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GlicocorticoidesMarcos Moreira
Glicocorticoides
▪ Corticoides ▪ Corticosteroides ▪ Adrenocorticoides
Regulação da Secreção de Cortisol
Glândulas Suprarrenais (Adrenais)
Glândulas SuprarrenaisLiberação do Cortisol
Corti
sol (n
g/m
L)
8 11 14 17 20 23 2 5
15
12
9
6
3
Horário do dia
Glicocorticoides
▪ Colesterol: precursor dos glicocorticoides. ▪ conversão inicial do colesterol em pregnenolona. ▪ ACTH regula velocidade do processo.
Glicocorticoides
11-Desoxicortisol
17-α-hidroxiprogesterona
Retículo Endoplasmático Liso
17-α-hidroxipregnenolona
LDL-COLESTEROL
mitocôndria
COLESTEROL
CORTISOL
ÉSTERES DE COLESTEROL
Colesterol esterase
Desmolase (P-450scc)
PREGNENOLONA
Acetil-CoA
Células da Camada Fasciculada
CORTISOL
3-β-hidroxiesteroide
11-β-hidroxilase
17-α-hidroxilase
▪ Potentes agentes anti-inflamatórios e imunossupressores. ▪ Amplamente explorados terapeuticamente para
tratamento de várias condições inflamatórias.
Glicocorticoides
▪ Torna-se capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE) ...
Mecanismo Gênico
GC
GC R
GC
genes+/-
DNA GRE
Membrana
Plasmática
Mecanismo Gênico
bbbbbb
▪ Suprimem amplamente a inflamação através da regulação negativa dos genes que promovem a resposta inflamatória ▪ p.e. genes de citocinas
Mecanismo Gênico
▪ Muitos dos EA são causados pela super-expressão de genes metabólicos e outros ▪ p.e. ocorrência de diabetes
Mecanismo Gênico
▪ Inibe a síntese de eicosanoides através da inibição de fosfolipase A2 mimetizando várias das ações anti-inflamatórias dos GCs. ▪ descrita por Flower e Blackwell em 1979.
Anexina A1 (AnxA1)
▪ Age como potente modulador endógeno da inflamação.
▪ Impede ação de enzimas que atuam na produção de mediadores pró-inflamatórios.
▪ Inibe transmigração de leucócitos e induz fagocitose de células apoptóticas.
Mecanismo Não-Gênico (AnxA1)
▪ Carboidratos: Redução da captação e utilização da glicose com aumento da gliconeogênese. ▪ Tendência à hiperglicemia.
Ações Biológicas
▪ Síntese reduzida de proteínas. ▪ Aumento do catabolismo e redução do anabolismo. ▪ Aumento da quebra de proteínas, particularmente
no músculo (hipotrofia).
Ações Biológicas
▪ Efeito “permissivo” sobre hormônios lipolíticos (resposta lipolítica). ▪ Redistribuição da gordura corporal.
▪ Altas doses e tempo prolongado.
Ações Biológicas
▪ Metabolismo do cálcio. ▪ Tendência a produzir balanço negativo de cálcio. ▪ Reduzem absorção de cálcio no TGI. ▪ Aumentam eliminação renal de cálcio.
Ações Biológicas
▪ Em doses não fisiológicas, pode levar à retenção de sódio e perda de potássio. ▪ ação em receptores de mineralocorticoides.
Ações Biológicas
ACTH (+) (-) Cortisol
CRH (+)
(-)
▪ Mantém tônus anti-inflamatório baixo. ▪ GCs exógenos são AI por excelência.
▪ inibem manifestações precoces e tardias.
Ações Biológicas
▪ Redução na produção de prostanoides. ▪ Redução na produção de citocinas.
▪ IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFα.
▪ devido inibição da transcrição gênica.
▪ Redução de componentes do sistema complemento.
Ações Anti-Inflamatórias
▪ Redução da produção de óxido nítrico induzido. ▪ Redução da liberação de histamina pelos basófilos.
Ações Anti-Inflamatórias
▪ Redução da produção de IgG. ▪ Síntese aumentada de mediadores anti-
inflamatórios. ▪ IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.
Ações Anti-Inflamatórias
▪ Redução da função de fibroblastos. ▪ menor produção de colágeno.
▪ Redução da atividade de osteoblastos e aumento da ativação de osteoclastos. ▪ tendência à osteoporose.
Ações Celulares
▪ Administrados por via oral, injetável, intra-articular, por aerossóis, gotas, cremes ou pomadas. ▪ administração tópica reduz possibilidade de
efeitos tóxicos sistêmicos.
Farmacocinética
▪ Hidrocortisona tem meia-vida de 90 minutos. ▪ efeitos biológicos iniciam após duas a oito horas.
▪ Prednisona é inativa até a conversão, in vivo, para prednisolona.
Farmacocinética
Dose Equivalente em Miligramas
Cortisol, 25 Hidrocortisona, 20
Metilprednisolona, 4 Prednisona, 5
Prednisolona, 5 Dexametasona, 0,75
Tritos NA, Biller BM. Discov Med 2012; 13(69): 171-9.
Doses Estratificadas em mg
Graduação de Doses para prednisona (EULAR)
Baixa (<7,5mg)
Moderada (7,5-30mg)
Alta (30-100mg)
Muito Alta (>100mg)
Luijten RKMAC et al. Autoimmun Rev 2013; 12: 617-28.
Dose Equivalente em MiligramasAgente (mg) Potência
GlicocorticoidePotência
MineralocorticoidePotência Anti-
inflamatória
Cortisol 100 1 1
MP 100 0,1 4
Prednisona 100 0,4 4
Dexametasona 100 0,05 30
Tritos NA, Biller BM. Discov Med 2012; 13(69): 171-9.
Corticoterapia Oral
▪ Biodisponibilidade de 80% é vista para MP oral versus MPIV em voluntários saudáveis. ▪ Dose equivalente oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g.
Groenewoud G et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 652-4.
MP Oral vs IV▪ Não houve diferença significativa na recuperação clínica do surto após quatro semanas de tratamento.
▪ diferença média de -0,22 com IC95% -0,71 a 0,26, p=0,20.
▪ recomendações propostas.
Burton JM et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 12. Art. Nº CD006921.
▪ Tendem a ocorrer com doses elevadas e/ou administração prolongada de GCs.
Eventos Adversos
▪ Supressão da resposta a infecções ou lesões. ▪ infecções oportunistas. ▪ cicatrização de lesões comprometida. ▪ ulceração péptica.
Eventos Adversos
▪ Síndrome de Cushing ▪ Síndrome provocada pela exposição excessiva a
glicocorticoides.
▪ administração prolongada de GCs. ▪ tumor secretor de ACTH.
Eventos Adversos
ACTH (-)
CRH (+)
GC Exógeno
(-) Cortisol
Síndrome de Cushing Iatrogênica
(-)
Adenomas Hipofisários
Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing
▪ Osteoporose e risco de fraturas. ▪ Redução da função dos osteoblastos e aumento da
atividade dos osteoclastos. ▪ Bloqueia indução do gene da osteocalcina mediada por
vitamina D3 nos osteoblastos.
▪ Intolerância à glicose e diabetes mellitus.
Eventos Adversos
▪ Suspensão abrupta após tratamento prolongado: ▪ Insuficiência adrenal aguda.
▪ supressão da capacidade do paciente em sintetizar GCs.
▪ Recuperação da função pode levar de 2 a 18 meses.
Eventos Adversos
▪ Terapia de reposição em pacientes com insuficiência adrenal (doença de Addison).
▪ Tratamento anti-inflamatório/ imunossupressor. ▪ Doenças neoplásicas. ▪ Redução de edema cerebral em pacientes com
tumor.
Usos ClínicosModulação do Estresse
Até a próxima semana !!!!