão microvascular e trombose em pacientes graves com COVID-19.

Um estudo preliminar mostrou que alguns pacientes com COVID-19 apresentaram lesões cutâneas purpúricas e vasculopatia trombogênica pauci-inflamatória, com deposição de C5b-9 e C4d na pele. Além disso, parece ocorrer a co-localização das glicoproteínas de espiga COVID-19 com C4d e C5b-9 nos septos inter-alveolares e na microvasculatura cutânea. Assim, o COVID-19 pode possivelmente corresponder a um tipo de síndrome de lesão microvascular mediada pela ativação das vias do complemento e um estado pró coagulante associado.193

Existem evidências relacionadas a um potencial efeito antitrombótico do trans-resveratroldevido à atenuação da ativação de marcadores relacionados à trombose pelo H2O2 por meio da sinalização SIRT-1.199

De fato, demonstrou-se que os compostos de polifenóis são capazes de modular a função dos diferentes componentes celulares envolvidos no processo de trombose em diferentes sistemas. Interferência no metabolismo do ácido araquidônico em plaquetas e leucócitos tem sido relatada in vitro, o que pode ser um sinal de que inibe a agregação plaquetária e reduz a síntese de mediadores pró-trombóticos e pró-inflamatórios. Os polifenóis também são conhecidos por sua capacidade de regular negativamente a expressão de moléculas adesivas e a atividade de fatores teciduais induzida por citocinas. Isso possivelmente resulta em modulação funcional das interações célula-célula e atividades pró-coagulantes.200

O Ácido Ferúlico também possui efeito antitrombótico e alguns estudos sugerem seu papel em doenças trombóticas, como disfunção cardiovascular, tromboembolismo pulmonar e trombose venosa profunda. Ele pode regular a função da coagulação sanguínea em dois aspectos: inibir a agregação plaquetária e proteger os endoteliócitos.201

Finalmente, um alcaloide tetracíclico da Uncaria tomentosa pode ter um efeito sobre a trombose, pois tem sido relatado como um potente inibidor da agregação plaquetária e trombose venosa.9

29

Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

5.1.7 Potencial proteção da barreira endotelial

A SARS-CoV-2 pode infectar células endoteliais e causar endotelite vascular sistêmica, que, por sua vez, pode levar a vasoconstrição, com subsequente isquemia de órgãos (rim, pulmão, coração, fígado e cérebro), estresse oxidativo, inflamação com edema associado e um estado pró-trombótico. A disfunção endotelial também é um fator importante para a aterosclerose.202 Para neutralizar a endotelite induzida por SARS-CoV-2, protetores de barreira endotelial como trans-resveratrol, Vitamina D3, Silício (SiliciuMax®), Vitamina C e Astaxantina (de Miodesin™) podem desempenhar um papel na melhoria da saúde endotelial.125,203– 208

O trans-resveratrol atenua a inflamação endotelial, protegendo as células de condições estressantes, que são mediadas pela ativação da via de sinalização cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1. Apesar de sua baixa biodisponibilidade sistêmica, ele se acumula nas células endoteliais.205 Seus efeitos endoteliais também parecem ser mediados pela ativação do fator 2 relacionado ao E2 nuclear (NRF2).203

A Vitamina D3 protege o endotélio das lesões do peróxido de oxigênio (H2O2) e também através da modulação entre apoptose e autofagia. Foi observado que o nível vascular de fator de transcrição pró-inflamatória NF-κB e citocina pró-inflamatória endotelial IL-6 também foi maior em pacientes com deficiência de Vitamina D3. A modulação (in vitro) dos níveis de citocinas inflamatórias sistêmicas, como TNF-α e IL-6, também foram demonstradas assim como a inibição da ativação induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Um estudo clínico também mostrou que a Vitamina D3 pode ser inversamente associada a níveis de 3-nitrotirosina e molécula de adesão celular solúvel-1 (sVCAM-1), um indicativo de diminuição do estresse nitrosativo e ativação endotelial.204

A Vitamina C participa em importantes funções no suporte das células endoteliais. Essas funções incluem o aumento da síntese e deposição de colágeno tipo IV na membrana basal, estimulando a proliferação endotelial, inibindo a apoptose, eliminando espécies radicais e poupando óxido nítrico derivado de célula para ajudar a modular o fluxo sanguíneo.208

Um dos constituintes do Miodesin™ (Uncaria tomentosa) é rico em alcaloides e polifenóis de oxindol, incluindo ácidos fenólicos e proantocianidinas (procianidinas, flavalignanas e propelargonidinas), que apresentam correlação positiva com a capacidade antioxidante das espécies vegetais. Os alcaloides de oxindol pentacíclicos da Uncaria tomentosa estimulam as células endoteliais (observadas in vitro) para produzir um fator regulador da proliferação de linfócitos.

As proantocianidinas também mostraram propriedades antitrombóticas associadas à proteção endotelial e inibição da adesão de células inflamatórias, pois causam uma diminuição na expressão de P-selectina (inibindo assim leucócitos e trombose).194,195,205

Já outro constituinte do Miodesin™ (astaxantina do extrato de Haematococcus pluvialis) também é um protetor endotelial devido às suas propriedades antioxidantes: foi demonstrado que inibe o estresse induzido intracelular nas células endoteliais humanas sem citotoxicidade e modificação da morfologia celular.125

Finalmente, o efeito antiaterogênico do Silício (Si) oral (SiliciuMax®) foi relatado.164,206,207,209–211

Apesar do mecanismo do Si não ter sido bem esclarecido, um estudo descobriu que o Si modifica as características dos relaxantes endoteliais e atenua a responsividade das células musculares lisas ao óxido nítrico (NO).

Os resultados demonstraram que a administração oral por um curto período (8 dias) foi capaz de alterar as características dos dilatadores endoteliais e a resposta das células musculares lisas a eles.

O Si parecia reduzir a geração de NO sem distribuir as funções endoteliais, porque o relaxamento induzido pela acetilcolina no grupo exposto ao Si era maior do que o dos controles.207

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

6.1. Relatos de Casos

6. A Imuno Fórmula na prática clínica

Com base nos objetivos teóricos, a Imuno Fórmula foi prescrita em poucos pacientes com COVID-19 (todos em Barcelona, Espanha) e mostrou possíveis resultados benéficos na diminuição do tempo necessário para a recuperação. Por sua vez, isso levou ao início de estudos clínicos e in vitro.

Gênero: Feminino

6.1.1. CASO 1

6.1.2. CASO 2

Histórico de leucemia crônica(em remissão; nenhum tratamento imunossupressor ou citostático até essa data).

Histórico de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), estágio OURO IV. Recebendo medicação crônica e 16h/dia de oxigenoterapia domiciliar. Foi diagnosticada com carcinoma de mama em 2010 e apresentou elinfedema secundário à ressecção oncológica de linfonodos, após mastectomia radical da mama esquerda.

-

18/03

Sintomas:• Fraqueza• Perda de

olfato e paladar

Tratamento:• Paracetamol (1 g/8h)

Tratamento:• Hospitalização

Paracetamol (500 mg / 8h)Oxigenoterapia por 24hImuno Fórmula

27/03

Sintomas:Febre (> 40º C)Cansaço e apatiaDor de cabeça severaDiagnóstico de COVID-19 (PCR)

• •

•

•

24/03

Sintomas:• Acamada

Febre (> 40ºC)Tosse secaDispneiaPneumoniaDiagnósticode COVID-19 (PCR)

• •

•

• •

• Hidroxicloroquina(800 mg / 1º dia; depois 400 mg / dia por 7 dias)

• Imuno Fórmula

28/03

• AfebrilLeve melhora do linfedemaBaixa saturação de O2 (90/91%)

• •

26/03

• Febre cessou• Redução da dispneia • Não acamada

29/03

• Afebril• Melhoria da dor,

inflamação da pele e saturação de O2 (92/93%)

27/03

• Aumento do bem-estar geral

• A dispneia remanescentedesapareceu

• Permaneceu afebril

30/03

• Afebril• Melhora dos

sintomas gerais • A saturação de

O2 melhorou para 94/95%.

03/04

•

•

COVID-19: negativo (PCR)

Recuperação total

07/04

• Saturação de oxigênio > 95%Sem mais a "sensação de sufocamento"

•

2 dias usando Imuno Fórmula

1 dia usandoImuno Fórmula

Idade: 61 anos

Gênero: Feminino Idade: 75 anos

Tratamento:

31

Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

6.1.4. CASO 4

16/03

• Cansaço• Tosse seca

18/03

Sintomas:• Febre (39,5º C)• Tosse (piora)• Inchaço na garganta• Dor no peito• Calafrios• Dor nas articulações• Perda de paladar e olfato• Diagnóstico

de COVID-19 (PCR)

Tratamento:• Paracetamol (1g/8h)• Ibuprofeno / codeína

(400 mg/30 mg/8h)

20/03

Sintomas: Febre (> 40º C)Tosse secaInchaço na gargantaDor no peitoVômito e diarreiaDesidrataçãoErupção cutâneaFalta de apetitePerda de paladar e olfatoCansaço e apatiaDiagnóstico de COVID-19 (PCR)

Paracetamol (650 mg/dia)Soro oral (cloreto de sódio, cloreto de potássio, citrato de sódio e glicose; 1 dose/dia)Hidrocortisona tópica (10 mg/mL, 1 dose/dia)

Tratamento

20/03

• Nenhuma melhora• Iniciou o tratamento

com Imuno Fórmula

26/03

• Nenhuma melhora• Iniciou o tratamento

com Imuno Fórmula

23/03

• Afebril• Melhoria do

estado geral • Redução da

tosse e aperto no peito.

28/03

• Afebril• Melhoria nos

sintomas gerais e respiratórios.

18/04

•

•

COVID-19: negativo (PCR)Recuperação total.

COVID-19: negativo (PCR)Recuperação total.

18/04

•

•

3 dias usandoImuno Fórmula

2 dias usandoImuno Fórmula

Gênero: Feminino

6.1.3. CASO 3

Idade: 40 anos

Gênero: Masculino Idade: 40 anos

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

6.2. Estudos em andamento com a Imuno Fórmula

Estudo in vitro e ex vivo com Imuno TF® e marcadores imunológicos

O objetivo do estudo é descrever o efeito do Imuno TF® ao longo do tempo nas células imunológicas e também avaliar o mecanismo de ação, o efeito sobre IL-1β, IL-4, IL-10, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, IgM e IgG e a expressão gênica nos linfócitos e timócitos.

Sendo conduzido em: Universidade Anhembi Morumbi (São Paulo, Brasil).

Estudo clínico observacional com Imuno Fórmula em pacientes com COVID-19

Este estudo observacional transversal retrospectivo está avaliando a eficácia do uso da Imuno Fórmula em pacientes infectados com SARS-CoV-2.Sendo conduzido em: Clínicas médicas em Barcelona (Espanha).

Ensaio clínico com a Imuno Fórmula em pacientes com COVID-19

Este é um estudo de prova de princípio que avalia os efeitos da Imuno Fórmula, como uma terapia complementar para melhorar os sintomas associados ao COVID-19, em pacientes ambulatoriais.

Os pacientes serão avaliados através de uma extensa lista de parâmetros laboratoriais (hemograma, populações de linfócitos, razão de CD4 / CD8, IL-6, TNF-α, ferritina, lactato desidrogenase, troponina, SaO2 / FiO2 / pO2 / PCO2, proteína C-reativa, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, dímero D, K, Na, Mg, Ca, bilirrubina, creatinina, gama-glutamil transferase, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, creatina quinase, nitrogênio da ureia no sangue).

Sendo conduzido em: Centros Médicos em São Paulo (Brasil).

7. GLOSSÁRIO

Célula B: Pequeno linfócito diferenciado na medula óssea e que quando ativado produz anticorpos.

C3a e C5a (anafilatoxinas): Componentes do complemento; mediadores pró-inflamatórios. C5a tem a mais elevada atividade virológica específica e pode agir diretamente nos neutrófilos e monócitos para acelerar a fagocitose de patógenos. C3a atua com a C5a inativando mastócitos, recrutando anticorpos, complemento e células fagocitárias e aumentando fluidos no tecido, tudo isso contribui para iniciar a resposta imune adaptativa.

Cápside: a proteína envoltória da partícula viral que circunda seu ácido nucleico.

CD4+: Células T auxiliares/ amplificadoras. Baseadas em padrões de produção de citocinas, vários subconjuntos CD4 têm sido definidos. Por exemplo, uma população de células CD4Th1 geram respostas inflamatórias para materiais estranhos.

Uma segunda população de células CD4Th2 auxiliam células B na produção de anticorpos.

CD8+: Subpopulação de células T citotóxicas.

CLR (receptores lectina tipo-C): Ampla família de receptores solúveis transmembranar que contém um ou mais domínio de reconhecimento de carboidrato que reconhecem uma ampla variedade de glicanas e patógenos ou proteínas próprias. CLRs não servem apenas como receptores de captação de antígenos para internalização e manifestação de células T mas também desencadeia múltiplas vias de sinalização conduzindo para NF-κΒ, interferon tipo I (IFN), e/ou ativação do inflamassoma. O que leva, por sua vez, para produção de citocinas e quimiocinas pró ou anti-inflamatórias, subsequentemente fazendo ajuste fino de respostas imunológicas adaptativas.

Complemento (Sistema Complemento): Família de mais de 20 proteínas plasmáticas que incluem enzimas, proenzimas, inibidores enzimáticos e glicoproteínas. Complemento interage em cascata e auxilia na resolução de infecções.

CoV: Família de vírus na qual a cepa SARS-CoV-2 está incluída.

DPP4 (dipeptidil peptidase 4): Receptor exopeptidase para coronavírus.

dsRNA (vírus RNA dupla fita): Vírus cujo material genético consiste em RNA-dupla fita.

Endocitose: Termo geral que descreve o processo pelo qual a célula absorve material externo (ex. vírus, bactérias) incorporando-o pela membrana celular. Endocitose é subdividida em pinocitose e fagocitose.

IFN (Interferon): Glicoproteína natural formada por células expostas a um vírus ou outra partícula estranha de ácido nucleico. Induz a produção ou translação de proteínas inibitórias (TIP) em células não infectadas. TIP bloqueia translação de RNA viral, assim protegendo outras células contra tanto vírus original quanto outros vírus.

IFN-α (interferon alfa): Interferon tipo 1 produzido em leucócitos infectados por vírus. IFN não tem atividade somente antiviral, mas também sobre outras atividades biológicas, incluindo a inibição do crescimento celular, efeitos imunossupressores, regulação do macrófago, funcionamento de células NK e neutrófilos, e atividade indutora de diferenciação celular. IFN está principalmente envolvido com a imunidade inata contra infecções virais.

IFN-γ (Interferon gama): Citocina CD4Th1-produzida que ativa receptores IFN-γ expressados por outras células T, células NK, e macrófagos ou monócitos. É crítica tanto para imunidade inata quanto adaptativa contra infecções virais.

IgA: Imunoglobulina A. É um anticorpo dimérico encontrado tanto no soro quanto nas secreções externas como lágrimas, saliva, colostro e secreções intestinais. Pacientes com SARS-CoV-2 que não produzem anticorpos IgA, IgG e IgM detectáveis têm sido reportados como um pior prognóstico.

IgG: Imunoglobulina G. Pode penetrar nos espaços extracelulares. É formada durante resposta final ao antígeno ou microorganismo.

IgM: Imunoglobulina M. É formada durante a resposta inicial ao antígeno ou microrganismo.

33

Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

IKK (IκB kinase): Complexo enzimático que está envolvido na propagação da resposta celular à inflamação. O complexo IKK kinase é o principal elemento da cáscata da NF-κΒ. É essencialmente composto por duas quinases (IKKα e IKKβ) e uma subunidade regulatória.

IL-1 (interleucina 1): Proteína com numerosas funções no sistema imune, incluindo a ativação das células T, células endoteliais e macrófagos; mediação da inflamação e estímulo aos linfocinas e collagenases.

IL-2 (interleucina 2): Proteína com a habilidade de iniciar a proliferação das células-T ativadas.

IL-6 (interleucina 6): Importante mediador da febre e da fase aguda da resposta ao antígeno. Citocinas IL-6 estão presentes na superfície celular e em compartimentos intracelulares e induz a cascata de sinalização intracelular que amplia a produção de citocinas inflamatórias. IL-6 pode ser secretada por macrófagos em resposta a moléculas microbianas, referidas como PAMPs. Estas PAMPs ligam-se a um grupo de moléculas de detecção do sistema imune inato (PRRs), incluindo TLRs. Há evidências preliminares que IL-6 pode ser utilizada como marcador inflamatório para infecção severa por COVID-19 com prognóstico ruim.

IL-8 (interleucina 8): Importante mediador da reação imune na resposta do sistema imunológico. Induz quimiotaxia nas células alvo (primeiramente neutrófilos mas também granulócitos), causando sua migração para o sítio da infecção. IL-8 induz uma série de respostas fisiológicas necessárias para migração e fagocitose, como aumento do Ca2+ intracelular, exocitose (ex. liberação de histamina) e explosão respiratória.

IL-21 (interleucina 21): Citocina que tem efeitos regulatórios no sistema imune, incluindo células NK e células citotóxicas que podem destruir células infectadas por vírus ou células cancerosas.

IRAK4 (receptor de interleucina-1 quinase-4 associado): Apresenta papel importante na sinalização redutora da membrana celular TLRs, produzindo mediadores inflamatórios. TLRs são associadas com a proteína MyD8, que recruta IRAK4 para os TLRs. Deficiência de IRAK4 leva uma ativação irregular de fatores de transcrição como NF-κΒ, e reduz a produção de citocinas inflamatórias induzidas pela sinalização através de TLRs.

IRFs (Fator regulatório de Interferon): Família de fatores de transcrição que exerce papeis importantes em vários aspectos da resposta imune, incluindo o desenvolvimento e diferenciação de células imunológicas e a regulação das respostas aos patógenos. Três membros da família, IRF3, IRF5 e IRF7, são críticos para a produção de interferons tipo I redutores de receptores de reconhecimento de patógenos que detectam RNA e DNA viral.

JAK-STAT (Janus quinase/transdutores e ativadores de transcrição do sinal): JAKs são associadas aos receptores de citocinas; a via de sinalização JAK-STAT exerce papel importante na sinalização de receptores de citocinas. Uma vez que as citocinas são substâncias produzidas pelas células imunológicas que podem alterar a atividade das células vizinhas, os efeitos da sinalização JAK-Stat são frequentemente mais observados nas células do sistema imune. A via de sinalização JAK-STAT está relacionada na patogênese das doenças inflamatórias e autoimunes incluindo artrite reumatoide, psoríase e doenças inflamatórias intestinais.

Macrófago: Célula diferenciada pela presença de antígeno a partir de monócitos circulantes. Migram para os tecidos, onde digerem material estranho.

MAD-5 (proteína 5 melanoma diferenciação-associada): Receptor tipo-RIG-I de enzima dsRNA helicase. MAD-5 é parte da família de receptores tipo-RIG (RLR) e funciona como um padrão de receptor de reconhecimento (dsRNA de reconhecimento) que é um sensor para vírus.

MAPK (proteína quinase mitogênica-ativada): Tipo de proteína quinase que é específica para os aminoácidos serina e treonina. MAPKs estão envolvidos no direcionamento de respostas celulares para uma variedade de estílulos, como mitógenos, estresse osmótico, choque ao calor e citocinas pró inflamatórias.

MAVS (proteína mitocondrial de sinalização antiviral): Mediadora da ativação de NF-κB e IRFs e a indução de interferons em resposta a infecção viral. Estudos in vitro tem também sugerido que MAVS são requisitadas para indução de interferons pelo DNA citosólico.

MCP-1 (cofactor de membrana proteína 1): Também conhecida como CD46, é um tipo de glicoproteína transmembrana expressada na maioria das células. Cross-linking de CD46 leva a ativação de diferentes funções biológicas, incluindo vias envolvidas na regulação das imunidades inata e adaptativa.

MyD88 (mielóide de resposta de diferenciação primária 88): Proteína considerada uma fonte para vias redutoras de sinalização inflamatória de membros das famílias de receptores de TLR e IL-1. MyD88 liga membros das famílias de IL-1R ouTLR a família de IL-1R-quinase associada via interação proteína homotípica-proteína. Ativação da família de quinase-IRAK leva a uma variedade de resultados funcionais, incluindo a ativação de NF-κB, de proteínas quinases mitogena-ativadas, e ativador de proteína 1, fazendo da MyD88 um laço centralizador das vias inflamatórias.

NEMO (Modulador essencial de fator nuclear-kappa Β): Quinase que integra a via do TNF-α no macrófago. É um componente patamar do complexo IκB quinase, requerido para a ativação do NF-κB.

Neutrófilos: Um tipo de fagócito, é o tipo de granulócito mais abundante e o tipo de célula branca sanguínea mais abundante.

NF-κΒ (Fator nuclear - κΒ): Família de fatores de transcrição induzíveis que controla a produção de citoquinas. Está envolvido na resposta celular em infecções virais.

Células NK (células Natural Killer): Grandes linfócitos granulares que expressam marcadores encontrados tanto em células T quanto B. Células NK têm papel na apoptose de células infectadas por vírus e células tumorais.

Nucleocapside: Unidade da estrutura viral, consiste no cápside com ácido nucleico incorporado.

p65: veja RELA.

PAMPs (Padrões moleculares patógeno-associados): estruturas moleculares ou moléculas que são compartilhadas por muitas bactérias patógenas e alguns vírus. PAMPs são reconhecidos por vários diferentes mecanismos, incluindo componentes do complemento sérico, receptores em leucócitos e células teciduais, proteínas de fase aguda.

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

PKCs (Proteínas Quinases C): As PKCs formam uma família de enzimas-chave envolvidas nas vias de sinalização, atuando como mediadores durante a sinalização celular através da sinapse imunológica. PKCs são tradicionalmente conhecidas por serem transdutoras de sinalização citoplásmica e são bem embutidas nas vias de sinalização celular para mediar respostas celulares a estímulos da membrana plasmática ao núcleo.

PPRs (receptores padrão de reconhecimento): Moléculas de detecção do sistema imune inato.

RELA (também conhecida como p65): Proteína envolvida na formação de NF-κB, na translocação nuclear e ativação. RELA também tem demonstrado modular respostas imunes, e ativação de RELA está positivamente associada com câncer múltiplo.

RIG-I (gene I ácido-retinóico-induzível): Receptor de reconhecimento padrão (PRR) responsável pelo interferon tipo-1. RIG-I é uma molécula essencial no sistema imune inato para reconhecimento de células que foram invadidas por vírus.

Proteína S (proteína Spike): Grande proteína transmembranar tipo I. A diversidade das espécies de coronavírus é reflexo da variação da proteína spike, a qual envolve as diferentes formas de interação com receptores e com respostas aos vários gatilhos ambientais da fusão membrana celular-vírus. Proteínas Spike são formadas por em trímeros na superfície viral para formar a característica “coroa”, ou aparência tipo-coroa. Tem sido reportado que SARS-CoV-2 pode infectar as células epiteliais respiratórias humanas através da interação como receptores ECA2. De fato, proteínas Spike podem se ligar a proteínas ECA2 recombinantes.

ssRNA (vírus RNA cadeia simples): Vírus cujo material genético consiste em uma cadeia simples de RNA.

Células T: Pequeno linfócito diferenciado no timo. Podem se diferenciar em vários subtipos de células T, de acordo com a sua função, mas em geral estão envolvidos na modulação da resposta imune.

Células Th1: Célula auxiliar T tipo 1 (célula T efetora CD4+ que secreta IFN- γ, IL-2, IL-10, e TNF-alpha/beta e promove resposta imune célula-mediada e é requisitada para defesa de hospedeiros contra patógenos virais ou bacterianos intracelulares).

Células Th2: Célula auxiliar T tipo 2 (célula T efetora CD4+ que secreta IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, e IL-17E/IL-25 e é requisitada para imunidade humoral).

Th17: Células auxiliaries T-17 ou células Treg17; subdivisão de células T auxiliares pró-inflamatórias definidas pela sua produção de IL-17. Células Th17 tem papel importante na manutenção das barreiras mucosas e contribui para a eliminação (clearance) do patógeno das superfícies mucosas.

TIRAP (proteína adaptadora que contém receptor Toll-interleucina (TIR): Proteína adaptadora associada com receptores toll-like. Diferentes TLRs reconhecem diferentes PAMPs e todas TLRs têm um domínio receptor de Toll-interleucina-1 (TIR), o qual é responsável pela transdução do sinal. A proteína adaptadora TIR está envolvida na via de sinalização de TLR4 do sistema imune e ativa NF-κB, MAPK1, MAPK3 e JNK, a qual então resulta na secreção de citocinas e resposta inflamatória.

TLR (receptores tipo-Toll): Presente em linfócitos, macrófagos e células dendríticas – portanto tem papel importante na imunidade inata. São responsáveis pelo reconhecimento de vários patógenos de padrões moleculares patógeno-associados (PAMPs) expressados por um amplo espectro de agentes infecciosos.

TLR3 (receptor tipo-Toll 3): Proteína transmembranar tipo I que é alocada na membrana endosomal em células dendríticas mieloides e células fibroblasto/epiteliais. TLR3 transmite sinal através da via TRIF, resultando na transcrição e secreção de IFN-β e NF-κB. A especificidade de TLR3 para dsRNA permite o reconhecimento de vírus RNA.

TLR4 (receptor tipo-Toll- 4): O mais importante membro da família de proteínas TLR por fazer o reconhecimento de lipopolissacaridase (LPS) e resposta inflamatória LPS-mediada. A habilidade de sinalização por TLR4 pode representar um balanço imunológico entre ser capaz de eleger uma resposta inflamatória suficiente para controlar a infecção contra uma resposta inflamatória mais vigorosa.

TLR7 (receptor tipo-Toll-7): Proteína do sistema imune que media atividade imunológica em resposta aos ácidos nucleicos virais, especialmente em resposta ao RNA viral.

TNF (Fator de necrose tumoral): Proteína com efeitos anticancerígenos. O corpo a produz em resposta a presença de substâncias tóxicas, como toxinas bacterianas.

TNF-α: Citocina inflamatória produzida pelos macrófagos/monócitos durante inflamação aguda. É responsável por várias faixas de eventos sinalizadores com células, levando a necrose ou apoptose.

TNF-β: Produzido pela ativação de células T e B. Tem várias propriedades pró-inflamatórias da TNF-α, mas também está envolvida em processos biológicos que incluem proliferação celular e apoptose.

TRAF6 (receptor de fator de necrose tumoral associado a fator 6): Uma proteína adaptadora que media a ativação de NF-κB.

TRAM (molécula adaptadora TRIF-relacionada): Mede a sinalização de TLR4 para TRIF. A via TRAM/TRIF leva a indução de citocinas como IFN-β.

TRIF (interferon-β que contêm domínio-TIR-adaptador de indução): Molécula adaptadora isolada de TLR3, e funciona como um adaptador para TLR4, que ativa fatores regulatórios IFN 3/7 (IRF3/7) e NF-κB. Também induz a produção de IFN tipo I e citocinas inflamatórias.

Virion: Partícula viral completa.

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

8. Perfil de segurança dos componentes da Imuno Fórmula

Imuno TF®

• Segurança: os fatores de transferência têm sido usados em diferentes aplicações desde os anos 1950 sem relatos de efeitos adversos. Além disso, a administração oral a longo prazo demonstrou-se segura.67, 88 Os fatores de transferência podem ser considerados possivelmente seguros quando usados por mais de 2 anos em adultos.

• Contraindicações: em caso de utilização de imunossupressores (efeitos antagônicos). Não há dados suficientes sobre a segurança dos fatores de transferência em gestantes e lactantes. Evitar o uso durante este período.

• Interações medicamentosas: os fatores de transferência podem ter seu efeito reduzido com o uso de corticóides.

• Efeitos adversos: raros. Ocasionalmente, quando o paciente inicia o tratamento com fatores de transferência, podem ocorrer sintomas de gripe, episódios de febre, náuseas e sintomas gastrointestinais. Esses sintomas normalmente são classificados como reação de Jarisch-Herxheimer e provavelmente estão relacionados com os efeitos dos fatores de transferência no intestino e a patógenos.92

Miodesin™

• Segurança: Miodesin™ não induz alterações no DNA.126 Uncaria tomentosa (Wild.) DC e Haematococcus pluvialis (esteres de astaxantina) são classificados pelo Dietary Supplements Information Expert Committee (DSI-EC) da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) como Classe A, o que indica que as evidências disponíveis até o momento não indicaram risco a saúde – consta na Farmacopeia dos Estados Unidos – Formulário Nacional (USP-NF) uma monografia desta substância. Estudos preliminares com a Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae) não demonstraram toxicidade.127,128

• Contraindicações: os princípios ativos no Miodesin™ são contraindicados a pacientes com reumatismo e pacientes que passaram ou passarão por transplante. O uso de Miodesin™ durante a gravidez e lactação deve ser avaliada pelo prescritor.129

• Interações medicamentosas: Miodesin™ é contraindicado ao uso concomitante de imunossupressores, devido ao seu efeito imunoestimulante. Pode ocorrer interação com varfarina, estrógenos, teofilina, gengibre e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P-450. Em pacientes que fazem uso destes medicamentos, a administração de Miodesin™ deve ser feita sob orientação e supervisão médica.130 Miodesin™ também pode potencializar a ação de anti-hipertensivos. 131

• Efeitos adversos: Miodesin™ pode causar fadiga, febre, diarreia e constipação.130

Zinco Orotato ou Gluconato

• Segurança: A Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) disponibiliza uma monografia para esta substância como ingrediente farmacêutico (como gluconato).

• Contraindicações: Deficiência de Ferro e Cobre.212

• Interações medicamentosas: a administração de sais de Zinco pode diminuir a absorção de tetraciclina.213 Altas doses inibem a absorção de ferro e cobre.212 Amilorida reduz a excreção de zinco, levando ao acúmulo desse mineral no organismo.214 O consumo de alimentos ricos em fibras inibem a absorção de Zinco, então recomenda-se a administração uma hora antes, ou duas horas após o consumo de alimentos ricos em fibras.215

• Efeitos adversos: efeitos colaterais dos sais de Zinco são dor abdominal, dispepsia e diarreia.216 Não foram relatados efeitos sobre a fertilidade, gravidez e lactação.217 O acúmulo de Zinco no organismo pode levar a efeitos colaterais tóxicos, como sensação de gosto metálico, vômitos e problemas estomacais.218

Levedura de Selênio

• Segurança: a dose de referência do selênio (considerando-se um adulto 70kg) é definido pela EPA como 350 μg,219 e a European Food Safety Authority (EFSA) classifica o levedo de selênio como seguro (até 0,2 mg Se/kg).220

• Contraindicações: em caso de intoxicação por selênio ou hipersensibilidade por selênio. Gravidez não há dados sobre o uso de selênio durante a gravidez; o selênio é excretado no leite materno, porém em doses terapêuticas, sem efeitos sobre recém-nascidos/lactente. Selênio pode ser usado durante a lactação. Não há dados sobre os efeitos do selênio na fertilidade de humanos; o selênio não afetou a fertilidade de ratos machos e os efeitos sobre a fertilidade de ratas fêmeas foi observado apenas em altas doses. Portanto, espera-se que doses que façam a suplementação para a deficiência de selênio não apresentem efeitos sobre a fertilidade. 221

• Interações medicamentosas: apresenta interação importante com Eltrobopag, não utilizar as duas substâncias simultaneamente. (222)

Selênio normalmente é incompatível com altas concentrações de ácido ascórbico (redução do selenito para selênio elementar, que não é solúvel e não é biodisponível como fonte de selênio).221

• Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais. Sabe-se que altas doses de selênio (acima de 850 μg diários) causam intoxicação por Selênio, os sintomas incluem depressão, nervosismo, instabilidade emocional, náuseas, vômitos, e em alguns casos queda de cabelo e unhas frágeis.218

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Imuno Fórmula

Imuno Fórmula

Vitamina D3

• Segurança: a Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) disponibiliza uma monografia para esta substância como ingrediente farmacêutico. Relatos sobre a toxicidade da Vitamina D mostram que a hipercalcemia relacionada pelo Calcifediol está relacionada a concentrações maiores que 200 nmol/L. Para atingir esta concentração, seria necessário consumo diário maior que 40.000 UI – portanto, esse valor pode ser considerado o menor nível de efeito adverso observado para a Vitamina D.223

• Contraindicações: é contraindicado em casos de tratamento de mulheres grávidas com altas doses de vitamina D (>4.000 UI/dia). 224 Pacientes que apresentam sarcoidose ou hiperparatireoidismo devem tomar vitamina D sempre com acompanhamento médico. 225

• Interações medicamentosas: vitamina D apresenta estrutura química similar ao calcitriol, não utilizar medicamentos contendo calcitriol simultaneamente a Vitamina D. A Vitamina D3 pode interferir em testes laboratoriais de colesterol, possivelmente causando resultados falso negativos.224

• Efeitos adversos: vitamina D em doses usuais não apresenta efeitos adversos. Em altas doses, podem ocorrer efeitos gastrointestinais (náuseas e vômitos), metabólicos (hipercalcemia), renais (hipercalciuria) e dermatológico (urticária, purido).224

Vitamina C

• Segurança: a Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) disponibiliza uma monografia para esta substância como ingrediente farmacêutico.

• Contraindicações: deficiência de G6PDH. Pacientes que apresentam ou com histórico de cálculos renais; hiperoxalúria; pacientes com insuficiência renal ou insuficiência renal severa; hemocromatose.227 Não há estudos controlados sobre o uso de ácido ascórbico em mulheres grávidas; a ingestão de altas doses de Vitamina C por mulheres grávidas pode ocasionar escorbuto em recém nascidos. O ácido ascórbico é excretado no leite materno; não há dados suficientes sobre os efeitos da suplementação de ácido ascórbico em recém-nascidos. O produto deve ser administrado durante a gravidez e amamentação apenas quando considerado essencial pelo médico. A dose recomendada não deve ser excedida, uma vez que a overdose crônica pode ser perigosa para o feto e para o recém-nascido. Não há evidências que sugerem que demonstrem que os níveis endógenos de ácido ascórbico causem efeitos adversos em humanos. (227)

• Interações medicamentosas: anticoagulentes orais, como varfarina e acenocoumarol: a ação desses fármacos pode ser modificada pelo ácido ascórbico em altas doses. Deferoxamina quando utilizada simultaneamente com altas doses de ácido ascórbico pode potencializar a toxicidade tecidual de ferro, com comprometimento da função cardíaca, causando descompensação cardíaca; o ácido ascórbico não deve ser administrado durante o primeiro mês de tratamento com deferoxamina. Cianocobalamina (Vitamina B12): ácido ascórbico em altas doses pode reduzir a biodisponibilidade da cianocobalanima sérica e é recomendável que administração do ácido ascórbico pelo menos 2 horas após as refeições. Indinavir (inibidor de protease): altas doses de

ácido ascórbico diminuem consideravelmente as concentrações plasmáticas de indinavir, com provável redução da eficácia. Ciclosporina: os dados limitados que existem sugerem que a suplementação de antioxidantes como o ácido ascórbico podem reduzir os níveis plasmáticos de ciclosporina. Dissulfiram: crônica ou altas doses de ácidos ascórbico podem interferir com a eficácia de dissulfiram. Ferro: o ácido ascórbico pode aumenta a absorção de ferro, principalmente em pessoas com deficiência de ferro; mesmo um pequeno aumento de ferro pode ser importante em pacientes com condições hereditárias como hemocromatose ou pacientes com heterozigose para esta condição, uma vez que isso pode levar a uma sobre carga de ferro.227

• Efeitos adversos: desordens metabólicas e nutricionais: em especial para pacientes que apresentam predisposição, pode ocorrer artrite gotosa e pedras de ácido úrico. Desordens do sistema nervoso: cefaleia, insônia. Desordens gastrointestinais: diarreia, náuseas, vômitos, dores abdominais e gastrointestinais. Desordens renais e urinárias: a administração de ácido ascórbico em indivíduos com predisposição a formação cálculos renais foi associada a produção de pedras de oxalato, urato ou cistine, ou precipitação de fármacos no trato urinário; pacientes com os maiores risco são aqueles que apresentam insuficiência renal.227

Ácido Ferúlico

• Segurança: como componente orgânico derivado da alimentação, o Ácido Ferúlico é presumido de ser seguro, apesar dos diversos estudos toxicológicos.228 Seu DL50 oral em ratos é de 2445 mg/kg de peso corporal.229

• Contraindicações: a segurança do Ácido Ferúlico em crianças, grávidas ou lactantes não foi bem estabelecida ainda, portanto a administração deve ser feita com cautela para esses grupos.228

• Interações medicamentosas: estudo em animais (ratos) demonstrou que o Ácido Ferúlico aumentou os níveis plasmáticos do anticoagulente clopidogrel, aumentando o risco de sangramentos e hematomas, mas isso ainda não foi confirmado em humanos.230

• Efeitos adversos: Não foram relatados efeitos adversos em humanos pela via oral.

Trans-resveratrol

• Segurança: a EFSA forneceu uma avaliação de segurança do trans-resveratrol (seguro até 150 mg / dia).231

• Contraindicações: o trans-resveratrol pode retardar a coagulação do sangue e aumentar o risco de sangramento em pessoas com distúrbios hemorrágicos. O trans-resveratrol pode ter ações semelhantes ao estrogênio - se o paciente apresentar qualquer condição que possa piorar a exposição ao estrogênio, o uso não é recomendado.232

• Interações medicamentosas: o trans-resveratrol pode interagir com carbamazepina e outros substratos do CYP3A4.233

• Efeitos adversos: não relatado até presente momento.23

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Imuno Fórmula

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Espirulina

• Segurança: Spirulina maxima é classificada pelo DSI-EC (Comitê de Especialistas em Informações sobre Suplementos Dietéticos) da Convenção Farmacopeia dos Estados Unidos como Classe A, o que indica que as evidências disponíveis não indicam um risco grave para a saúde - esta substância possui uma monografia na Farmacopeia dos Estados Unidos e Formulário Nacional (USP – NF).234

• Contraindicações: Fenilcetonúria (cianobactérias podem conter o aminoácido fenilalanina).235 Atualmente, não existem informações sobre segurança e eficácia na gravidez e lactação; portanto, a Espirulina deve ser evitada durante esse período.236,237 Pacientes com distúrbios autoimunes podem apresentar reações adversas ao consumir preparações à base de plantas imunoestimuladoras.238

• Interações medicamentosas: Não há nenhuma interação documentada in vivo. A ação antiplaquetária foi demonstrada in vitro.239

• Eventos adversos: Nenhum efeito importante foi relatado, apenas casos isolados de imunoboliação,240 rabdomiólise241

e hepatotoxicidade (possivelmente devido à presença de microcistinas e anatoxina-a).242–244

N-Acetilcisteína

• Segurança: A Farmacopeia dos Estados Unidos fornece monografia para esta substância como ingrediente farmacêutico.

• Contraindicações: Este medicamento atravessa a placenta e era mensurável no soro dos bebês. O uso não é recomendado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.245

• Interações medicamentosas: Pode alterar a absorção da insulina humana inalada.245

• Efeitos adversos: Os eventos adversos mais comuns são reação anafilactóide, náusea, vômito, rubor e erupção cutânea.245

• Segurança: Estima-se que o DL50 oral para glucosamina seja > 8000 mg/kg de peso corporal em ratos e camundongos e > 6000 mg/kg em coelhos.246

• Contraindicações: Não há dados suficientes mostrando se o sulfato de glucosamina é seguro se utilizado durante a gravidez ou durante a amamentação. Evite usar durante esse período. Existem relatórios preliminares sugerindo que o sulfato de glucosamina pode aumentar os níveis de insulina, o que poderia causar um aumento no colesterol - então, os níveis de colesterol devem ser monitorados se o paciente estiver tomando glucosamina e tiver hipercolesterolemia.247

• Interações medicamentosas: Varfarina (aumenta o efeito, desaceleração da coagulação do sangue) e drogas antineoplásicas como etoposídeo, teniposídeo e doxorrubicina (efeito antagonista na divisão celular).247

• Efeitos adversos: O sulfato de glucosamina pode causar alguns efeitos colaterais leves, incluindo náusea, azia, diarreia e constipação. Efeitos colaterais raros são sonolência, reações na pele e dor de cabeça.247

Ácido Ortossilícico Estabilizado por Maltodextrina – SiliciuMax®

• Segurança: A EFSA forneceu uma avaliação de segurança do ácido ortossilícico de diferentes fontes (de 5 mg Si/dia a 18 mg Si/dia, dependendo da fonte).248,249

• Contraindicações: Em caso de envenenamento por silício ou hipersensibilidade a produtos que contêm silício.250 Não há informações disponíveis sobre o uso de silício durante a gravidez ou durante a amamentação. Evite o uso durante esse período.

• Interações medicamentosas: O silício não possui interações graves, moderadas ou leves com outros medicamentos.250

• Efeitos adversos: Não há efeitos colaterais conhecidos associados ao uso de silício até o momento; o silicio está presente nos emaranhados neurofibrilares na doença de Alzheimer.250

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