granulomatose de wegener — a propósito de um caso clínico · expectoração...

Janeiro/Fevereiro 2003 Vol. IX N.º 1 53

GRANULOMATOSE DE WEGENER-A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO/SANDRA ANDRÉ,JOSÉ MANUEL CORREIA, MARGARIDA CANCELA DE ABREU

Granulomatose de Wegener — a propósitode um caso clínico

Wegener’s Granulomatosis — a case report

CASO CLÍNICO/CLINICAL CASE

1 Interna do Internato Complementar de Pneumologia2 Assistente Hospitalar de Pneumologia3 Chefe de Serviço de Pneumologia

SANDRA ANDRÉ1, JOSÉ MANUEL CORREIA2, MARGARIDA CANCELA DE ABREU3

Serviço de Pneumologia - Hospital Egas Moniz – Lisboa. Directora: Dra. Margarida Cancela de AbreuRua da Junqueira, 126 – 1349-019 Lisboa

Recebido para publicação: 02.10.22Aceite para publicação: 03.01.21

REV PORT PNEUMOL IX (1): 53-61

54 Vol. IX N.º 1 Janeiro/Fevereiro 2003

REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA/CASO CLÍNICO

Introdução

A granulomatose de Wegener (GW) é umavasculite granulomatosa necrotisante que envolvepreferencialmente o tracto respiratório superior,pulmões e rins 1-5, podendo manifestar-se de for-ma multissistémica afectando os olhos, o siste-ma nervoso, a pele ou as articulações1,2,5.

É uma doença rara, com uma prevalência es-timada de cerca de 3 doentes/100 000 indivíduos,que afecta igualmente homens e mulheres, pre-dominantemente caucasianos, com idades médiasentre os 40-55 anos, embora o diagnóstico possaser feito em qualquer idade1.

RESUMO

A granulomatose de Wegener (GW) é umavasculite rara que atinge preferencialmente o trac-to respiratório superior, o pulmão e os rins, em-bora possa apresentar-se de uma forma multis-sistémica.

Os autores apresentam um caso clínico de GW,a sua metodologia diagnóstica e respectivo follow--up durante os últimos dois anos e meio.

Discutem-se as formas de apresentação maisfrequentes, a importância do exame histológico ea contribuição do doseamento dos ANCA para odiagnóstico e follow-up da doença. O exame anato-mopatológico, se bem que importante, não é con-dição obrigatória para o diagnóstico da GW, desdeque a clínica e o estudo imunológico (ANCA) se-jam sugestivos da doença. Destaca-se a importân-cia de infecções respiratórias prévias e dos ANCAna etiopatogénese da GW.


Palavras-chave: Granulomatose Wegener, ANCA.

ABSTRACT

The Wegener granulomatosis (WG) is a rarevasculite which involves preferentially the upperairways, lungs and kidneys, although it canpresents in a multissistemic form.

The authors present a clinical case of WG, itsdiagnostic methodology and respective follow-upfrom de last two years and half.

There are discussed the most often presenta-tion forms of the disease, the importance of histo-logic results and the contribution of ANCA’s de-termination for disease diagnosis and follow-up.Although important, the histological results, arenot essential for WG diagnosis, since clinic pre-sentation and immunological data (ANCA’s) aresuggestive of the disease. Airways infections andANCA’s presence seems to be important in theetiopathogenesis of WG.


Key-words: Wegener granulomatosis, ANCA.

Embora a etiopatogénese da GW não estejaainda perfeitamente estabelecida, é certo quemecanismos de autoimunidade1,6,7 associados afactores predisponentes do meio, nomeadamenteà existência prévia de infecções do tracto respi-ratório,1 estarão seguramente implicados. Temsido igualmente defendida a importância dosANCA na imunopatogénese da doença1,6,7.

A GW é patologia potencialmente grave1,2,4,8,com uma taxa de mortalidade de cerca de 13%na maioria das séries descritas2 e com uma mor-bilidade importante, quer pela própria doença,quer pelos efeitos secundários da terapêutica1,2,8.

A introdução da terapêutica com ciclofosfa-



mida e prednisolona melhorou de forma consi-derável o prognóstico do doente com GW, tor-nando fundamental o seu diagnóstico correcto eatempado1,2.

Caso clínico

Doente do sexo feminino, 25 anos de idade,raça eurocaucasóide, natural de Évora, auxiliarde acção educativa, ex-fumadora de 5 UMAdesde há 3 anos.

Internada em Janeiro de 2000, por quadroclínico de febre (38,5-39ºC), tosse produtiva comexpectoração purulenta/hemoptóica, toracalgiacom características pleuríticas, sudorese de pre-domínio nocturno, astenia e emagrecimento decerca de 7 kgs (correspondente a 13% da massacorporal) com um mês de evolução.

Em aparente estado de saúde até dois mesesantes do internamento, altura em que inicia quei-xas de otalgia e otorreia bilateral, seguidas dequadro de rino-sinusite, sujeito a antibioterapiamúltipla com benefício clínico parcial.

Nos antecedentes pessoais, há a salientaramigdalectomia e adenoitectomia bilateral aos 8anos de idade e eczema atópico, sem outros an-tecedentes de relevo.

Ao exame objectivo, à entrada, apresentava-sefebril (39ºC), hidratada e eupneica em repouso.Observavam-se lesões cutâneas vesiculares deconteúdo hemático em ambos os cotovelos, mãodireita e região aquiliana esquerda. Ausência deadenopatias palpáveis.

Na semiologia pulmonar destacava-se aumen-to da transmissão das vibrações vocais no terçomédio do hemitórax direito, submacicez à per-cussão na mesma área e fervores crepitantesaudíveis no terço médio da face posterior e late-ral do hemitórax direito. Hepatomegalia ligeira(cerca de 2 cm), de superfície lisa, consistênciaelástica e bordo cortante.

Analiticamente, salientava-se Hb 10,6 g/dL,

VGM e HGM dentro da normalidade. Leucóci-tos 10600 × 109/L, 80,5% neutrófilos. PCR 218mg/L (N: 0,0 – 8,0 mg/L); VS 110 mm. Funçãorenal e hepática sem alterações. Sedimento uri-nário patológico, com eritrocitúria (10 erit/µL),proteinúria (vestígios), algumas células epiteliaispoliédricas e raros cilindros hialino-granulosos.

Gasimetria arterial, sem alterações (pH 7,47;PCO

2 39,5 mmHg; PO

2 83,6 mmHg; HCO

3- 28,5

mmol/L; Sat 97,4%).Radiografia de Tórax (Fig. 1) com imagens

nodulares bilaterais, com imagem sugestiva decavitação no seio da lesão situada no terço supe-rior do campo pulmonar esquerdo.

A TC Torácica (Fig. 2) confirmava a “...exis-tência de inúmeras imagens nodulares de limitesum pouco irregulares, com algumas condensaçõesà direita, de dimensões variáveis resultantes decoalescência nodular, na sua maioria escavadaspor processo de necrose central”.

A TC dos Seios Perinasais e Ouvidos (Fig. 3)mostrava uma “pansinusopatia com componenteinflamatório crónico, em fase exsudativa; hiper-trofia pseudo-polipóide da mucosa de revestimen-to do segmento posterior do septo nasal; mas-toidite esquerda sem sinais de destruição óssea”.Rinoscopia e otoscopia sem alterações relevan-tes. Na laringoscopia observou-se massa vege-tante a nível do cavum, cujo exame histológicorevelou tratar-se de tecido linfóide com infiltraçãoinflamatória.

Avaliada pela Dermatologia devido às lesõescutâneas descritas à entrada, que sugeriu processode angeíte necrosante em regressão, não tendosido efectuadas biópsias. O exame oftalmológiconão revelou alterações.

Os exames culturais de sangue, expectoraçãoe urina foram negativos, nomeadamente o examemicobacteriológico (directo e cultural) da expec-toração. A Prova de Mantoux (2 U TuberculinaRT 23) foi negativa (anergia).

A Broncofibroscopia mostrou aspectos su-gestivos de inflamação brônquica aguda inespecí-



fica. As biópsias brônquicas efectuadas revela-ram intenso processo inflamatório inespecífico.Lavado broncoalveolar sem alterações. Bacte-riologia e citologia das secreções brônquicas ne-gativo.

Ecografia abdominal e TC Abdominopélvicacorroboraram existência de hepatomegalia ho-mogénea, não havendo evidência de outras lesões.Electrocardiograma e ecocardiograma sem alte-rações.

As Provas de Função Respiratória mostraramalteração ventilatória do tipo restritivo ligeiro(ATS) – CVF 67%; FEV 1 70%; IT 96; CPT 76%e DLCO/VA (79%).

Da avaliação analítica complementar salien-tava-se proteínas totais normais com hipoalbu-minemia 2,4 g/dL. Proteinúria na urina 24h in-fra-nefrótica (257/mg/24h). Perfil lipídico semalterações. Persistência de parâmetros de infecçãoe aparecimento de trombocitose marcada(1022000 × 109/L).

Serologias VIH 1 e 2, VHB e VHC negativas,cicatriz imunológica de infecção VHA. VDRL,TASO, Waller-Rose e Hudleson negativo. RA teste24 UI/L (Normal < 20 UI/L). Estudo imunológico– ANA, anticorpos anti-DNA, anti-SSA, anti-SSB,anti-RNP, antimúsculo liso, antimitocondriais eanticélulas parietais negativos. Doseamento séri-co imunoglobulinas, Ig G e Ig A aumentadas(25,3 e 7,76 g/L, respectivamente, para um nor-mal até 16,18 e 3,78 g/L, respectivamente).Estudo do complemento sem alterações. Anti-corpos anticitoplasmáticos, determinados porimunofluorescência indirecta e método de ELISA,antimieloperoxidase (pANCA) negativos, anti-proteinase 3 (cANCA) positivos (131 U/mL,normal < 5 U/mL).

TC torácica realizada à entrada.Fig. 2–

Radiografia de tórax, à entrada.Fig. 1 –



Serologia para pneumonias atípicas compatí-vel com infecção aguda a Mycoplasma pneumo-niae (título 1/64).

Alterada antibioterapia empírica instituída noinício do internamento (amoxicilina/ácido cla-vulânico, clindamicina e amicacina) para eritro-micina (2 g/dia), verificando-se boa resposta clíni-ca com apirexia mantida após o 5.º dia deterapêutica. Elevação da titulação de anticorposanti-mycoplasma, 3 semanas após avaliação ini-cial, para 1/128.

De acordo com critérios clínicos e imunoló-gicos, foi estabelecido diagnóstico de GRANULO-MATOSE WEGENER com envolvimento do tracto res-piratório superior, pulmonar, renal e cutâneo. Deacordo com avaliação por Nefrologia, trata-se deum envolvimento renal mínimo, sem indicaçãopara realização de biópsia renal.

Estabelecido o plano terapêutico com ciclofos-famida 2 mg/kg/dia durante um ano; prednisolo-na 1 mg/kg/dia durante um mês, em dias alterna-dos durante 3 meses e em desmame lento a partirdo 4.º mês. Durante a terapêutica, manteve iso-niazida 300 mg/dia e trimetoprim/sulfametoxa-zol (960 mg/dia).

Após instituição da terapêutica, a doente man-teve-se assintomática, nomeadamente sem evi-dência de complicações iatrogénicas, mantendovigilância clínica regular em consulta externa dePneumologia desde há cerca de dois anos e meio.

Radiograficamente, verificou-se normalizaçãoprogressiva das alterações descritas inicialmente,mantendo pequena imagem linear densa, periféri-ca, no terço superior do campo pulmonar direito,compatível com lesão fibrótica residual, desde aconclusão da terapêutica (Fig. 4).

Discussão

A granulomatose de Wegener manifesta-se emcerca de 90% dos casos por sintomas do tractorespiratório (superior e inferior)1,2. Queixas de

TC dos seios perinasais.Fig. 3 –

Radiografia de tórax um ano após conclusão da terapêu-

tica.

Fig. 4 –



sinusite, congestão nasal, epistáxis recorrentes,ulcerações da mucosa, perfuração do septo nasalou deformação nasal, constituem a sintomatolo-gia inicial mais frequente. Cerca de 20% dosdoentes podem apresentar estenose subglótica1,2.

A nível pulmonar, é típica a presença, nos exa-mes radiológicos do tórax, de infiltrados nodu-lares bilaterais, frequentemente com áreas de ca-vitação, podendo igualmente observar-se imagensnodulares únicas ou hemorragia alveolar difusa1,2.Clinicamente, a expressão de doença endobrôn-quica é o mais frequente, com queixas de tosse,dispneia, pieira, hemóptises ou infecção pós-obs-trutiva1.

A glomerulonefrite é a manifestação maisgrave da GW1,2,5,8, podendo evoluir para insu-ficiência renal de forma assintomática, o que re-quer uma avaliação periódica do sedimento uri-nário e função renal nestes doentes1,2.

Para além do quadro típico da doença, podemocorrer manifestações de praticamente todos osórgãos (Quadro I).

As manifestações oculares incluem conjunti-vites, queratites, uveítes, neurites ópticas ou exis-tência de proptose associada à presença de

pseudotumor retro-orbitário1,2. A manifestaçãoneurológica mais frequente é a mononeurite mul-tiplex, mas sinais focais ou alterações dos parescranianos podem também ocorrer1,2. As mani-festações articulares são múltiplas, podendo ocor-rer desde o envolvimento simétrico das grandese pequenas articulações, até à doença monoarti-cular2. O envolvimento cutâneo, embora fre-quente, não é típico, podendo observar-se vesícu-las, pápulas, úlceras ou nódulos subcutâneos, quefrequentemente são a expressão inespecífica devasculite leucocitoclástica2,5. Os quadros sistémi-cos inespecíficos com febre, mialgias generali-zadas e perda de peso podem também ocorrer2.

A gravidade da GW pode ser avaliada utili-zando o score de Birminghan, no qual é equacio-nado o envolvimento dos diversos órgãos ou sis-temas, permitindo tirar ilações em termosprognósticos ou terapêuticos8 (Quadro II).

Pela heterogeneidade da apresentação clíni-ca, a Granulomatose de Wegener coloca proble-mas de diagnóstico diferencial com situaçõesinfecciosas, neoplasias, conectivites ou outrasdoenças granulomatosas1,2.

De acordo com os Critérios de Classificaçãoda GW do Colégio Americano de Reumatologia5

(1990), para o diagnóstico de GW seria necessáriaa presença de dois de quatro critérios apresenta-dos (Quadro III).

O diagnóstico histológico nem sempre é obti-do, uma vez que as alterações anatomopatoló-gicas típicas têm uma distribuição irregular nostecidos e por vezes não é pertinente equacionarprocedimentos invasivos nestes doentes, dada agravidade da doença e a necessidade de iniciarrapidamente terapêutica1,2.

Mais recentemente, percebeu-se a forte asso-ciação entre a existência de níveis elevados deanticorpos anticitoplasmáticos antineutrófilos(ANCA) e a GW1-4,6. De acordo com os padrõesde imunofluorescência indirecta, foram descritosdois tipos de ANCA – um com padrão citoplas-mático (c-ANCA) dirigido contra a proteinase 3

QUADRO IÓrgãos envolvidos na Granulomatose de Wegener

(Adaptado de Hofman et al1).

Frequência duranteevolução da doença

(%)

LocalizaçãoFrequência

apresentação(%)

Tracto respiratóriosuperior

Tractorespiratório inferior

Rins

Articulações

Olhos

Pele

Nervos

73

48

20

32

15

13

1

92

85

80

67

52

46

20



nonemalaisemyalgiaarthragia/arthritisfever (< 38,5ºC)fever ( >38,5ºC)wt loss (1-2 kg) within past monthwt loss (>2 kg) within past month

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

01111223

Weighted score1. SYSTEMIC 3 (maximum total)

2. CUTANEOUS 6 (maximum total)

noneinfarctpurpuraother skin vasculitisulcergangreneMultiple digit gangrene

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

0222466

QUADRO IIScore de actividade das vasculites de Birmingham

(Luqmani et al.8)

Birmingham Vaculitis Activity Score in systemic necrotizing vasculitis

3. MUCOUS MEMBRAMES/EYES

6 (maximum total)

nonemouth ulcersgenital ulcersconjunctivitisEpi/scleritisuveitisRetinal exudates

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

011112

2

4. ENT 6 (maximum total)

nilnasal discharge/obstructionsinusitisepistaxiscrustingAural dischargeotitis medianew deafnesshoarseness/laryngitis

subglottic involvement

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

022444462

6

5. CHEST 6 (maximum total)

nonedyspneia or wheezenodules or fibrosispleural effusion/pleurisyinfiltratehaemoptysis/haemorrhage

massive haemoptysis

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

022444

6

6. CARDIOVASCULAR 6 (maximum total)

nonebruitsnew loss of pulsesaortic incompetencepericarditisnew myocardial infarct

CCF/cardiomyopathy

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

024446

6

7. ABDOMINAL 9 (maximum total)

noneabdominal painbloody diarrhoeagall bladder perforationgut infarction

pancreatitis

[ ][ ][ ][ ][ ][ ]

03699

9

8. RENAL 12 (maximum total)

nonehypertension (diastolic >90)proteinuria (>1+ or >0,2 g/24h)haematuria (>1+ or >10 rbc/mL)creatinine 125-249 µmol/Lcreatinine 250-499 µmol/Lcreatinine >500 µmol/L

rise in creatinine >10%

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

04488

1012

12

9. NERVOUS SYSTEM 9 (maximum total)

[ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]

noneorganic confusion/dementiaseizures (not hypertensive)strokecord lesionperipheral neuropathy

motor mononeuritis multiplex

0399969

Maximum score 63



(PR3); outro com padrão perinuclear (p-ANCA)dirigido à mieloperoxidase (MPO)1-3. Testes pos-itivos para c-ANCA foram detectados em cercade 70-90% dos doentes com GW e para p-ANCAem 5 a 10% dos doentes 1.

Assim, os níveis de c-ANCA parece teremuma elevada sensibilidade e especificidade querno diagnóstico de GW, quer como marcador daactividade da doença, permitindo antever as re-cidivas da doença, devendo ser um exame fun-damental no follow-up destes doentes1,2,4,6. A uti-lização do método de ELISA para quantificaçãoANCA parece ser superior à imunofluorescênciaindirecta para o imunodiagnóstico e follow-up dadoença3.

No entanto, outras vasculites, nomeadamentea Poliarterite Microscópica e a Síndroma Churg--Strauss, cursam com valores de ANCA eleva-dos, o que reafirma a importância da clínica e his-tologia para o diagnóstico diferencial1,6.

O tratamento da GW é feito com ciclofosfa-mida durante um ano na dose de 2 mg/kg/dia eprednisolona inicialmente na dose de 1 mg/kg//dia durante 1 mês, e desde então em desmameprogressivo durante cerca de um ano1. O metro-trexato pode ser utilizado como uma alternativaà ciclofosfamida quando existirem contra-indi-

cações ou elevada toxicidade a este fármaco quedetermine suspensão da terapêutica1,2. Cerca de75% dos doentes atinge a remissão completa coma terapêutica1,2.

Após a remissão da doença, é fundamentalmanter um follow-up apertado. Efectivamente,cerca de 50% dos doentes apresenta uma recaídanum período de 5 anos1,2,4 e 42% apresenta com-plicações tardias relacionadas com a terapêutica,em particular com a ciclofosfamida1, verificando--se uma incidência aumentada de carcinoma dabexiga, doenças linfoproliferativas e neoplasiascutâneas nestes doentes1,2, num período que podeatingir os 15 anos após a terapêutica imunossu-pressora1.

A utilização de trimetoprim/sulfametoxazol naGW, preconizada na dose de 800/160 mg diadurante 24 meses, parece reduzir a incidência derecaídas pelo seu papel na prevenção de in-fecções1,4. Estudos relativamente à sua utilizaçãodefendem o seu papel na prevenção da infecçãoa Pneumocystis carinii 1 (uma das principais com-plicações da terapêutica imunossupressora pro-longada), redução da colonização das vias respi-ratórias superiores por S. aureus e a acçãoanti-inflamatória pela interferência no stress oxi-dativo na patogénese da GW 4.

QUADRO IIICritérios de Classificação da Granulomatose de Wegener

(Adaptado The American College of Reumatology)

1. Inflamação nasal ou oral

2. Alterações radiografia tórax

3. Sedimento urinário

4. Inflamação granulomatosa na biópsia

Critérios

Aparecimento de úlceras orais ou rinorreia hemática ou purulenta

Presença de nódulos, infiltrados fixos ou cavidades

Micro-hematúria (>5 eritócitos/campo) ou presença de cilindros de

eritrócitos.

Inflamação granulomatosa na parede da artéria, área perivascular e

extravascular

Definição



No caso clínico apresentado, não foi possívelobter o diagnóstico histológico, dado que as bióp-sias brônquicas efectuadas foram negativas. Noentanto, a forma de apresentação e a positividadedos c-ANCA é compatível com o diagnóstico.

A resposta à terapêutica foi completa, estan-do a doente em remissão desde há dois anos emeio, sem factores de morbilidade associados àdoença ou à toxicidade dos fármacos utilizados.

A avaliação seriada dos ANCA durante o fol-low-up dos doentes com GW é um bom métodopreditivo das recaídas da doença e da necessi-dade de reinstituição da terapêutica imunossu-pressora1,4. O conhecimento da Granulomatosede Wegener como entidade clínica permite equa-cionar precocemente o diagnóstico correcto e aterapêutica adequada, elementos fundamentais aomelhor prognóstico destes doentes1,2,5.

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