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Galeno (século XI d.C.) observou que o prolongamento ventral do hipotálamo, em formade funil, termina em uma massa glandular envolvida por rico aporte sanguíneo.Entretanto, o verdadeiro significado do hipotálamo como controlador de todas asfunções hipofisárias só foi descoberto no século XX.

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O hipotálamo possui diversos núcleos cerebrais que regulam a homeostasiacorporal através de complexas conexões com outros centros cerebrais incluindo otronco encefálico, complexo amigdalóide, núcleo accúmbens, área septal,sistema límbico e córtex cerebral.

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O hipotálamo recebe sinais vindos de diversas fontes no sistema nervoso. Assim, quando umapessoa é exposta a dor, parte da sinalização da dor é transmitida para o hipotálamo. Do mesmomodo, quando uma pessoa experimenta um pensamento depressivo ou excitante poderoso,uma porção do sinal é transmitida para o hipotálamo. Os estímulos olfativos que denotamcheiros agradáveis ou desagradáveis transmitem fortes componentes de sinais diretamente eatravés do núcleo amigdalóide para o hipotálamo. Até mesmo as concentrações de nutrientes,eletrólitos, água e diversos hormônios no sangue excitam ou inibem diversas porções dohipotálamo. Assim, o hipotálamo é o centro coletor de informações relativas ao bem-estarinterno do organismo, e grande parte desta informações é utilizada para controlar secreções dosvários hormônios hipofisários globalmente importantes.

Figura da esquerda: AVP = arginina vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH). Hormôniosliberados pelas glândulas adrenais (supra-renais) e gônadas, tais como glicocorticóides eprogesterona, funcionam, respectivamente, em paralelo com os neurotransmissores eneuropeptídeos que regulam o sistema imune. Por sua vez, a sinalização de citocinasfornece estímulo ou feed-back (retroalimentação) para o hipotálamo regular a respostahormonal e neuronal. As linhas pontilhadas representam vias regulatórias negativas(retroalimentação negativa), e as linhas sólidas representam vias regulatórias positivas(retroalimentação positiva). A1, C1, A2, C2, Tronco núcleos adrenérgico, ACTH,hormônio adrenocorticotrópico; AVP, arginina vasopressina; CRH, hormônio liberador decorticotrofina, DHEA, dehidroepiandrosterona, FSH, hormônio folículo-estimulante;GnRH, hormônio liberador de gonadotrofinas; LC, locus ceruleus; LH hormônioluteinizante; PNS, sistema nervoso periférico; SNS, sistema nervoso simpático, T3, tri-iodotironina; T4, tiroxina; TRH, TSH hormônio liberador; TSH, hormônio estimulante datireóide, vagus n, nervo vago.

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A hipófise origina-se de duas fontes: o divertículo hipofisário e o divertículoneuro-hipofisário. Assim, enquanto a adenohipófise deriva-se do ectoderma oral,a neuro-hipófise deriva-se do neuroectoderma.Figura: Observa-se que a neurohipófise deriva da evaginação do assoalho do diencéfalo,razão pela qual é constituída de células gliais (pituícitos) e apresenta terminaçõesnervosas provenientes de corpos celulares de neurônios localizados em núcleoshipotalâmicos específicos (núcleos supra-ópticos e paraventriculares), daí a origem desua denominação. Já a adenohipófise deriva da evaginação do teto da cavidade bucal,razão pela qual suas células são de origem epitelial, apresentando retículoendoplasmático desenvolvido, o que sugere elevada capacidade de síntese proteica.

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Em geral, 1 tipo celular para cada hormônio.GH= hormônio do crescimentoACTH= hormônio adrenocorticotrófico (ou hormônio adrenocortiotrópico ouadrenocorticotrofina ou adrenocorticotropina)TSH= hormônio estimulante da tireoide (ou hormônio tireotrófico ou hormôniotireotrópico)

Em torno de 30% a 40% das células da hipófise são somatrotópicas (que secretam GH) ecerca de 20% são corticotrópicas (secretam ACTH). Cada um dos outros tipos celularessó corresponde a cerca de 3% a 5% do total; no entanto, eles secretam hormôniospotentes para o controle da função tireoidiana, das funções sexuais e da secreção deleite pelas glândulas mamárias.

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Os corpos das células que secretam os hormônios da hipófise posterior não estãolocalizados na hipófise, mas trata-se de neurônios grandes, chamados neurôniosmagnocelulares, localizados nos núcleos supra-óticos e paraventriculares do hipotálamo.Os hormônios são transportados no axoplasma das fibras nervosas dos neurônios queseguem do hipotálamo para a hipófise posterior.

Hormônio ADH: também denominado vasopressina. Causa a retenção de água pelosrins, com consequente aumento do teor de água do organismo; além disso,quando presente em altas concentrações, provoca constrição dos vasos sanguíneos emtodo o corpo e eleva a pressão arterial.Ocitocina: provoca a contração do útero durante o parto, talvez ajudando a expelir orecém-nascido; contrai também as células mioepiteliais nas mamas, expulsando o leite,quando o lactente suga.

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A hipófise anterior é uma glândula altamente vascularizada com capilares sinusoides emgrande quantidade entre as células glandulares. Quase todo o sangue que entra netessinusoides passa primeiro por um outro leito capilar na porção inferior do hipotálamo. Osangue então flui através de pequenos vasos sanguíneos porta-hipotalâmico-hipofisáriospara dentro dos sinusoides da região anterior da hipófise. Pequenas artérias penetram aeminência mediana (porção mais inferior do hipotálamo), e então, pequenos vasosadicionais retornam para sua superfície, unindo-se para formar os vasos sanguíneosportais hipotalâmico-hipofisários. Esses vasos seguem para baixo ao longo do pedúnculohipofisário para desembocarem nos sinusoides da hipófise anterior.

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Neurônios especiais no hipotálamo sintetizam e secretam os hormônios liberadores einibidores hipotalâmicos que controlam a secreção dos hormônios da porção anterior dahipófise. Esses neurônios têm origem em diversas áreas do hipotálamo e enviam suasfibras nervosas para a eminência mediana e para o tuber cinereum, uma extensão dotecido hipotalâmico no pedúnculo hipofisário. As terminações dessas fibras sãodiferentes da maioria das terminações no sistema nervoso central, porque sua funçãonão consiste apenas na transmissão de sinais de um neurônio para outro, masprincipalmente na secreção de hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos noslíquidos teciduais. Esses hormônios são imediatamente captados pelo sistema portahipotalâmico-hipofisário e levados diretamente para os sinusoides da hipófise anterior.

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Todos ou a maioria dos hormônios hipotalâmicos são secretados nas terminaçõesnervosas da eminência mediana antes de serem transportados para a hipófise anterior.A estimulação elétrica dessa região excita estas terminações nervosas econsequentemente causam a liberação dos hormônios hipotalâmicos. Os corposcelulares neuronais que dão origem a estas terminações nervosas na eminênciamediana estão localizados em áreas discretas do hipotálamo ou em áreas intimamenterelacionadas da região prosencefálica basal. Os locais específicos dos corpos celularesneuronais que formam os diversos hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicosainda não são bem conhecidos.

Todos os principais hormônios da hipófise anterior, com exceção do hormônio docrescimento (GH), exercem seus efeitos principais por meio do estímulo de glândulas-alvo (tireoide, córtex adrenal, ovários, testículos, glândulas mamárias). As funções decada um desses hormônios estão intimamente relacionadas com as funções dasrespectivas glândulas-alvo.

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O hormônio do crescimento também chamado hormônio somatotrópico(somatotrófico) ou somatotropina (somatotrofina). Ele provoca o crescimento de quasetodos os tecidos do corpo que são capazes de crescer. Promove não só o aumento dotamanho das células (hipertrofia), mas também o aumento do número de células pormitose (hiperplasia), além de uma diferenciação específica de alguns tipos celulares (ex.:células de crescimento ósseo e células musculares iniciais).

Figura: exibe gráficos típicos de peso de dois ratos da mesma ninhada em fase decrescimento, dos quais um recebeu injeções diárias do hormônio de crescimento e ooutro não. Nos estágios iniciais do desenvolvimento, todos os órgãos do rato tratadoaumentaram proporcionalmente em tamanho; depois de atingir a idade adulta, amaioria dos ossos interrompeu seu crescimento, enquanto muitos dos tecidos de partesmoles continuaram a crescer. Isto resulta do fato de que, depois que as epífises dosossos longos se fecham, não é possível ocorrer um crescimento adicional dos ossos,mesmo que a maioria dos outros tecidos do corpo seja capaz de continuar a crescerdurante a vida.

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O hormônio do crescimento aumenta quase todos os processos relacionados à captaçãode aminoácidos e síntese de proteínas pelas células, reduzindo, ao mesmo tempo, adegradação de proteínas.

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O acúmulo de triglicérides no tecido adiposo humano depende principalmenteda lipase lipoprotéica (LLP), que promove a liberação de ácidos graxos livres(AGL) dos triglicérides transportados por lipoproteínas circulantes de muito baixopeso molecular (VLDL) e quilomícrons. A captação aumentada de AGL no tecidoadiposo estimula o acúmulo de lipídios nos adipócitos. Em adipócitos incubadoscom hormônio de crescimento humano recombinante (rhGH) e nos adipócitoshumanos sob tratamento sistêmico com rhGH, há uma redução da atividade daLLP nas células do endotélio capilar adjacente ao tecido adiposo, diminuindodesta forma a oferta de AGL aos adipócitos, ao mesmo tempo que, no interior doadipócito, é ativada a lipase sensível aos hormônios favorecendo a hidrólise dostriglicérides e liberando ácidos graxos para a circulação.

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Acetil-CoA = acetilcoenzima-A.Nos tecidos de todo o organismo, o GH aumenta a conversão de ácidos graxos em acetilcoenzima A (acetil-CoA), que é posteriormente utilizada para a produção de energia. Porconseguinte, sob a influência do hormônio do crescimento, a gordura é utilizada emlugar dos carboidratos e das proteínas para o suprimento de energia. Algunspesquisadores consideraram ser esse efeito do hormônio do crescimento sobre amobilização de gordura uma de suas mais importantes funções, e também consideraramo efeito poupador de proteínas como um fator fundamental para promover a deposiçãode proteína e o crescimento. Todavia, são necessárias várias horas para que ocorra amobilização de gordura induzida pelo hormônio do crescimento, enquanto o aumentoda síntese de proteínas celulares pode começar dentro de minutos sob sua influência.Efeito cetogênico do hormônio do crescimento: sob a influência de quantidadesexcessivas de hormônio do crescimento, a mobilização da gordura do tecido adiposopode ser algumas vezes tão grande a ponto de resultar na formação de quantidadesexcessivas de ácido acetoacético pelo fígado, que são liberadas nos líquidos corporais,resultando no desenvolvimento de cetose. Essa mobilização excessiva de gordura dotecido adiposo também determina com frequência a ocorrência de fígado gorduroso.

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Redução da utilização da glicose para energia: os ácidos graxos formam grandesquantidades de acetil-CoA que, por sua vez, provoca um efeito de feedback,bloqueando a degradação glicolítica da glicose e do glicogênio.Aumento da deposição de glicogênio nas células: como a glicose e o glicogênionão podem ser facilmente utilizados para fornecimento de energia, a glicose quepenetra nas células é rapidamente polimerizada a glicogênio e armazenada. Porconseguinte, as células ficam rapidamente saturadas de glicogênio e não podemarmazená-lo em quantidades maiores.Captação diminuída de glicose pelas células: quando se administra hormônio do crescimento a umanimal, a captação celular de glicose aumenta, enquanto o nível da glicemia diminui ligeiramente. Todavia, esse efeito dura apenas30 minutos à cerca de 1 hora, sendo, então, substituído exatamente pelo efeito oposto, isto é, pelo transporte diminuído de glicosepara o interior da célula. Essa reversão talvez decorra do fato de que as células já captaram excesso de glicose e tem dificuldade emutilizá-la. Na ausência de captação e utilização normais pelas células, o nível da glicemia aumenta, algumas vezes por 50 a 100%acima dos valores normais, sendo essa condição denominada diabetes hipofisário. Quando esse diabetes é tratado com insulina, elese revela insensível à insulina, exigindo quantidades excessivas de insulina para o seu tratamento.Aumento da secreção de insulina e diminuição da sensibilidade à insulina: o aumento da glicemia ocasionado pelo hormônio docrescimento estimula a secreção de quantidades adicionais de insulina pelas células beta das ilhotas de Langerhans. Além disso, ohormônio do crescimento também exerce efeito estimulante direto sobre as células beta. A combinação desses dois efeitosestimula, algumas vezes, tanto a secreção de insulina pelas células beta, que elas literalmente "se consomem". Quando isso ocorre,verifica-se o desenvolvimento de diabetes melito. Por conseguinte, afirma-se que o hormônio do crescimento possui efeitodiabetogênico.

Cada uma dessas ações resulta da “resistência insulínica” induzida pelo GH, o qual atenua as ações da insulina para estimular acaptação e a utilização da glicose pelos músculos esqueléticos e pelo tecido adiposo, e para inibir a gliconeogênese (produção deglicose) pelo fígado. Isto leva a um aumento da concentração de glicose no sangue (glicemia) e a um aumento compensatório nasecreção de insulina. Por estes motivos, os efeitos do GH são chamados diabetogênicos, e o excesso de GH pode produzir alteraçõesmetabólicas muito semelhantes às encontradas no pacientes portadores de diabetes tipo II (não-dependente de insulina), os quaissão também muito resistentes aos efeitos metabólicos da insulina.

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Parte dessa exigência no que concerne aos carboidratos e à insulina decorre danecessidade de fornecer energia para o metabolismo do crescimento. Todavia, tambémparece haver outros efeitos. O efeito específico da insulina no sentido de aumentar otransporte de aminoácidos para as células, da mesma maneira que o aumento dotransporte da glicose, parece ser especialmente importante.

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Apesar de o hormônio do crescimento estimular a deposição aumentada de proteínas, eo crescimento em quase todos os tecidos do organismo, seu efeito mais evidenteconsiste em promover o crescimento do esqueleto.

Ossificação endocondral: caracteriza-se pela substituição da cartilagem hialinapor osso.

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IGFs: Fatores de crescimento semelhantes à insulina ou somatomedinas.IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina-I ou somatomedina C.O GH liga-se fracamente às proteínas plasmáticas. Por conseguinte, é rapidamenteliberado do sangue circulante para os tecidos, tendo meia-vida no sangue de menos de20 minutos. Por outro lado, o IGF-1 liga-se fortemente a uma proteína transportadora nosangue (IGFBP), que também é produzida em resposta ao hormônio do crescimento.Como consequência, o IGF-1 é liberado muito lentamente para os tecidos, com meia-vida de cerca de 20 horas. Isso, naturalmente, prolonga muito os efeitos dos surtos desecreção do hormônio do crescimento sobre o processo de crescimento.

Explicação da figura: A maior parte dos fatores de crescimento semelhantes à insulina éproduzida no fígado. A produção de IGF-1 hepático está sujeita a regulação complexapor fatores hormonais e nutricionais. O hormônio de crescimento (GH), que é produzidopela hipófise anterior sob controle do hormônio liberador de GH (GHRH) esomatostatina (SMS), é um estimulador-chave da produção de IGF1. Várias proteínas deligação ao IGF (IGFBPs) são também produzidas no fígado. Nos tecidos responsivos aoIGF, os ligantes IGF-1 (somatomedina-C) e IGF-2 (somatomedina-A), bem como IGFBPs,podem ser entregues através da circulação do fígado (uma ação endócrina), mas os IGFe IGFBP podem também ser produzidos localmente, através de mecanismos autócrinose parácrinos. Estes mecanismos implicam frequentemente em interações entresubpopulações estromais e células epiteliais.

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A grelina é o mais novo hormônio descoberto envolvido na energia dehomeostase: estimula a ingesta alimentar, aumenta a utilização de carboidratos,reduz o gasto de gordura, aumenta a motilidade gástrica e secreção ácida e reduza atividade locomotora. É um peptídeo de 28 aminoácidos secretado em célulasespecializadas enterocromafins, localizadas principalmente na mucosa doestomago. A grelina não somente possui propriedades potentes de liberação dehormônio do crescimento comparáveis com as do hormônio liberador dehormônio do crescimento (GHRN), mas possui um efeito independente potenteno hormônio do crescimento.

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A maioria dos casos de nanismo resulta de deficiência generalizada da secreçãoadeno-hipofisária (pan-hipopituitarismo) durante a infância. Em geral, oselementos corporais desenvolvem-se proporcionalmente entre si, mas avelocidade de desenvolvimento fica acentuadamente reduzida. O anão com pan-hipopituitarismo não passa pela fase da puberdade e nunca secreta quantidadessuficientes de hormônios gonadotrópicos para o desenvolvimento das funçõessexuais adultas. Todavia, em um terço dos anões, a deficiência afeta apenas ohormônio do crescimento; esses indivíduos amadurecem sexualmente e, emcertas ocasiões, chegam a se reproduzir. Em um outro tipo de nanismo (o pigmeuafricano e o anão de Levi-Lorain), a velocidade de secreção de hormônio docrescimento está normal ou elevada, mas existe incapacidade hereditária deproduzir IGF-1 em resposta ao hormônio do crescimento.

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Em geral, os efeitos do pan-hipopituitarismo no adulto incluem: (1)hipotireoidismo, (2) produção deprimida de glicocorticóides pelas adrenais(supra-renais), e (3) supressão da secreção dos hormônios gonadotrópicos, com aconseqüente perda das funções sexuais. Por conseguinte, o quadro resultante éde uma pessoa letárgica (devido à falta de hormônios tireoideos), que estáaumentando de peso em consequência da falta de mobilização das gorduras pelohormônio do crescimento, pelo hormônio adrenocorticotrópico e peloshormônios córtico-adrenais e tireoideos, e que também perdeu a função sexual.Com exceção das funções sexuais anormais, o paciente pode, em geral, sertratado satisfatoriamente mediante a administração de hormônios córtico-adrenais e tireoideos.

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Gigantismo: Todos os tecidos do corpo crescem rapidamente, inclusive os ossos, e, se odistúrbio ocorrer antes da adolescência, isto é, antes da fusão das epífises com asdiáfises dos ossos longos, o indivíduo cresce em altura, transformando-se em gigante deaté 2,40 a 2,70 m. Em geral, o gigante apresenta hiperglicemia, e as células beta dasilhotas de Langerhans do pâncreas tendem a degenerar, em parte devido à suahiperatividade, decorrente da hiperglicemia, e em parte, devido a um efeito direto deestimulação excessiva do hormônio do crescimento sobre as células das ilhotas.Consequentemente, em cerca de 10% dos gigantes, verifica-se finalmente odesenvolvimento de diabetes melito completo.

Acromegalia: Se houver desenvolvimento de tumor acidófilo após a adolescência- isto é, após a fusão das epífises com as diáfises dos ossos longos -, o indivíduonão pode mais crescer em altura; entretanto, os tecidos moles podem continuara crescer, podendo haver aumento da espessura do osso.

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O tratamento de pessoas idosas com hormônio de crescimento demonstraram 3 efeitosimportantes sugestivos de ação anti-envelhecimento: (1) Aumento da deposição deproteínas no corpo, especialmente nos músculos; (2) redução dos depósitos de gordura;e (3) sensação de aumento de energia.

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Se o pedúnculo hipofisário for seccionado acima da hipófise, deixando todohipotálamo intacto, a secreção dos hormônios neuro-hipofisários prosseguequase normalmente depois de uma redução transitória de alguns dias deduração, sendo secretados pelas extremidades seccionadas das fibras dentro dohipotálamo, e não pelas terminações nervosas da neuro-hipófise. A razão disso éque os hormônios são inicialmente sintetizados nos corpos celulares dos núcleossupra-ópticos e paraventriculares e a seguir, transportados até as terminaçõesnervosas na neuro-hipófise, em combinação com proteínas "transportadoras",denominadas neurofisinas, exigindo vários dias para chegar à glândula.

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Figura: O ADH origina-se de um pré-pro-hormônio com 168 aminoácidos. Essepolipeptídeo contém uma sequência de peptídeo sinal (resíduos –23 a –1) cuja função éassegurar a incorporação do pré-pró-hormônio nos ribossomos dos neurônios dosnúcleos supra-óptico e para-ventricular do hipotálamo. A remoção da sequência depeptídeo sinal dá origem ao pró-hormônio com 145 aminoácidos que é, então,transportado em grânulos neurossecretórios através do trato supra-óptico-hipofisário.Esse pró-hormônio sofre a ação sucessiva de endopeptidases (clivagem entre osaminoácidos –1 e 1; 12 e 13; 106 e 107), exopeptidases (remoção dos aminoácidos 11,12, 106), monooxigenases (hidroxilação da glicina na posição 10) e liases (formação daglicinamida na posição 9), dando origem a três polipeptídeos: a vasopressina (resíduos1-9), a vasopressina-neurofisina II (VP-NPII) (resíduos 13-105) e um glicopeptídeochamado copeptina (resíduos 107-145).

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O hormônio provoca alterações estruturais especiais nas membranas apicais das célulasepiteliais tubulares. Essas alterações resultam no estabelecimento temporário denumerosos poros novos que permitem a livre difusão de água entre os líquidos tubular eperitubular. A seguir, a água é absorvida dos túbulos distais e dutos coletores porosmose.

Efeitos vasoconstritores e pressores do ADH: o ADH, quando presente emconcentrações mais elevadas, exerce efeito muito poderoso sobre a constriçãodas arteríolas no organismo e, por conseguinte, sobre a elevação da pressãoarterial. Por essa razão, o ADH também é conhecido como vasopressina. Um dosestímulos para a secreção muito intensa de ADH (vasopressina) é a redução dovolume sanguíneo (volemia). Esse estímulo torna-se especialmente forte quandoo volume sanguíneo diminui por 15 a 20%, de modo que a velocidade desecreção do hormônio aumenta algumas vezes por até 20 a 50 vezes o normal. Omecanismo envolvido é o seguinte: barorreceptores de baixa e alta pressãolocalizados no arco aórtico, nas carótidas e nos átrios, em particular o átriodireito, são excitados por hipervolemia aguda e aumento da pressão arterial. Quandoexcitados, esses receptores enviam sinais até o cérebro para inibir a secreção deADH. Por outro lado, quando não são excitados devido à baixa volemia ouredução da pressão arterial, enviam sinais opostos, a fim de aumentaracentuadamente a secreção de ADH.

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Na ausência de ADH, os canais da aquaporina 2 sofrem endocitose e retornam àsvesículas para reciclagem.

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A pressão osmótica (Posm) é normalmente mantida dentro de uma estreita faixa quevaria de 285 a 295 mOsm/kg (miliosmol por kilograma). Fisiologicamente, variações de2% na Posm ativam neurônios especializados e osmoticamente sensíveis(osmorreceptores) localizados no hipotálamo, que estimulam a secreção do ADH, queaumenta a reabsorção de água nos túbulos renais. Esse mecanismo também ativa ocentro da sede aumentando a ingestão hídrica. Em contrapartida, sob condiçõesfisiológicas, se a Posm diminuir para menos de 280 mOsm/kg, ocorre supressão dasecreção do ADH, cujos níveis podem se tornar indetectáveis, propiciando aumento daexcreção renal de água livre e surgimento de urina diluída. Estímulos não-osmóticos,como a barorregulação, reflexo nasofaringeano, estímulo nauseoso, mediadoresquímicos e fatores ambientais também têm importante papel na regulação da secreçãode ADH.

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A cor da pele humana normal é principalmente influenciada pela produção de melanina.No entanto, pigmentos exógenos amarelos, os carotenoides, também contribuem para acoloração da pele, assim como o vermelho endógeno, da hemoglobina oxigenada noscapilares da derme e azul endógeno, da hemoglobina reduzida nas vênulas.Número de melanócitos diminui com a idade.

FGF: fator de crescimento de fibroblastos.

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