hipertensão arterial

HIPERTENSÃO ARTERIAL

• Força com a qual o coração bombeia o sangue através dos vasos.

• Determinada pelo volume de sangue que sai do coração e pela resistência que o sangue encontra para circular no corpo.

• Pode ser modificada pela variação do volume do sangue ou viscosidade, freqüência cardíaca e elasticidade dos vasos.

• Reguladas por estímulos hormonais e nervosos.

PRESSÃO ARTERIAL

HIPERTENSÃO ARTERIAL

• Definição e Fisiopatologia: Elevação persistente da pressão sanguínea sistólica acima de 140mmHg e diastólica acima de 90mmHg.

• A pressão sanguínea arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência periférica total. Assim:– O débito cardíaco é determinado pela freqüência cardíaca e

pelo volume sistólico. – O controle da resistência vascular periférica é exercido pelo

SNAutônomo e por hormônios circulantes.

• Qualquer fator que altere a resistência periférica, o débito cardíaco ou o volume sistólico afeta a pressão arterial.

PA = DC x RVP

VS x FCVS x FCVS x FCVS x FC TÔNUS VASCULAR

INO CRONO(força) (ritmo)

NEURAIS (SNSimp)HUMORAIS

LOCAIS

Contratilidade Cardíaca x Frequência CardíacaContratilidade Cardíaca x Frequência CardíacaContratilidade Cardíaca x Frequência CardíacaContratilidade Cardíaca x Frequência Cardíaca

Controle da pressão arterial

• regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos

• arteríolas - resistência• vênulas - capacitância• coração - débito (fluxo)• rins - volume

SNSimpático

Mecanismos que exercem papel no controle e manutenção da PA:

1. Sistema barorreceptor hormonal: no seio carotídeo, aorta e VE, reagem contra elevações da PA através da desaceleração cardíaca e vasodilatação.

2. Regulação do volume hídrico: se excesso de sódio e água, volume total sanguíneo aumenta e, conseqüentemente, aumenta a PA.

3. Sistema renina-angiotensina: responsável pela vasoconstrição periférica, que aumenta a resistência vascular e, conseqüentemente, aumenta a PA.

4. Auto-regulação vascular: qualquer anormalidade como a deficiência de vasodilatadores e anormalidades congênitas, provocam aumento da PA.

Agentes reguladores

• PGI2: Relaxamento do músculo liso e inibe a agregação plaquetária;

• PGE2: Vasodilatação renal;• NO: Vasodilatação, inibe a proliferação de

células musculares lisas vasculares, inibe a adesão plaquetária e migração de monócitos (defesa contra ateroma e trombose);

• Peptídeos: Angiotensina II, Endotelina• Noradrenalina e adrenalina;

Risco

• acidentes vasculares cerebrais

• coronariopatias

• insuficiência renal

– Maior causa de mortes

Classificação da Hipertensão

• Existem 2 principais tipos de hipertensão:

– A hipertensão primária constitui 90 a 95% dos casos e pode ter início gradual e curso prolongado (hipertensão benigna) ou um início repentino e curso breve (hipertensão maligna).

• Quando NÃO tem causas específicas• Fatores genéticos• Estresse psicológico• Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)

– A hipertensão secundária decorre de uma causa identificável, primárias, como: doenças renais, hipo e hipertireoidismo, hiperplasia adrenal congênita, anormalidades e defeitos congênitos vasculares, síndrome de Cushing, alterações hormonais (estrogênio, glicocorticóides), gravidez, distúrbios neurológicos (Tumor cerebral, aumenta da pressão intracraniana), uso de drogas injetáveis e abuso de álcool.

• Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo

Fatores de Risco

• Existem ainda diversos fatores de risco para o desenvolvimento da hipertensão: estresse, obesidade, dieta rica em sódio (induz liberação do hormônio natriurético, que aumenta PA), dieta rica em gorduras (aterosclerose), sedentarismo, envelhecimento.

• Manifestações Clínicas: Não há manifestações nos estágios iniciais, as quais são relatadas a partir do avanço da doença: cefaléia, ruborização, fadiga, embaçamento visual, epistaxe (Sangramento do nariz).

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

• Tratamento não farmacológico:

– Redução dos fatores predisponentes

• Evitar o tabagismo

• Evitar o álcool

• Fazer exercícios físicos

• Reduzir o peso corporal

• Dieta (redução do sal)

• Diminuir o estresse

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

• Tratamento farmacológico:– Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4

locais anatômicos de controle da PA– Classificação pelo mecanismo de ação:

• FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS• INIBIDORES DA ECA• FÁRMACOS VASODILATADORES• BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ • DIURÉTICOS

ANTI-HIPERTENSIVOS

• SIMPATOLÍTICOS:

1. Ação central – Agonistas 2 (clonidina e metildopa)

2. Antagonistas (prazosin, doxazosin)

3. Antagonistas (propranolol e congêneres)• BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO• INIBIDORES DA ECA• ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II• DIURÉTICOS• VASODILATADORES (NITROPRUSSIATO)• CARDIOTÔNICOS• ANTIARRÍTMICOS

FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS

• Dividem-se em: 1. Ação Central: Redução direta ou indireta da atividade

simpática de ação central: clonidina e metildopa 2. Ação central de 2ª geração - rilmenidina, monoxidina3. Bloqueadores ganglionares (Antagonistas de receptores

nicotínicos) - mecamilamina, trimetafan4. Bloqueadores adrenérgicos – reserpina ( aminas biógenas

em vesículas)5. Antagonistas de receptores adrenérgicos alfa –

prazosina, beta – propranolol, alfa/beta - labetalol

• Pode reduzir a incidência de efeitos colaterais e aumentar a adesão ao tratamento. A aceitação é limitada devido à ocorrência de erupção cutânea.

1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL

• METILDOPAsintetizada como análogo da DOPA – inibição da

DOPA-descarboxilase“falso neurotransmissor”: metabolizada a

metilnoradrenalina Efeito hipotensor bloq

• por inibidores centrais DOPA-descarboxilase

• por afinidade aos receptores -2 de ação central

– Estimula receptores 2 - tronco cerebral

– Diminui o fluxo simpático do SNC

– Metabolizada SNC a metilnoradrenalina


• METILDOPA

– Ações:

• Reduz a PA por reduzir a RVP

• Pouco efeito sobre DC e FC

• Inibe a secreção de renina (sem importância p/ PA)

• Causa redução da resistência vascular renal

– pacientes com insuficiência renal

• Pouca hipotensão postural

• “Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos

– associação com um diurético


• METILDOPA

– Farmacocinética:

• Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino

• Concentração plasmática máxima em 2-3 h e ½ vida: 2h

• Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h

• Acesso ao SNC por transporte ativo também

• Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida e Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)

– Toxicidade e efeitos colaterais:

• Sedação, depressão

• Redução da acuidade mental / esquecimento

• Distúrbios do sono e Cefaléia

• Impotência, diarréia, visão embaçada

• Bradicardia

• Hipersensibilidade do seio carotídeo e Anemia hemolítica (raro)


• CLONIDINA

– causava sedação, hipotensão e bradicardia

– é um agonista parcial 2

– vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV

– Efeito hipotensor:

• ativação central de receptores 2

• reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático

– ação sobre:

2 pré-sináptico

2 pós-sináptico

• outro receptor

1. agonistas seletivos 2

anti-hipertensivos

de ação central

MAO

MAO

EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS

Clonidina

DifusãoCaptação Captação neuronalneuronal

Captação tecidual Captação tecidual extra-neuronalextra-neuronal

+

-

NA


• CLONIDINA– Redução da PA decorre de:

FC

• Relaxamento de vasos de capacitância

RVP principalmente na posição ereta

– Fluxo sanguíneo renal é mantido

– Há retenção de sais e líquidos

• associar com um diurético


• CLONIDINA

– Farmacocinética:• Boa absorção VO – altamente lipossolúvel• Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)• ½ vida: 12 h• Doses iniciais baixas com elevação gradual• Emplastros de liberação transdérmica

– Toxicidade e efeitos colaterais:• Sedação, depressão• Disfunção sexual• Bradicardia• Dermatite de contato• Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. )• Crise hipertensiva na suspensão abrupta

2. ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO

• Ex: Monoxidina, Rilmenidina =>

modificações estruturais da clonidina

• menos efeitos sedativos

• baixa afinidade por 2

3. BLOQUEADORES GANGLIONARES

• TRIMETAFAM– Inibição de reflexos vasomotores simpáticos => Taquicardia

leve – pode ocorrer retorno venoso - DC - PA– Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão

IV lenta - duração 15 min– Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios– Efeitos colaterais:

• Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração

• Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca

• Usos terapêuticos - Hipertensão - Controle da PA em pacientes com aneurismas dissecantes agudos da aorta Reduzem a PA e inibem reflexos simpáticos, diminuindo a vel. da elevação da

pressão no local da laceração

- Hipotensão controlada durante cirurgias

Trimetafan- IV, 0,3-3mg/min, com monitorização da PA, início da ação: 10 min

Manter PA menor que a normalidade Medicamento pode liberar histamina, cautela pacientes

alérgicos Tolerância 48h terapia, retenção de líquidos

3. BLOQUEADORES GANGLIONARES Antagonistas de receptores nicotínicos-

A dissecção aórtica ocorre quando o sangue penetra na parede da artéria a partir da

camada íntima do vaso, criando um falso trajeto. Este trajeto tem uma extensão variável de sua circunferência e ao longo da

artéria.

Esta doença tem alta mortalidade, cêrca de 21% nas primeiras 24 horas, 50% nos quatro primeiros dias; e 90%

nos três primeiros meses.

Tratamento - O tratamento inicial se faz pela redução da pressão arterial, normalmente

elevada, e reparo cirúrgico com reestabelecimento do trajeto

sangüíneo para a luz verdadeira da aorta.

http://www.medicinageriatrica.com.br/wp-content/uploads/2008/01/disseccao.JPG

3. BLOQUEADORES GANGLIONARES

• TRIMETAFAM– Farmacocinética:

• infusão IV lenta• Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min• posição do paciente – controle da hipotensão• Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em

ensaios biológicos

– Toxicidade e efeitos colaterais:• Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,

transpiração• Parassimpáticos:constipação, retenção urinária,

glaucoma, visão turva, boca seca

4. BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

• RESERPINA – Efeit anti-hipertensivo e anti-psicótico (tranquilizantes);– Depleta estoque de NOR por inibição de sua captação vesicular – Efeitos irreversíveis sobre as vesículas– Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina– Hipotensão postural leve– Sedação, concentração, distúrbios do sono, depressão – Diarréia– Aumento da secreção ácida gástrica

– Farmacocinética:• Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente• Efeitos persistentes• É totalmente metabolizada

4. BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

• GUANETIDINA – Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC– inibição da resposta arterial reflexa– sem efeito sobre a secreção de renina– retenção de sais e líquidos– efeito periférico– pouco uso clínico, maior uso em laboratório– Farmacocinética:

• baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)• rápida absorção / ½ vida: 5 dias

– Efeitos colaterais: • hipotensão - não há compensação simpática• ejaculação retardada• diarréia (predominância parassimpática)• interação com antidepressivos tricíclicos e similares

5. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

• Competem com as catecolaminas pelo sítio de ligação nos receptores -1 nos vasos musculares, promovendo vasodilatação e redução da PA.

• Não seletivos: Fentolamina e Fenoxibenzamina (uso em declínio pela grande ocorrência de hipotensão postural). Além disso o bloqueio de -2 tende a aumentar a liberação de norepinefrina, levando à taquicardia reflexa.

• Seletivos: São altamente seletivos, permitem a redução da PA com menos taquicardia do que com os antagonistas -não seletivos (não aumentam a liberação de noradrenalina).– Doxazosin (Cardura®)– Prazosin (Minipress®)– Terazosin (Hytrin®)

Efeitos Cardiovasculares

Antagonistas -adrenérgicos

1 2

Vasodilatação arterial - RVPVasodilatação venosa - RV

PA

Liberação pré-sináptica de NE

atividade simpáticareflexa

Taquicardia reflexaDC

FENTOLAMINA

5-HT Liberação de Histamina(mastócitos)

Agonista muscarínico

RVP RV

PA FC DC

Arritmias

1 2

SímpáticoReflexo

(+) Músculo liso TGI(Dor abdominal, náuseas, úlceras)

INDICAÇÕES: Hipertensão – FeocromocitomaPrevenção de necrose induzida por

estravazamento de agonistas -adrenérgicosTratamento da disfunção sexual

ATROPINA

NANC

FENTOLAMINA: Disfunção Sexual

ESTÍMULO SEXUAL

Parassimpático

SimpáticoACh VIP

Endotélio

NOEndotelina

EREÇÃO PENIANA M. Liso cavernoso

NAFentolamina

FENOXIBENZAMINA

“IRREVERSÍVEL”

1 2

RVP RV

PA

Lib. NE

FCDC

Arritmias

* LONGA Duração

INDICAÇÃO TERAPÊUTICA:• Hipertensão associada ao Feocromocitoma.

EFEITOS ADVERSOS:• Hipotensão postural• Taquicardia reflexa – Arritmias• Inibição da ejaculação

Antagonistas seletivos 1

1 2Vasodilatação: Arteriolar - RVPVenosa - RV

Ausência deTaquicardia

Reflexa

PAFármacos Biodisponibili

dade oral (%)T1/2 (h) Duração

(h)

Prazosin 50- 70 2-3 7-10

Terasozin > 90 12 ~18

Doxazosin > 90 20 ~36

Alfuzosin 64 3-5 -

Tamsulosin >60 5-10 -

Indicações clínicas

Hipertensão arterial sistêmica – antagonista 1

seletivos

Hipertensão –Feocromocitoma

(Fenoxibenzamina + Bloq. )

Disfunção sexual – Fentolamina + Papaverina

Hiperplasia Benigna Prostática (HBP)

Bloq. 1 principalmente a

Tamsulozin

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)

ResistênciaEfluxo

“Obstrução urinária”

Detrusor

Próstata

M. do assoalhopélvico

Esfíncter uretral

Cápsula prostática

M. L. Trígono

HBP

Antagonista 1

Melhora Fluxourinário

PrazosinTerazosinDoxasozinAlfuzosin

TAMSULOSIN

BEXIGA

Relaxamento do: M.L. Bexiga

Cápsula prostática Uretra prostática

TANSULOSIN

1A 1B

* Eficaz no tratamento da HBP com pouco efeito na PA(Wilde & Mctauishi, 1999)

“próstata” “vascular”

Efeitos adversos dos Bloqueadores

SINTOMAS FREQUÊNCIA

Tontura – Hipotensão ortostática ........................ 4 – 12%Fraqueza, sonolência e cefaléia .................................. 6% Palpitação ......................................................... 3 – 10%Congestão nasal e ejaculação retrógrada .................... 5%Hipotensão e síncope*........................................... <0,5%

*fenômeno de 1a dose com prazosin

PRAZOSINA, TERAZOSINA,

DOXAZOSINA ......Antagonismo reversível

seletividade 1 >>> 2

MAO

MAO

EFEITOS BIOLÓGICOSEFEITOS BIOLÓGICOS

Prazosina

DifusãoCaptação Captação neuronalneuronal

Captação tecidual Captação tecidual extra-neuronalextra-neuronal

+

-

NA

5.1. ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS

• Farmacocinética:– boa absorção VO– metabolismo razoável de 1a passagem– ½ vida: 3-4 h

• Toxicidade e efeitos colaterais:– seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia, lassidão– hipotensão postural– taquicardia reflexa

bloqueio alfa 2 pré-sináptico– retenção líquido volemia– impotência sexual (bloqueia ejaculação)– obstrução nasal– diarréia efeito direto, liberação ACH

5.2. ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS

• Promovem redução da PA à longo prazo (não há efeito de primeira dose – maior segurança), porém os mecanismos pelos quais ocorre tal efeito não estão totalmente elucidados:

– Redução do débito cardíaco

– Redução da liberação de renina pelas células justaglomerulares renais

– Ação central, reduzindo a atividade simpática

– Vasodilatação após o uso prolongado

• MOA:

– antagonismo puro ou agonismo parcial

– diferença de afinidade por 1 ou 2

– efeitos anestésicos locais

• Uso:

– Análise de fichas médicas de pacientes com angina

– uso do propranolol tinha efeito colateral - PA


GS

ATP AMPC ATP AMPC ACAC

Proteína QuinasesProteína Quinases

MLVMLVMLVMLV

5’-AMP5’-AMP

FOSFODIESTERASESFOSFODIESTERASES

PROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOLPROPRANOLOL

CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA

CARDÍACACARDÍACA

CONTRATILIDADECONTRATILIDADEE FREQÜÊNCIAE FREQÜÊNCIA

CARDÍACACARDÍACA

AdrenalinaAdrenalinaAdrenalinaAdrenalina

-bloq.: Efeito antihipertensivo

Bloqueadoresdos

receptores 1

FC DC

Renina Ang II

Aldosterona

RetençãoÁgua / sódio

VolumeSanguíneo

PA RVP

Labetolol, Carvedilol (bloq. 1) Vadolilatação Celiprolol (antag. 1 e agonista 2) Vadolilatação ? Ação central que reduz a atividade simpática


• fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA

• vasodilatadores podem causar taquicardia

DC/bradicardia - PA (inicialmente)

• bloqueio 2 nos rins

sistema renina-angiotensina-aldosterona

• boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática

• baixa biodisponibilidade (1a passagem)

• gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs

2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos)

• síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA

• outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão,

depressão

• terapia individualizada: jovens, alto estresse

Fármaco Absorção (%) Biodisponibilidade (%)

Eliminação

Acebutolol (Sectral)

90 40 Hepática/ Renal/ biliar

Atenolol (Tenormin)

50 40 Renal

Betaxolol (Kerlone)

100 89 Hepática/ Renal

Bisolprolol (Zebeta)


Carteolol (Cartrol)


Carvedilol (Coreg)

90 25-35 Hepática

Labetalol (Trandate)

100 30-40 Hepática/ Renal

Metoprolol (Lopressor)


Nadolol (Corgard)

30 30 Renal

Pembutolol (Levatol)


Pindolol (Viskien)

>95 87-90 Hepática/ Renal

Propranolol (Inderal)

90 40 Hepática

Timolol Blocadren)



• PROPRANOLOL– Farmacocinética:

• boa absorção VO

• conc. plasmática máx. 1-3 hs

• baixa biodisponibilidade (1a passagem)

• absorção x extração hepática x indivíduo

• gde volume de distribuição

• ½ vida: 3-6 hs

• metabolização hepática x duração efeito– Toxicidade e efeitos colaterais:

2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos)• síndrome de abstinência• nervosismo, taquicardia, angina, PA

– outros efeitos:• diarréia, constipação, náuseas, vômito• distúrbios do sono, lassidão, depressão

FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL

(1) PARC (QUIN)--------------------------------------------------------------------------------PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ±ATENOLOL 1 6-8 + ± 0TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ±NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0ESMOLOL 0,13 (8 min)BUTOXAMINA 2PENBUTOLOL 26BUNOLOL 50 6 0 0 0

INIBIDORES DO SISTEMARENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

• Todos os IECA são igualmente eficazes.• A dose inicial deve ser reduzida em 50% se o

paciente estiver em uso de diurético ou apresentar insuficiência cardíaca.

• Apenas o Captopril e o Lisinopril são ativos na forma de droga original. Os fármacos restantes são pró-drogas, isto é, são metabolizados pelo fígado a metabólitos ativos, que são eliminados primariamente por via renal.

• O Benazepril está também disponível na forma de associação com Anlodipina (Lotrel®).

MECANISMO HUMORAL / LOCAL

fígado fígado

Angiotensinogênio Cininogênio

rim Renina Calicreína pâncreas

Angiotensina I Bradicinina PGs

pulmão ECA Inibidores Cininase da ECAAngiotensina II Produtos Inativos

vasoconstr adrenal aldosterona rim retenção

NaCl/H2O

Inibidores da enzima conversora de

angiotensina (IECA)

+

LIBERAÇÃO DE RENINA

Angiotensinogênio

Angiotensina I

Angiotensina II

ECA

Receptores AT1

Crescimento vascular:1. Hiperplasia2. Hipertrofia

Vasoconstrição:1. Direta. Liberação de

noradrenalina

Retenção de NaCl:. Aldosterona2. Reabosrção tubular

de sódio

Atividade nervosa simpática renal

Peptídio natriurético atrial

Pressão de perfusão renal

Filtração glomerular

Agonistas PGI 2

++

+ +- -

Inibidores da ECA

Antagonistas de AT1

Fármaco Freqüência das doses

Duração (horas) Eliminação

Benazepril (Lotensin)

1x/dia 24 Renal

Captopril (Capoten)

2x/dia 2-12 50% Hepática

Enalapril (Vasotec)

1x/dia 24 Renal

Fosinopril (Monopril)

1x/dia 24 Hepática/ Renal

Lisinopril (Prinivil)

1x/dia 24 100% Renal

Moexipril (Univasc)

1x/dia 24 Hepática

Perindopril (Aceon)


Quinapril (Accupril)

1x/dia >30 Renal

Ramipril (Altace)

1x/dia 24 Renal

Trandolapril (Mavik)


Efeitos adversos (para todos os IECA):

• Inócuos, porém algumas vezes incômodos– Tontura– Palpitações– Alterações do paladar (gosto metálico)– Tosse (Inibição da Cininase II – abundante no pulmão – acúmulo

de BK)

• Prejudiciais ou potencialmente prejudiciais: – Hipotensão (mais freqüente no idoso)– Erupções cutâneas (desaparecem com a interrupção)– Proteinúria (pode indicar lesão renal)– Leucopenia (pode causar mal-estar, febre, fraqueza e náuseas:

muitas vezes é melhor suspender o uso)

– Obs: As erupções cutâneas, a proteinúria, leucopenia e a alteração do paladar são minimizadas com o uso de baixas doses.

Vantagens dos IECA:

• Mantém os reflexos barorreceptores (não alteram a volemia bruscamente

• Raramente produzem hipotensão postural• Podem ser indicados para diabéticos (efeito protetor

renal: vasodilatação renal, o sangue flui mais lentamente. Não alteram o RFG e nem a pressão hidrostática no glomérulo)

• São, na maioria das vezes, bem tolerados• Não produzem letargia, fraqueza ou disfunção sexual

(diferindo da metildopa)• Não produzem hipercalemia, hiperuricemia,

hiperglicemia e hiperlipidemia (diferindo de alguns diuréticos).

Antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II:

Fármaco Dose inicial (mg/dia)

Faixa posológica habitual (mg/dia)

Freqüência das doses

Cardesartano (Atacand)

16 4-32 1x/dia

Irbesartano (Avapro)

75-150 75-300 1x/dia

Losatano (Cozaar)

25-50 25-100 1 ou 2 x/dia

Temisartano (Micardis)

40 20-80 1x/dia

Valsartano (Diovan)

80 80-320 1x/dia

Antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II:

• São mais onerosos

• Não são tão eficazes quanto os IECA na redução da pressão arterial. São indicados para pacientes com hipertensão não-grave.

• Não induzem à tosse, permitindo a substituição de IECA por antagonistas dos receptores da angiotensina II.

• Os efeitos colaterais causados pelos antagonistas dos receptores AT1 são os mesmos causados pelos IECA, com exceção da tosse.

VASODILATADORES/ANTIANGINOSOS

1. VASODILATADORES

– efeito diretamente no vaso *

– uso: em condições de isquemia tissular

• geral hipertensão

• local angina pectoris

– exemplos

• NITROVASODILATADORES

• NITRATOS ORGÂNICOS:

• nitrito de amila – trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)

• dinitrato de isossorbida

• NITROPRUSSIATO DE SÓDIO

VASODILATADORES/ANTIANGINOSOS

2. BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO– verapamil– Nifedipina– Anlodipina

3. ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIO– minoxidil– diazóxido– cromacalina

VASODILATADORES

1. Hidralazina (Apresoline®)• Mecanismo de ação: Promove relaxamento direto do

músculo liso arteriolar. Mecanismo bioquímico não é conhecido.

• Não atua como vasodilatador dos vasos de capacitância (ex. artérias coronárias epicárdicas) e nem do músculos liso venoso.

• Outros efeitos: estimulação poderosa do sistema nervosos simpático, que resulta em aumento da freqüência e contratilidade cardíacas, aumento da atividade da renina e retenção de líquidos (neutralização do efeito anti-hipertensivo): Barorreceptores e estímulo da liberação de noradrenalina.

VASODILATADORES

2. Minoxidil (Loniten®)

• Pró-fármaco: sofre biotransformação hepática para formação de metabólito ativo.

• Promove relaxamento da musculatura lisa vascular sem nenhum efeito sobre os vasos de capacitância. Aumenta o fluxo sanguíneo mais para a pele, músculos, TGI e coração do que para o SNC.

• Aumenta o débito cardíaco ( contratilidade e retorno venoso) e estimula a liberação de renina

• Efeitos adversos:– Retenção de líquido e sal ( reabsorção tubular proximal por redução da

pressão de perfusão – atividade -simpática reflexa)– Conseqüências cardíacas semelhantes à hidralazina (estimulação

simpática)– Hipertricose com o uso prolongado (uso tópico para calvície)

VASODILATADORES

3. Nitroprussiato de sódio (Nipride®)

• É metabolizado a NO ativação da guanilato ciclase cGMP Vasodilatação

• Ativação (formação de NO) diferente da nitroglicerina (não há tolerância)

• Ocorre dilatação das arteríolas e vênulas

• Só ocorre moderado aumento da freqüência cardíaca e redução global da demanda de oxigênio pelo miocárdio.

• Efeitos colaterais:

– Vasodilatação e suas conseqüências: hipotensão

– Formação de cianeto

– Utilidade: emergências hipertensivas (assim como todos os vasodilatadores, exceto hidralazina em combinação)

VASODILATADORES

4. Diazóxido (Tensuril®)

• Hiperpolariza as células do músculo liso arterial ao ativar canais de K sensíveis ao ATP.• Praticamente não promove alterações sobre os vasos de capacitância.• O DC pode duplicar devido à estimulação da freqüência e da força de contração• Ocorre aumento da secreção de renina que, junto com o aumento do DC, retenção de

líquido e sal, promove neutralização do efeito anti-hipertensivo.• Principal indicação: emergências hipertensivas. A injeção IV de um ¨bolo¨ promove

redução da PA em 30s, sendo o efeito máximo obtido em 3-5 min.• Efeitos colaterais:

– Isquemia miocárdica (estimulação adrenérgica reflexa)– Retenção hídrica– Hiperglicemia (Inibem a secreção de insulina pelas células -pancreáticas:

estimulação dos canais de K sensíveis ao ATP): problema para diabéticos– Relaxamento do músculo liso uterino, podendo interromper o trabalho de parto se

utilizado no tratamento de crise hipertensiva da eclâmpsia.– Outros do TGI, rubor, alterações do paladar e olfato, (raros): distúrbios salivação

excessiva e dispnéia.

DIURÉTICOS

DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de

urina”

FUNÇÃO RENAL

“ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais”

Art. aferente

Art. eferente

Caps de Bowman + Glomérulo

TCP

AH

TC

TD

DIURÉTICOS

• importância, usos, indicações

– 1 - hipertensão arterial

– 2 - reduzir edema• ICC• doenças renais• doenças hepáticas• dismenorréia

– 3 - glaucoma

– 4 - diurese forçada• overdose• edema cerebral• cirurgias (manutenção diurese)

Diuréticos

Balanço de Na positivo

Aumento na concentração plasmática de Na

Sede ( ingestão de água) Secreção de ADH pela hipófise

Volume circulante e volume extracelular total:

Pressão de filtração no segmento venoso: edema de membros inferiores Pressão de filtração nos pulmões: edema pulmonar Pressão de filtração na cavidade peritoneal: ascite

DIURÉTICOS

PA

Volume circulante

Reabsorçãode Na

PA

Excreção de Na ADH sede Volemia Edema e PA

Podem ser vasodilatadores diretos atuando sobre receptores nos vasos

DIURÉTICOS - MOA

• Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal

• Diuréticos de alça

• Diuréticos que atuam sobre o túbulo distal

• Espironololactona (Antagonista da aldosterona)

• Amilorida e Triantereno

• Diuréticos osmóticos

1. Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal

• O epitélio é permeável a íons e água: não há desenvolvimento de

gradientes osmóticos significativos• Cerca de 60-70% do sódio e água são absorvidos no túbulo proximal:

Melhor local para alvo de fármacos• A água é reabsorvida, em sua grande parte, pela zonula ocludens.• O bicarbonato retorna ao sangue indiretamente via anidrase carbônica• Após a passagem pelo túbulo proximal, 30-40% do filtrado (isosmótico),

passam para a Alça de Henle.• Exemplo:

– Acetazolamida – Inibidora da anidrase carbônica: • Causam aumento na excreção de bicarbonato, acompanhado de

sódio e água, resultando em fluxo aumentado de urina.• Pequeno poder diurético, que se declina ainda mais com a

redução dos níveis plasmáticos de bicarbonato.– Inibição do antiporte: alvo promissor

CélulaLuz

1. Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal

Sangue

NaHCO3 Na

HCO3 H

H2CO3

H2O + CO2

AnidraseCarbônica

H HCO3

H2CO3

CO2 + H2O

AnidraseCarbônica

KK

NaNa

Antiporte

Bomba Na/K

HCO3

Inibidores da anidrase carbônica

2. Diuréticos de Alça

• Ramo descendente: permeável à água (hipertonicidade do líquido intersticial medular). O líquido torna-se hiperosmótico.

• Ramo ascendente (porção diluidora): baixa permeabilidade à água, reabsorção ativa de 30-40% do sódio filtrado (que não é acompanhado de água), reduzindo a osmolaridade do líquido tubular e produzindo um líquido intersticial hipotônico.

• Simporte: Na/ K/ 2Cl: Alvo dos diuréticos de alça (sítio de ligação do Cl).– Furosemida (Lasix®)– Torasemida (Demalex®) – ação mais longa (adm. 1x/dia)– Bumetanida (Bumex®)– Ácido etacrínico (Edecrin®)– Piretanida (Arelix®)– Torsemida– Tripamida

2. Diuréticos de Alça

• Chegam ao local de ação por secreção tubular• Diuréticos de alto limiar: promovem ¨fluxo torrencial de urina¨• O líquido tubular não é diluído e maior concentração de soluto

chegarão às porções distais do néfron, reduzindo ainda mais a reabsorção de água ( osmolaridade intersticial): cerca de 25% do filtrado glomerular podem ser excretados.

• Ocorre tolerância para o efeito diurético• Absorção VO rápida e podem ser administrados via parenteral/ Ligam-

se fortemente às PP• Efeitos adversos

– Perda de K (hipocalemia)– Perda de H (alcalose)– Diurese profusa (hipovolemia e hipotensão, principalmente em

idosos: colapso em decorrência da súbita perda de líquido extracelular)

– Atenção: prejudica o sono se administrado à noite

2. Diuréticos de Alça Ramo ascendente

CélulaLuz Sangue

Na

NaNa

2 Cl 2 Cl

K K

KK

Cl

Cl

Bomba Na/K

Simporte

Simporte

3. Diuréticos que atuam no túbulo distal - Tiazídicos

• Reabsorção de NaCl, contínua diluição do filtrado, que se torna hiposmolar.

• K e H são adicionados ao filtrado• Mecanismo de ação: inibem o simporte Na/ Cl (sítio de ligação

do Cl)– Hidroclorotiazida (Clorana®)– Clortalidona (Hygroton®) – ação mais longa (pode ser administrada em

dias alternados)– Indapamida (Lozol®)– Metolazona (Zaroxolyn®)

• Possuem ação diurética moderadamente poderosa• Não exercem qualquer efeito sobre a alça de Henle• Exercem ações extra-renais: A redução inicial da PA decorre

de redução da volemia, todavia a fase tardia parece ser decorrente de ação direta sobre os vasos

• A Indapamida reduz a PA em doses subdiuréticas (menores distúrbios metabólicos)

3. Diuréticos que atuam no túbulo distal - Tiazídicos

• Efeitos adversos

– Depleção de K– Alcalose metabólica– Aumento da concentração de ácido úrico (risco de gota)– Hiperglicemia (perigo para diabéticos) – inibição da

secreção de insulina pelo pâncreas (inibição dos canais de K sensíveis ao ATP)

– Aumento do colesterol plasmático com o uso prolongado– Disfunção erétil (reversível com a retirada do

medicamento)– Hipersensibilidades (raras): erupções cutâneas, pancreatite

e edema pulmonar agudo.

CélulaLuz Sangue

Na

NaNa

Cl Cl

KK

Bomba Na/K

3. Diuréticos que atuam no túbulo distal

Simporte

KK

SimporteCl

Cl

4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor

• Túbulos coletores: células principais (reabsorção de Na e secreção de K)

» células intercaladas (excreção de H)

• Células principais: não possuem co-transportadores

• Aldosterona: Aumenta reabsorção de Na e excreção de K (ativa canais de Na, aumenta o número de bombas Na/K)

• Redução da concentração de NaCl no filtrado: liberação de renina angiotensina II e aldosterona (córtex da supra renal)

• ADH: Liga-se a receptores presentes na membrana basolateral e aumenta o número de aquaporinas

• Túbulo coletor: promove concentração da urina devido à alta reabsorção de água (promovida pela alta osmolaridade do líquido intersticial)

4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor (poupadores de K)

• Diuréticos que atuam no túbulo coletor (poupadores de K)• Espironolactona (Aldactone®):

• Possui ação diurética limitada

• Antagonista da aldosterona (competição pelos receptores intracelulares, inibição dos efeitos de retenção de Na e excreção de K. Reduz a excreção de H e de ácido úrico

• Tempo de meia vida curto (10 min), gera metabólito ativo (T1/2: 16h), lento início da ação

• Efeitos indesejáveis:• Desconforto TGI• Hipercalemia, acidose metabólica• Ações em outros receptores esteróides: ginecomastia, distúrbios menstruais e

atrofia testicular• Há relatos de ulceração péptica

– Contra-indicado na insuficiência renal

4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor (poupadores de K)

• Triantereno (Dyrenium®) e amilorida (Midamor®)

• Também possuem eficácia diurética limitada

• Inibem a reabsorção de Na (e a perda de K) por bloqueio dos canais luminais de Na, por meio dos quais a aldosterona produz seu principal efeito

• Importância: capacidade de poupar K

• Amilorida possui início de ação mais lento (6h)

• Efeitos indesejáveis:• Hipercalemia• Distúrbios TGI• Erupções cutâneas

4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor

CélulaLuz Sangue

NaNa

KK

Na

K

H2O H2O

K

Bomba Na/K

Associações de Diuréticos

• Triantereno/ amilorida (Maxide®, Dyazide®)

• Espironolactona/ HCTZ (Aldactazide®)

• Amilorida/ HCTZ (Moduretic®)

• Diuréticos osmóticos (ex.: manitol)• Farmacologicamente inertes, administração IV (geralmente)

• São filtrados no glomérulo, sofrem reabsorção incompleta ou não são reabsorvidos de forma alguma osmolaridade do líquido tubular reduz a absorção de Na (a [ ] estará menor, mais diluído) volume de urina

• Aumento da pressão intracraniana ou intraocular, prevenção de insuficiência renal aguda

• Efeitos adversos: Náuseas, vômitos, cefaléia, volume extracelular.

Algoritmo para seleção de terapia anti-hipertensiva

Modificações no estilo de vida Reduzir peso corporal Moderar consumo de álcool Regular atividade física Reduzir a ingestão de sódio Parar de fumar

Resposta indadequada

Continuar a mudar o estilo de vida Seleção da terapia inicial:

Diuréticos ou antagonistas Inibidores da ECA, antagonistas de canais de cálcio, antagonistas

1


Aumentar a droga OU substituir a droga OU Adicionar outro agente


Adicionar outro agente e/ou diurético, se ainda não tiver sido

prescrito

hipertensão arterial

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