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GlicocorticoidesMarcos Moreira
Glicocorticoides▪ Sistema Neuroendócrino. ▪ Síntese e Liberação. ▪ Mecanismo de Ação. ▪ Farmacocinética. ▪ Classificação. ▪ Uso Clínico & Efeitos Adversos.
Regulação da Secreção de Cortisol
Glândulas Suprarrenais (Adrenais)
Glândulas SuprarrenaisGlicocorticoides
Corti
sol (n
g/m
L)
8 11 14 17 20 23 2 5
15
12
9
6
3
Horário do dia
Glicocorticoides▪ Colesterol: precursor dos glicocorticoides. ▪ Conversão inicial do colesterol em pregnenolona. ▪ Etapa que limita a velocidade do processo é
regulada pelo ACTH.
Glicocorticoides
11-Desoxicortisol
17-α-hidroxiprogesterona
Retículo Endoplasmático Liso
17-α-hidroxipregnenolona
LDL-COLESTEROL
mitocôndria
COLESTEROL
CORTISOL
ÉSTERES DE COLESTEROL
Colesterol esterase
Desmolase (P-450scc)
PREGNENOLONA
Acetil-CoA
Células da Camada Fasciculada
CORTISOL
3-β-hidroxiesteroide
11-β-hidroxilase
17-α-hidroxilase
▪ Potentes agentes anti-inflamatórios e imunossupressores.
▪ Amplamente explorados terapeuticamente para tratamento de várias condições inflamatórias.
Glicocorticoides
▪ O processo se inicia pela passagem do GC (lipofílico), pela membrana plasmática da célula alvo, por difusão passiva.
Mecanismo Gênico▪ No citoplasma, o GC se liga ao seu receptor
glucocorticoid cytosolic receptor (GCR) que são proteínas citoplasmáticas.
▪ O complexo GC-receptor sofre transformação estrutural.
Mecanismo Gênico
▪ Torna-se capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE) ...
Mecanismo Gênico▪ Resulta na indução da síntese de proteínas
anti-inflamatórias como anexina A1 e IL-10.
Mecanismo Gênico
▪ Inibe a síntese de eicosanoides através da inibição de fosfolipase A2 mimetizando várias das ações anti-inflamatórias dos GCs. ▪ descrita por Flower e Blackwell em 1979.
Anexina A1 (AnxA1)▪ Age como potente modulador endógeno da
inflamação. ▪ Impede ação de enzimas que atuam na
produção de mediadores pró-inflamatórios. ▪ Inibe transmigração de leucócitos e induz
fagocitose de células apoptóticas.
Mecanismo Não-Gênico (AnxA1)
▪ Carboidratos: Redução da captação e utilização da glicose com aumento da gliconeogênese. ▪ Tendência à hiperglicemia.
Ações Biológicas▪ Síntese reduzida de proteínas. ▪ Aumento da quebra de proteínas,
particularmente no músculo (hipotrofia).
Ações Biológicas
▪ Efeito “permissivo” na resposta lipolítica. ▪ Redistribuição da gordura corporal. ▪ Altas doses e tempo prolongado.
Ações Biológicas▪ Metabolismo do cálcio. ▪ Tendência a produzir balanço negativo de cálcio. ▪ Reduzem absorção de cálcio no TGI. ▪ Aumentam eliminação renal de cálcio.
Ações Biológicas
▪ Em doses não fisiológicas, pode levar à retenção de sódio e perda de potássio. ▪ ação em receptores de mineralocorticoides.
Ações Biológicas
ACTH (+) (-) Cortisol
CRH (+)
(-)
▪ Mantém tônus anti-inflamatório baixo. ▪ GCs exógenos são fármacos AI por
excelência. ▪ inibem manifestações precoces e tardias.
Ações Biológicas▪ Redução na produção de prostanoides. ▪ Redução na produção de citocinas. ▪ IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFα. ▪ devido inibição da transcrição gênica.
▪ Redução de componentes do sistema complemento.
Ações Anti-Inflamatórias
▪ Redução da produção de óxido nítrico induzido.
▪ Redução da liberação de histamina pelos basófilos.
Ações Anti-Inflamatórias▪ Redução da produção de IgG. ▪ Síntese aumentada de mediadores anti-
inflamatórios. ▪ IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.
Ações Anti-Inflamatórias
▪ Redução da função de fibroblastos. ▪ menor produção de colágeno.
▪ Redução da atividade de osteoblastos e aumento da ativação de osteoclastos. ▪ tendência à osteoporose.
Ações CelularesResposta Imune
▪ Administrados por via oral, injetável, intra-articular, por aerossóis, gotas, cremes ou pomadas. ▪ administração tópica reduz possibilidade de
efeitos tóxicos sistêmicos.
Farmacocinética▪ Hidrocortisona tem meia-vida de 90
minutos. ▪ Principais efeitos biológicos iniciam após duas
a oito horas. ▪ Prednisona é inativa até a conversão, in
vivo, para prednisolona.
Farmacocinética
▪ Tendem a ocorrer com doses elevadas e/ou administração prolongada de GCs.
Eventos Adversos
▪ Supressão da resposta a infecções ou lesões. ▪ Infecções oportunistas. ▪ Cicatrização de lesões comprometida. ▪ Ulceração péptica.
Eventos Adversos▪ Síndrome de Cushing ▪ Administração prolongada de GCs. ▪ Tumor secretor de ACTH.
Eventos Adversos
ACTH (-)
CRH (+)
GC Exógeno
(-) Cortisol
Síndrome de Cushing Iatrogênica
(-)
Adenomas Hipofisários
▪ Osteoporose e risco de fraturas. ▪ Redução da função dos osteoblastos e aumento
da atividade dos osteoclastos. ▪ Bloqueia indução do gene da osteocalcina
mediada por vitamina D3 nos osteoblastos. ▪ Intolerância à glicose e diabetes mellitus.
Eventos Adversos
▪ Suspensão abrupta após tratamento prolongado: ▪ Insuficiência adrenal aguda. ▪ supressão da capacidade do paciente em
sintetizar GCs. ▪ Recuperação da função pode levar de 2 a 18
meses.
Eventos Adversos▪ Terapia de reposição em pacientes com
insuficiência adrenal (doença de Addison). ▪ Tratamento anti-inflamatório/
imunossupressor.
Usos Clínicos
▪ Doenças neoplásicas. ▪ Redução de edema cerebral em pacientes
com tumor.
Usos ClínicosModulação do Estresse
▪ Conhecimento das propriedades anti-inflamatórias de proteínas induzidas por GCs ▪ pode levar ao desenvolvimento de fármacos com
características benéficas dos GCs minimizando efeitos deletérios sobre o metabolismo.
(Perretti e D'Acquisto, 2009; Beaulieu e Morand, 2011)
Perspectivas