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RESUMO

A aferio do hormnio antimlleriano na clnica re-produtiva tem sido realizada com o objetivo de pro-piciar predio mais fidedigna da reserva folicular ovariana, por ser marcador indireto da quantidade e da qualidade de folculos primordiais. A correlao significativa com a contagem de folculos antrais, a quantidade e a maturidade de ocitos obtidos em tcnicas de reproduo assistida tm ficado repeti-damente evidentes na literatura, motivo pelo qual, acreditam os autores em um futuro cada vez mais promissor, que o hormnio venha a atuar como marcador propedutico na avaliao e no progns-tico da paciente infrtil. Neste artigo, pretende-se discutir informaes atuais sobre o papel desse mar-cador para avaliao da reserva ovariana em candi-datas a tcnicas de reproduo assistida.

Palavras-chave. Testes de funo ovariana; reser-va ovariana; hormnio antimlleriano; contagem de folculos antrais

ABSTRACT

Anti-Mllerian hormone for ovarian reserve evalu-ation: state of art

Measurement of anti-Mllerian hormone has been done in the practice of reproductive medicine for a more ac-curate prediction of ovarian follicular reserve, being an indirect marker of the quantity and quality of primor-dial follicles. A significant correlation with antral follicle count, the amount and maturity of oocytes in assisted reproductive techniques have been repeatedly evident in the literature, which is why we believe in the increasing-ly promising future of this hormone as a marker for the early assessment and prognosis of the infertile patient. In

Hormnio antimlleriano para avaliao da reserva ovariana: estado de arte

Bruno Ramalho de Carvalho, Juliano Brum Scheffer, David Barreira Gomes Sobrinho, Bruno Brum Scheffer, Rafaela Friche Scheffer, Antnio Csar Paes Barbosa, Adelino Amaral Silva e Hitomi Miura Nakagava

Bruno Ramalho de Carvalho mdico, mestre, Centro de Assistncia em Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil

Juliano Brum Scheffer mdico, Instituto Brasileiro de Reproduo Assistida, Belo Horizonte-MG, Brasil

David Barreira Gomes Sobrinho mdico, mestre, Centro de Assistncia em Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil

Bruno Brum Scheffer mdico, Instituto Brasileiro de Reproduo Assistida, Belo Horizonte-MG, Brasil

Rafaela Friche Scheffer mdica, Instituto Brasileiro de Reproduo Assistida, Belo Horizonte-MG, Brasil

Antnio Csar Paes Barbosa mdico, Centro de Assistncia em Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil

Adelino Amaral Silva mdico, Centro de Assistncia em Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil

Hitomi Miura Nakagava mdica, Centro de Assistncia em Reproduo Humana Genesis, Braslia-DF, Brasil

Correspondncia. Bruno Ramalho de Carvalho. Genesis Centro de Assistncia em Reproduo Humana. SHLS 716, Conjunto L, Centro Clnico Sul, Ala Leste, salas L 328/331, Asa Sul, CEP 70.390-907, Braslia, Distrito Federal. Telefone: 61 33458030.

Internet: bruno@genesis.med.br.

Recebido em 10-8-2012. Aceito em 15-9-2012.

Os autores declaram no haver potencial conflito de interesses.

this article, we discuss current information on the role of the marker in the assessment of ovarian reserve in can-didates for assisted reproduction techniques.

Key words. Ovarian function tests; ovarian reserve; anti-Mllerian hormone; antral follicle count

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Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

INTRODUO

Vrios autores demonstraram a interferncia ne-gativa da idade da mulher sobre seu potencial re-produtivo, em ciclos naturais ou teraputicos.1-11 Tal constatao, associada ao menor interesse da mulher moderna pela maternidade12 ou tendn-cia em adi-la,7,13 tem sustentado o interesse pela avaliao da reserva funcional ovariana como fer-ramenta para melhor aconselhar casais com difi-culdades de reproduo.

Com a inteno de nortear protocolos de estimula-o, inferir resultados em tratamentos diversos e, consequentemente, amenizar encargos emocionais e financeiros de processos cujos resultados ainda se encontram aqum do desejado, testes de avaliao da reserva ovariana tm sido exaustivamente avaliados.

Marcadores de avaliao da reserva ovariana seriam interessantes se representassem quantitativa e qua-litativamente o patrimnio de folculos primordiais e, assim, informassem de modo mais fidedigno o prognstico da sade reprodutiva, principalmente de mulheres candidatas a tcnicas de reproduo assistida. Nesse contexto, marcadores sricos e ima-ginolgicos tm sido estudados h dcadas, mas ne-nhum teste isolado ou em combinao foi eficaz em apresentar alta fidedignidade na avaliao da quan-tidade de folculos ou sua qualidade.14-16

De fato, a literatura mostra apenas modestas proprie-dades preditivas dos testes disponveis para avalia-o da reserva ovariana, apesar de haver tendncia a acreditar no papel significativo do hormnio anti-mlleriano e da contagem ultrassonogrfica de fol-culos antrais na inferncia da sade folicular. Neste artigo, pretendem os autores discutir informaes atuais sobre o papel do hormnio antimlleriano para avaliao da reserva ovariana em pacientes in-frteis candidatas a tcnicas de reproduo assistida.

HORMNIO ANTIMLLERIANO

O hormnio antimlleriano uma glicoprotena di-mrica, membro da superfamlia dos fatores de cres-cimento tumoral beta, originalmente identificado

por seu papel fundamental na diferenciao sexual de embries masculinos. Expresso pelas clulas de Sertoli nos testculos fetais, o hormnio induz a re-gresso dos ductos paramesonfricos.17,18

Ausente durante a diferenciao sexual feminina, o hormnio antimlleriano passa a ser expresso nas clulas da granulosa quando os ovrios ini-ciam o recrutamento dos primeiros folculos pri-mordiais, o que ocorre em torno da 36. semana de vida intrauterina,19 e atinge maiores concentraes a partir da puberdade.20 O hormnio produzido pelas clulas da granulosa dos folculos pr-antrais e antrais,21 e tem papel fisiolgico na restrio do crescimento e na diferenciao dos folculos em es-tadios iniciais do desenvolvimento.22-25 Aps a ati-vao do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, a ex-presso folicular do hormnio antimlleriano est presente principalmente em folculos com dime-tro de 4 a 6 mm, a partir de quando a dominncia estabelece relao apenas com a ao do hormnio folculo estimulante (FSH)21,23 (figura).

Estudos que compararam camundongos fmeas selvagens a espcies knock-out para o hormnio antimlleriano mostraram que essas ltimas apre-sentam quantidades trs vezes maiores de folculos ovarianos em crescimento, bem como esgotamen-to precoce da populao folicular.26,27 Tais achados

Recrutamento Seleo/FSH Dependncia

6mm

Figura. Modelo proposto para modulao do recrutamento e do desenvolvimento folicular pelo hormnio antimlleriano (adaptado de Visser & Themmen23).

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comprovam a ao primria desse hormnio em li-mitar o recrutamento de folculos primordiais. Em um segundo momento, ele seria tambm respons-vel por regular a sensibilidade das clulas foliculares ao FSH e, dessa forma, a seleo para dominncia.27-29

Estudos recentes em mulheres confirmam a fun-o inibitria do hormnio antimlleriano sobre a resposta folicular ao FSH. No estudo de Genro e colaboradores, observou-se correlao positiva do hormnio antimlleriano com o nmero de fol-culos antrais precoces (r = 0,59; p < 0,0001) e pr--ovulatrios (r = 0,17; p < 0,04),25 mas correlao negativa do marcador com a taxa de rendimento folicular (r = -0,3; p < 0,001), em concordncia com resultados prvios.24

Finalmente, reafirmou-se recentemente o decrsci-mo progressivo dos nveis de hormnio antimlle-riano com o avano da idade da mulher.30 La Marca e colaboradores mostraram reduo anual mdia de 0,16 mg/mL nos nveis sricos desse hormnio em mulheres eumenorreicas em idade reprodutiva.31

Em sntese, os dados existentes sobre o papel biol-gico do hormnio antimlleriano parecem suficien-tes para reconhecermos a funo de modulador do recrutamento e da dominncia folicular, e, assim, do respaldo a estudos que o conectam esteroido-gnese ovariana.32,33 O declnio dos nveis do horm-nio antimlleriano e o consumo folicular fisiolgi-co com o avano da idade oferecem subsdios para acreditar que ele seja realmente um bom marcador de avaliao da quantidade e da atividade de folcu-los recrutveis em estdios precoces de maturao.

AFERIO DO HORMNIO ANTIMLLERIANO NA PRTICA

De acordo com Rustamov e colaboradores, os nveis sricos de hormnio antimlleriano pe-lo ensaio de ltima gerao (AMH Gen II ELISA, Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA) so 20% a 40% mais baixos que os aferidos por kit anterior (DSL, Active MIS/AMH ELISA; Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX, USA),34 mas o estudo de va-lidao do kit publicado previamente por Wallace e

colaboradores previa aumento de aproximadamen-te 40% nos resultados.35 A controvrsia observada retrata a dificuldade de estabelecer valores de cor-te aplicveis na prtica clnica com a necessria se-gurana. O mtodo de dosagem srica do hormnio antimlleriano permanece, assim, muito varivel entre os laboratrios de anlises clnicas, possivel-mente em decorrncia de dificuldades tcnicas de calibragem nas fases pr-analtica e analtica, o que provoca diferenas nos traados de curvas-padro para definio de valores de referncia.

VARIABILIDADE E REPRODUTIBILIDADE DO HORMNIO ANTIMLLERIANO

Vrios estudos mostram no existir variao signifi-cativa dos nveis sricos de hormnio antimlleria-no durante um mesmo ciclo menstrual.36-41 Outros, entretanto, observam variao de +3% a -19% nos valores do hormnio.40,42,43 Embora controversa, a reduzida variabilidade de concentraes sricas de hormnio antimlleriano ao longo do ciclo menstru-al considerada vantagem sobre marcadores mais conhecidos, com valores mdios de 1,4 1,1 ng/mL, 1,43 1,08 ng/mL e 1,35 1,02 ng/mL nas fases foli-cular, ovulatria e mdio-luteal respectivamente.39

Fanchin e colaboradores demonstraram a alta re-produtibilidade do hormnio antimlleriano entre os ciclos (coeficiente de correlao intraclasse ICC = 0,89; intervalo de confiana [IC] 95%: 0,83-0,94), com melhores resultados quando comparado a ou-tros marcadores como inibina-B (ICC = 0,76; IC95%: 0,66-0,86; p < 0,03), estradiol (ICC = 0,22; IC95%: 0,03-0,41; p < 0.0001), FSH (ICC = 0,55; IC95%: 0,39-0,71; p < 0,01) e contagem ultrassonogrfica de folculos antrais (ICC = 0,73; IC95%: 0,62-0,84; p < 0,001).42

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA PREDIO DE RESPOSTA OVARIANA

No se observa na literatura uniformidade para caracterizao da resposta ovariana ao estmulo em tcnicas de reproduo assistida, que transi-ta entre observaes de desenvolvimento e do-minncia folicular,44 contagens de ocitos totais

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Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

ou daqueles morfologicamente maduros.3,39,45-47 Independentemente da varivel utilizada, con-tudo, o hormnio antimlleriano parece apre-sentar-se como boa opo propedutica. Em es-tudo recente, Patrelli e colaboradores obtiveram correlaes positivas significativas entre os n-veis sricos do marcador e variveis diversas da resposta ovariana: folculos pr-ovulatrios (r = 0,662; p < 0,001), estradiol srico pr-ovulatrio (r = 0,548; p < 0,001) e nmero de ocitos coleta-dos (r = 0,643; p < 0,001).48

Muttukrishna e colaboradores avaliaram prospec-tivamente mulheres previamente ms respondedo-ras em ciclos de fertilizao in vitro (FIV) com mais de 38 anos de idade e FSH basal acima de 10 UI/L. Encontraram nveis basais significativamente re-duzidos de hormnio antimlleriano entre aquelas cujos ciclos resultaram em menos de quatro folcu-los com dimetro mdio maior que 15 mm con-sideradas ms respondedoras e consideraram-no o melhor marcador isolado de resposta folicular ao estmulo gonadotrfico exgeno.44

Tremellen e colaboradores reafirmaram diferena significativa entre os nveis mdios do hormnio antimlleriano de pacientes ms respondedoras (cujos ciclos teraputicos resultaram em at qua-tro ocitos) e boas respondedoras (cujos ciclos te-raputicos resultaram em pelo menos oito ocitos); determinaram sensibilidade de 80% e especificida-de de 85%, com valores preditivos positivo e nega-tivo de 67% e 92%, respectivamente, para o nvel de corte de hormnio antimlleriano equivalente a 1,13 ng/mL49 Dessa forma, o hormnio antimlle-riano superaria em sensibilidade os marcadores da reserva ovariana de uso habitual, o que corrobora dados de outros autores.39,47,50-52

Em anlise de mulheres infrteis com endometrio-se, Carvalho e colaboradores obtiveram concluses semelhantes ao constatar que o hormnio antiml-leriano superou marcadores como idade e FSH na predio de m resposta ao estmulo (menos de quatro ocitos obtidos); entre as mulheres infrteis com a doena, encontrou rea sob a curva receiver operating characteristic AUC-ROC = 0,842, com sen-sibilidade de 87,5% e especificidade de 73,7% para

nveis de hormnio antimlleriano iguais ou maio-res de 1,51 ng/mL.53

Para La Marca e colaboradores, mulheres com ris-co de resposta excessiva seriam as de fato benefi-ciadas pela aferio do hormnio antimlleriano e a individualizao do protocolo teraputico.54 Comparado ao FSH (AUC-ROC = 0,66) e contagem ultrassonogrfica de folculos antrais (AUC-ROC = 0,63), o hormnio antimlleriano foi melhor em predizer a excessiva resposta ovariana (AUC-ROC = 0,81).55 Baseados em raciocnio semelhante, Fadini e colaboradores sugeriram importncia do horm-nio antimlleriano para pacientes candidatas ma-turao oocitria in vitro, na medida em que o mar-cador seria capaz de predizer quantidades maiores de ocitos a serem obtidas e, assim, aumentar a eficincia da tcnica quando comparada FIV.56

Por fim, embora valores de corte de hormnio an-timlleriano de 0,7 a 0,75 ng/mL sejam bem aceitos para identificao de ms respondedoras, com sen-sibilidade e especificidade prximas de 75%,47,57 a baixa prevalncia de valores inferiores a 0,7 ng/mL entre mulheres jovens e a taxa de falsos positivos de 10 a 20% so justificativas suficientemente sa-tisfatrias para que apenas nveis muito baixos de hormnio antimlleriano sejam motivo de cance-lamentos teraputicos.54 Em termos gerais, deve-se inferir risco de m resposta com nveis sricos de hormnio antimlleriano inferiores a 1-1,5 ng/mL e resposta excessiva com nveis sricos superiores a 3-4 ng/mL.47, 50,51,54,55,58

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA PREDIO DA QUALIDADE EMBRIONRIA APS FIV

O estudo de Patrelli e colaboradores documentou correlao positiva significativa entre os nveis sricos de hormnio antimlleriano e o nmero de ocitos fertilizados (r = 0,4; p = 0,009).48 Para Takahashi e colaboradores, tambm os nveis de hormnio antimlleriano no fluido folicular corre-lacionaram-se positivamente com as taxas de ferti-lizao (2,40 3,48 ng/mL para ocitos fecundados versus 0,70 1,01 ng/mL para no fecundados).59

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Irez e colaboradores revelaram recentemente ha-ver associao significativa entre nveis sricos ba-sais do marcador e o desenvolvimento de embries em ciclos de FIV com injeo intracitoplasmtica de espermatozoides (ICSI), dentre os quais a cliva-gem precoce foi significativamente mais frequente com nveis de hormnio antimlleriano desde 1,4 ng/mL a 4,83 ng/mL.60 Ambos os estudos corrobo-ram, assim, a hiptese de associao entre o hor-mnio antimlleriano e a qualidade embrionria, observada em outros estudos.59,61,62

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA PREDIO DE GRAVIDEZ APS FIV

So escassas as evidncias de boa associao entre os nveis de hormnio antimlleriano no fluido fo-licular43,59,63,64 ou no soro39,65,66 e ocorrncia de gravi-dez. Da mesma forma, Arabzadeh e colaboradores demonstraram, recentemente, a ausncia de corre-lao significativa entre hormnio antimlleriano e implantao embrionria.67

Mesmo estudos recentes em defesa do hormnio antimlleriano como marcador de resposta ao est-mulo no foram capazes de estabelecer tal associa-o,62,68 e taxas de gravidez mais elevadas observadas entre mulheres com nveis maiores de hormnio antimlleriano justificar-se-iam simplesmente pela maior disponibilidade de ocitos nessa populao.54 O mais recente estudo a analisar tal relao observa apenas tendncia a aumento das taxas de gravidez com nveis mais altos de hormnio antimlleriano, mas sem significncia estatstica.69

HORMNIO ANTIMLLERIANO PARA PREDIO DE NASCIMENTO APS FIV

O estudo de Nelson e colaboradores foi o primeiro a relacionar nveis sricos adequados do hormnio antimlleriano a maiores taxas de nascidos vivos concebidos por FIV, mas permitiu tal assertiva ape-nas para mulheres com nveis basais inferiores a 7,8 pmol/L (equivalente a 1,09 ng/mL), limitando a qualidade da informao.57 Mais recentemente, Gleicher e colaboradores observaram que nveis

sricos de hormnio antimlleriano iguais ou maiores de 1,05 ng/mL esto associados a maiores taxas de nascidos vivos.70

HORMNIO ANTIMLLERIANO VERSUS CONTAGEM ULTRASSONOGRFICA DE FOLCULOS ANTRAIS

A tendncia observada na literatura equiparar as capacidades de contagem ultrassonogrfica de folculos antrais e hormnio antimlleriano para avaliao do potencial reprodutivo em mulheres infrteis candidatas a tcnicas de reproduo assis-tida.20,23,71,72 Nardo e colaboradores demonstraram capacidades de predizer m resposta ovariana se-melhantes para ambos os marcadores, que foram significativamente superiores ao FSH.55 Em recente estudo, hormnio antimlleriano e a contagem ul-trassonogrfica de folculos antrais apresentaram correlaes positivas significativas com o nmero total de ocitos, o percentual de gametas maduros obtidos em ciclos teraputicos de mulheres com antecedentes de falhas em FIV; para os autores, o uso combinado dos marcadores ofereceu AUC-ROC = 0,822% para predio da m resposta ao estmulo.73

Em alguns estudos, a contagem ultrassonogrfica de folculos antrais, sozinha, apresentou preciso semelhante a distintas combinaes de marcadores bioqumicos, clnicos ou ultrassonogrficos na pre-dio de resposta em tcnicas de reproduo assis-tida ou apresentou-se significativamente superior aos demais marcadores disponveis.45,74,75

Elgindy e colaboradores demonstraram diferena significativa na contagem de folculos com dimetro mdio menor ou igual a 10 mm de mulheres normo--respondedoras (10,1 3 folculos antrais) e ms res-pondedoras (5,7 1,0 folculos antrais).39 De acordo com o estudo de Muttukrishna e colaboradores, a contagem ultrassonogrfica de folculos antrais po-deria identificar ms respondedoras ao estmulo em ciclos teraputicos com sensibilidade de 89%, embora com baixa especificidade.51 Recentemente, revelou-se que a presena de folculos antrais em quantidade inferior a quatro foi capaz de predizer m resposta ovariana com razo de probabilidade

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Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

de 67%, ao passo que o risco para desenvolvimento da sndrome de hiperestmulo ovariano aumentou em 8,6% para contagens superiores a 23 folculos.76

Especial ateno tem sido dada aos folculos antrais pequenos. No estudo de Klinkert e colaboradores, a resposta normal ao estmulo para tcnicas de re-produo assistida foi significativamente elevada entre as mulheres com pelo menos cinco folculos antrais com dimetro mdio no superior a 5 mm.46 Haadsma e colaboradores mostraram correlao sig-nificativa entre folculos com dimetro mdio de at 6 mm e testes endcrinos de reserva ovariana.71

Jayaprakansan e colaboradores mostraram, ainda, haver relao positiva entre a taxa de nascidos vi-vos e o nmero de folculos com dimetros mdios de 2 a 10 mm: no quartis de 3 a 10, 11 a 15, 16 a 22 e 23 ou mais folculos antrais, observaram taxas de nascidos vivos de 23%, 34%, 39% e 44% respectiva-mente.76 Para Maseelall e colaboradores, contagem ultrassonogrfica de folculos antrais igual ou maior que onze folculos com at 10 mm na soma de ambos os ovrios confere mulher maior possibilidade de obter um nascimento vivo e aquelas com contagens menores deveriam ser esclarecidas sobre risco au-mentado de perdas gestacionais, cancelamentos de ciclos teraputicos, necessidade de doses maiores de gonadotrofinas para estimulao ovariana e quanti-dades inferiores de ocitos aspirados.77

revelia dos resultados acima, contudo, uma me-tanlise recente ofereceu perspectivas mais ani-madoras s mulheres com menores quantidades de folculos antrais contagem ultrassonogrfica; 98,7% das mulheres com contagem ultrassonogr-fica de folculos antrais igual ou maior que quatro engravidaram, e a taxa de cancelamentos de ciclos teraputicos nesse grupo foi 2,5%.78

COMENTRIOS FINAIS

consensual a ideia de que o melhor marcador de reserva ovariana deveria ser contundentemente capaz de identificar mulheres cujas probabilidades de gestao em ciclos de reproduo assistida fos-sem to prximas de zero que no se justificaria

submet-las induo hormonal. Infelizmente, os testes disponveis at o momento no fornecem evidncias suficientes para serem alados a tal pa-tamar e, enquanto novos estudos no trazem resul-tados mais consistentes, se aceita at a submisso direta (sem avaliao da reserva ovariana) da pa-ciente FIV como prova de funo folicular.

No tm dvidas os autores do presente estudo, contudo, de que os marcadores da reserva ovaria-na tenham seu lugar na propedutica da mulher infrtil, principalmente como auxiliares na sus-peio de resultados insatisfatrios ou exacerba-dos. Como no se pode garantir preciso de testes isolados na predio dos resultados, creem que a chave para melhor aconselhamento esteja na an-lise conjunta dos testes disponveis e das caracte-rsticas clnicas do casal, com especial destaque idade da mulher.

No momento, com base na correlao significati-va do hormnio antimlleriano com a contagem ultrassonogrfica de folculos antrais e a resposta ovariana em ciclos teraputicos, entendem os au-tores ser o hormnio antimlleriano um bom mar-cador para avaliao e prognstico da paciente in-frtil candidata a tcnicas de reproduo assistida, principalmente quando se esperam respostas ex-tremas ao estmulo. Recomendam, assim, que seja o hormnio em estudo considerado na propedutica da infertilidade, quando acessvel.

REFERNCIAS

1. Dunson DB, Colombo B, Baird DD. Changes with age in the level and duration of fertility in the menstrual cycle. Hum Reprod. 2002;17(5):1399-403.

2. Abreu LG, Santana LF, Navarro PAAS, Reis RM, Ferriani RA, Moura MD. A taxa de gestao em mulheres submetidas a tcnicas de re-produo assistida menor a partir dos 30 anos. Rev Bras Ginecol Obstet. 2006;28(1):32-7.

3. Luna M, Grunfeld L, Mukherjee T, Sandler B, Copperman AB. Moderately elevated levels of basal follicle-stimulating hormone in young patients predict low ovarian response, but should not be used to disqualify patients from attempting in vitro fertilization. Fertil Steril. 2007;87(4):782-7.

4. Gomes LMO, Canha AS, Dzik A, Novo NF, Juliano Y, Santos SIS, Cavagna M. A idade como fator prognstico nos ciclos de fertili-zao in vitro. Rev Bras Ginecol Obstet. 2009;31(5):230-4.

5. Zegers-Hochschild F, Schwarze JE, Musri C, Crosby J (Org). Red Latinoamericana de Reproduccin Asistida. Registro

PRTICA MDICA

186 Braslia Med 2012;49(3):180-188

Latinoamericano de Reproduccin Asistida [Internet]. 2009 [aces-so 8 out 2012]. Disponvel em: http://www.redlara.com/images/arq/Registro2009.pdf.

6. Carvalho BR, Cabral IO, Nakagava HM, Silva AA, Barbosa ACP. Idade da mulher e resposta ovariana em ciclos de ICSI. JBRA - Assisted Reproduction. 2010;14(1):24-7.

7. Schmidt L, Sobotka T, Bentzen JG, Nyboe Andersen A; ESHRE Reproduction and Society Task Force. Demographic and medical consequences of the postponement of parenthood. Hum Reprod Update. 2012;18(1):29-43.

8. Luke B, Brown MB, Wantman E, Lederman A, Gibbons W, Schattman GL et al. Cumulative birth rates with linked assisted re-productive technology cycles. N Eng J Med. 2012;366(26):2483-91.

9. Carvalho BR, Silva AA, Cabral IO, Gomes Sobrinho DB, Nakagava HM, Barbosa ACP. Melhorias da qualidade do ar do laboratrio, de ISO classe 7 para ISO classe 5, melhora resultados de ICSI em mulhe-res infrteis jovens. JBRA - Assisted Reproduction. 2012;16(1):23-6.

10. Carvalho BR, Resende MPS, Nakagava HM, Cabral IO, Barbosa ACP, Silva AA. Resultados em ciclos de fertilizao in vitro de acordo com a faixa etria. Braslia Med. 2012;49(2):93-7.

11. Rosen MP, Johnstone E, McCulloch CE, Schuh-Huerta SM, Sternfeld B, Reijo-Pera RA et al. A characterization of the relationship of ovarian reserve markers with age. Fertil Steril. 2012;97(1):238-43.

12. Madalozzo R. Transitions in fertility for Brazilian women: an analysis of impact factors. PLoS One. 2012;7(7):e40756.

13. Leridon H. Can assisted reproduction technology compensate for the natural decline in fertility with age? A model assessment. Hum Reprod. 2004;19(7):1548-53.

14. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A syste-matic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update. 2006;12(6):685-718.

15. de Carvalho BR, Rosa e Silva AC, Rosa e Silva JC, dos Reis RM, Ferriani RA, Silva de S MF. Ovarian reserve evaluation: state of the art. J Assist Reprod Genet. 2008;25(7):311-22.

16. Ramalho de Carvalho B, Gomes Sobrinho DB, Vieira AD, Resende MP, Barbosa AC, Silva AA et al. Ovarian reserve assessment for infertility investigation. ISRN Obstet Gynecol. 2012;2012:576385.

17. Cate RL, Mattaliano RJ, Hession C, Tizard R, Farber NM, Cheung A et al. Isolation of the bovine and human genes for Mllerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells. Cell. 1986;45(5):685-98.

18. Josso N. Anti-Mllerian hormone and Sertoli cell function. Horm Res. 1992;38(Suppl 2):72-6.

19. Rajpert-De Meyts E, Jrgensen N, Graem N, Mller J, Cate RL, Skakkebaek NE. Expression of anti-Mllerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3836-44.

20. Fanchin R, Schonuer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J. Serum anti-Mllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod. 2003;18(2):323-7.

21. Weenen C, Laven JS, Von Bergh AR, Cranfield M, Groome NP, Visser JA et al. Anti-Mllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod. 2004;10(2):77-83.

22. Kim JH, Seibel MM, MacLaughlin DT, Donahoe PK, Ransil BJ, Hametz PA, Richards CJ. The inhibitory effects of mllerian--inhibiting substance on epidermal growth factor induced proli-feration and progesterone production of human granulosa-luteal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(3):911-7.

23. Visser JA, Themmen AP. Anti-Mllerian hormone and folliculoge-nesis. Mol Cel Endocrinol. 2005;234(1-2):81-6.

24. Scheffer JB, Lozano DM, Frydman R, Bussab A, Taieb J, Fanchin R. Evidncia da resposta folicular ao FSH pelo hormnio

antimlleriano em mulheres ovulatrias. Rev Bras Ginecol Obstet. 2009;31(3):142-7.

25. Genro VK, Grynberg M, Scheffer JB, Roux I, Frydman R, Fanchin R. Serum anti-Mllerian hormone levels are negatively related to Follicular Output RaTe (FORT) in normo-cycling women un-dergoing controlled ovarian hyperstimulation. Hum Reprod. 2011;26(3):671-7.

26. Visser JA, Durlinger AL, Peters IJ, van den Heuvel ER, Rose UM, Kramer P et al. Increased oocyte degeneration and follicular atre-sia during the estrous cycle in anti-Mllerian hormone null mice. Endocrinology. 2007;148(5):2301-8.

27. Durlinger AL, Kramer P, Karels B, de Jong EH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA et al. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mllerian hormone in the mouse ovary. Endocrinology. 1999;140(12):5789-96.

28. di Clemente N, Goxe B, Remy JJ, Cate RL, Josso N, Vigier B et al. Inhibitory effect of AMH upon aromatase activity and LH re-ceptors of granulosa cells of rat and porcine immature ovaries. Endocrine. 1994;2:553-8.

29. Durlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, Kumar TR, Matzuk MM et al. Anti-Mllerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary. Endocrinology. 2001;142(11):4891-9.

30. Seifer DB, Baker VL, Leader B. Age-specific serum anti-Mllerian hormone values for 17,120 women presenting to fertility centers within the United States. Fertil Steril. 2011;95(2):747-50.

31. La Marca A, Spada E, Grisendi V, Argento C, Papaleo E, Milani S et al. Normal serum anti-Mllerian hormone levels in the general female population and the relationship with reproductive history. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012;163(2):180-4.

32. Kevenaar ME, Themmen AP, Laven JS, Sonntag B, Fong SL, Uitterlinden AG et al. Anti-Mullerian hormone and anti-Mllerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women. Hum Reprod. 2007;22(6):1547-54.

33. Andersen CY, Byskov AG. Estradiol and regulation of anti-Ml-lerian hormone, inhibin-A, and inhibin-B secretion: analysis of small antral and preovulatory human follicles fluid. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):4064-9.

34. Rustamov O, Smith A, Roberts SA, Yates AP, Fitzgerald C, Krishnan M et al. Anti-Mllerian hormone: poor assay reproducibility in a large cohort of subjects suggests sample instability. Hum Reprod. 2012;27(10):3085-91.

35. Wallace AM, Faye SA, Fleming R, Nelson SM. A multicentre eva-luation of the new Beckman Coulter anti-Mullerian hormone im-munoassay (AMH Gen II). Ann Clin Biochem. 2011;48(Pt 4):370-3.

36. La Marca A, Stabile G, Artenisio AC, Volpe A. Serum anti-Mllerian hormone throughout the human menstrual cycle. Hum Reprod. 2006;21(12):3103-7.

37. Hehenkamp WJ, Looman CW, Themmen AP, de Jong FH, Te Velde ER, Broekmans FJ. Anti-Mllerian hormone levels in the sponta-neous menstrual cycle do not show substantial fluctuation. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):4057-63.

38. Tsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, Flahaut A, Gervy Ch, Englert Y. Stable serum levels of anti-Mllerian hormone during the menstrual cycle: a prospective study in normo-ovulatory wo-men. Hum Reprod. 2007;22(7):1837-40.

39. Elgindy EA, El-Haieg DO, El-Sebaey A. Anti-Mllerian hormone: correlation of early follicular, ovulatory and midluteal levels with ovarian response and cycle outcome in intracytoplasmic sperm injection patients. Fertil Steril. 2008;89(6):1670-6.

40. Streuli I, Fraisse T, Pillet C, Ibecheole V, Bischof P, de Ziegler D. Serum antimllerian hormone levels remain stable throughout the menstrual cycle and after oral or vaginal administration of synthetic sex steroids. Fertil Steril. 2008;90(2):395-400.

Braslia Med 2012;49(3):180-188 187

Bruno Ramalho de Carvalho e cols. Hormnio antimlleriano e reserva ovariana

41. Sowers M, McConnell D, Gast K, Zheng H, Nan B, McCarthy JD et al. Anti-Mllerian hormone and inhibin B variability during normal menstrual cycles. Fertil Steril. 2010;94(4):1482-6.

42. Fanchin R, Taieb J, Lozano DH, Ducot B, Frydman R, Bouyer J. High reproductibility of serum anti-Mllerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strenghtens its role in the assessment of ovarian follicular status. Hum Reprod. 2005;20(4):923-7.

43. Wunder DM, Bersinger NA, Yared M, Kretschmer R, Birkhauser MH. Statistically significant changes of antimllerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in re-productive age women. Fertil Steril. 2008;89(4):927-33.

44. Muttukrishna S, Suharjono H, McGarrigle H, Sathanandan N. Inhibin B and anti-Mllerian hormone: markers of ovarian res-ponse in IVF/ICSI patients? BJOG. 2004;111(11):1248-53.

45. Bancsi LF, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, de Jong FH, Habbema JD, te Velde ER. Predictors of poor ovarian response in in vitro fertil-ization: a prospective study comparing basal markers of ovarian reserve. Fertil Steril. 2002;77(2):328-36.

46. Klinkert ER, Broekmans FJ, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER. The antral follicle count is a better marker then basal follicle--stimulating hormone for the selection of older patients with acceptable pregnancy prospects after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2005;83(3):811-4.

47. La Marca A, Giulini S, Tirelli A, Bertucci E, Marsella T, Xella S et al. Anti-Mllerian hormone measurement on any day of the men-strual cycle strongly predicts ovarian response in assisted repro-ductive technology. Hum Reprod. 2007;22(3):766-71.

48. Patrelli TS, Gizzo S, Sianesi N, Levati L, Pezzuto A, Ferrari B et al. Anti-Mllerian hormone serum values and ovarian reserve: can it predict a decrease in fertility after ovarian stimulation by ART cycles? PLoS One. 2012;7:e44571.

49. Tremellen KP, Kolo M, Gilmore A, Lekamge DN. Anti-Mllerian hormone as a marker of ovarian reserve. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2005;45(1):20-4.

50. Riggs R, Kimble T, Oehninger S, Bocca S, Zhao Y, Leader B et al. Anti-Mllerian hormone serum levels predict response to con-trolled ovarian hyperstimulation but not embryo quality or preg-nancy outcome in oocyte donation. Fertil Steril. 2011;95(1):410-2.

51. Muttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM, Serhal P. Antral follicle count, anti-Mllerian hormone and inhi-bin B: predictors of ovarian response in assisted reproductive te-chnology? BJOG. 2005;112(10):1384-90.

52. Fiicioglu C, Kutlu T, Baglam E, Bakacak Z. Early follicular an-timllerian hormone as an indicator of ovarian reserve. Fertil Steril. 2006;85(3):592-6.

53. Carvalho BR, Rosa-e-Silva AC, Rosa-e-Silva JC, dos Reis RM, Ferriani RA, de S MF. Antimllerian hormone is the best predic-tor of poor response in ICSI cycles of patients with endometriosis. Clin Exp Obstet Gynecol. 2011;38(2):119-22.

54. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC et al. Anti-Mllerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update. 2010;16(2):113-30.

55. Nardo LG, Gelbaya TA, Wilkinson H, Roberts SA, Yates A, Pemberton P et al. Circulating basal anti-Mllerian hormo-ne levels as predictor of ovarian response in women under-going ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2009;92(5):1586-93.

56. Fadini R, Comi R, Mignini Renzini M, Coticchio G, Crippa M, De Ponti E et al. Anti-Mllerian hormone as a predictive marker for the selection of women for oocyte in vitro maturation treatment. J Assist Reprod Genet. 2011;28(6):501-8.

57. Nelson SM, Yates RW, Fleming R. Serum anti-Mllerian hormo-ne and FSH: prediction of live birth and extremes of response in

stimulated cycles implications for individualization of therapy. Hum Reprod. 2007;22(9):2414-21.

58. Nelson SM, Yates RW, Lyall H, Jamieson M, Traynor I, Gaudoin M et al. Anti-Mllerian hormone-based approach to control-led ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod. 2009;24(4):867-75.

59. Takahashi C, Fujito A, Kazuka M, Sugiyama R, Ito H, Isaka K. Anti-Mullerian hormone substance from follicular fluid is positively associated with success in oocyte fertilization during in vitro fer-tilization. Fertil Steril. 2008;89(3):586-91.

60. Irez T, Ocal P, Guralp O, Cetin M, Aydogan B, Sahmay S. Different serum anti-Mllerian hormone concentrations are associated wi-th oocyte quality, embryo development parameters and IVF-ICSI outcomes. Arch Gynecol Obstet. 2011;284(5):1295-301.

61. Majumder K, Gelbaya TA, Laing I, Nardo LG. The use of anti--Mllerian hormone and antral follicle count to predict the po-tential of oocytes and embryos. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;150(2):166-70.

62. Silberstein T, MacLaughlin DT, Shai I, Trimarchi JR, Lambert-Messerlian G, Seifer DB et al. Mllerian inhibiting substance levels at the time o HCG administration in IVF cycles predict both ova-rian reserve and embryo quality. Hum Reprod. 2006;21(1):159-63.

63. Fanchin R, Mendez Lozano DH, Frydman N, Gougeon A, di Clemente N, Frydman R et al. Anti-Mllerian hormone concen-trations in the follicular fluid of the preovulatory follicle are predictive of the implantation potential of the ensuing em-bryo obtained by in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1796-802.

64. Lehmann P, Vlez M, Suamet J, Lapense L, Bissonnette F, Kadoch J. Anti-Mllerian hormone (AMH): a reliable biomarker of oocytes quality in stimulated in vitro fertilization (IVF). Fertil Steril. 2012:98:s116.

65. Eldar-Geva T, Ben-Chetrit A, Spitz IM, Rabinowitz R, Markowitz E, Mimoni T et al. Dynamic assays of inhibin B, anti-Mllerian hormone and estradiol following FSH stimulation and ovarian ultrasonography as predictors of IVF outcome. Hum Reprod. 2005;20(11):3178-83.

66. Lekamge DN, Barry M, Kolo M, Lane M, Gilchrist RB, Tremellen KP. Anti-Mllerian hormone as a predictor of IVF outcome. Reprod Biomed Online. 2007;1(5):602-10.

67. Arabzadeh S, Hossein G, Rashidi BH, Hosseini MA, Zeraati H. Comparing serum basal and follicular fluid levels of anti-Mlle-rian hormone as a predictor of in vitro fertilization outcomes in patients with and without polycystic ovary syndrome. Ann Saudi Med. 2010;30(6):442-7.

68. Gnoth C, Schuring AN, Friol K, Tigges J, Mallmann P, Godehardt E. Relevance of anti-Mllerian hormone measurement in a routine IVF program. Hum Reprod. 2008;23(6):1359-65.

69. Sahmay S, Demirayak G, Guralp O, Ocal P, Senturk LM, Oral E et al. Serum anti-mllerian hormone, follicle stimulating hormone and antral follicle count measurement cannot predict pregnancy rates in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 2012;29(7):589-95.

70. Gleicher N, Weghofer A, Barad DH. Anti-Mllerian hormone (AMH) defines, independent of age, low versus good live-birth chances in women with severely diminished ovarian reserve. Fertil Steril. 2010;94(7):2824-7.

71. Haadsma ML, Bukman A, Groen H, Roeloffzen EM, Groenewoud ER, Heineman MJ et al. The number of small antral follicles (2-6 mm) determines the outcome of endocrine ovarian reserve tests in a subfertile population. Hum Reprod. 2007;22(7):1925-31.

72. Broer SL, Mol BW, Hendriks D, Broekmans FJ. The role of antimul-lerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count. Fertil Steril. 2009;91(3):705-14.

73. Bonilla-Musoles F, Castillo JC, Caballero O, Prez-Panades J, Bonilla F Jr, Dolz M et al. Predicting ovarian reserve and reproductive

PRTICA MDICA

188 Braslia Med 2012;49(3):180-188

outcome using antimllerian hormone (AMH) and antral follicle count (AFC) in patients with previous assisted reproduction tech-nique (ART) failure. Clin Exp Obstet Gynecol. 2012;39(1):13-8.

74. Bonilla-Musoles F, Castillo JC, Caballero O, Prez-Panades J, Bonilla F Jr, Dolz M. The accuracy of multivariate models predic-ting ovarian reserve and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2008;14(2):95-100.

75. Scheffer GJ, Broekmans FJ, Looman CW, Blankenstein M, Fauser BC, teJong FH, teVelde ER. The number of antral follicles in nor-mal women with proven fertility is the best reflection of repro-ductive age. Hum Reprod. 2003;18(4):700-6.

76. Jayaprakansan K, Chan Y, Islam R, Haoula Z, Hopkisson J, Coomarasamy A et al. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds in a prospective co-hort of 1,012 women. Fertil Steril. 2012;98(3):657-63.

77. Maseelall PB, Hernandez-Rey AE, Oh C, Maagdenberg T, McCulloh DH, McGovern PG. Antral follicle count is a significant predictor of livebirth in in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2009;91(4 Suppl):1595-7.

78. Gibreel A, Maheshwari A, Bhattacharya S, Johnson NP. Ultrasound tests of ovarian reserve: a systematic review of accuracy in pre-dicting fertility outcomes. Hum Fertil (Camb). 2009;12(2):95-106.