Neste curso-curto apresentaremos os fundamentos da Química Medicinal, para o

desenho molecular de novos candidatos a fármacos. A introdução abordará o histórico

e a cronologia da disciplina, com ênfase ao seu caráter interdisciplinar. O processo de

descoberta de fármacos ilustrará como “nascem” os fármacos. Apresentaremos alguns aspectos da inovação farmacêutica radical, em especial para os fármacos sintéticos.

Em conclusão, alguns exemplos selecionados do trabalho realizado no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio) do ICB da UFRJ, criado e coordenado pelo apresentador, serão apresentados.

FUNDAMENTOS DE QUÍMICA FUNDAMENTOS DE QUÍMICA FUNDAMENTOS DE QUÍMICA FUNDAMENTOS DE QUÍMICA

MEDICINALMEDICINALMEDICINALMEDICINAL ----COMO NASCEM OS FÁRMACOSCOMO NASCEM OS FÁRMACOSCOMO NASCEM OS FÁRMACOSCOMO NASCEM OS FÁRMACOS

Eliezer J. BarreiroProfessor Titular

Instituto de Ciências Biomédicas

26ª Semana da Química do Instituto de Química da UFRJ09-13 de abril de 2018

eliezer 2018

A invenção do propranolol

James W. Black(1924-2000)

1988

19641º β-bloqueador seletivo

HO

HO

HOHN

CH3

H

ADRENALINA

cate

col

etanolaminaisoproterenol

1958 - DCI 1959 -pronetalol

Os alfabetos bioquímicos

Proteínas, carboidratos, DNA, lipídeos, canais iônicos

20 amino-ácidos

essenciais

Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O

Os 20 amino-ácidos essenciais

AlaninaGlicina Valina

IsoleucinaLeucinaLisina

Fenilalanina

AlaninaFenilalanina

AlaninaTirosina

HistidinaTriptofano

Serina Cisteína

Tirosina

Tabela Periódica

O

O

N

N

H

H

H

H

NH

N

H

O

N H

δδδδ+

δδδδ-

N

O

N

H

δδδδ-

δδδδ+

N

HH

H

δδδδ-δδδδ+

δδδδ+δδδδ-

H

O

H

δδδδ+δδδδ-

δδδδ-

δδδδ+

δδδδ+

N H O

δδδδ+

δδδδ-

δδδδ-

δδδδ+

Tipos de interações F-R

∆G = 20-40kJ/mol

∆G = 12-20kJ/mol

∆G = 4-12 kJ/mol

∆G = 2-10 kJ/mol

∆G = 2 kJ/mol

∆G = 2-4 kJ/mol

∆G = 4-30 kJ/mol

Iônica (carga-carga)

Carga-dipolo

Dipolo-dipolo

Carga-dipoloinduzido

Dipolo induzido-dipolo

Dispersão (Van der Waals)

Ligação-H

doador

aceptor

Interações ππππ

PGF2αααα em cães provocasevera broncoconstrição

PGF2αααα em cães provocaintensa broncodilatação

CO2H

CH3

OHHO

HO

PGF2

H

C20H34O5

C20H32O5

A seletividade dos biorreceptores

1

2011

9

15

PGE2

PGF2αααα

Grampo-de-cabelo

PGE2PGF2αααα

Sítio de reconhecimento molecular

Biorreceptor

Fármaco

Estrutura 3D do alvo terapêutico

Biofase

Fase farmacocinética(ADME)

Fase farmacodinâmica

Fase farmacêutica

FORMULAÇÃO

Absorção

PQF

PpKa

D

Distribuição

Vida-média

Complexotissular

Complexoplasmático

Agente de deslocamento

Agente depositário

Metabolismo

Bioativação

Bioinativação

excreção

Inibiçãoenzimática

FR ET

IT

tóxico

AfinidadePotênciaEficácia

Sìnergismo

Eliminaçãorenal

Hepática, plasmática, entérica

Polimorfismo, idade, raça

Bile, fezes, pulmãoF

Á

R

M

A

C

O

=

PA

+

V

+

C

Induçãoenzimática

As fases da ação dos fármacos

• absorção, distribuição,

metabolismo & eliminação

T1/2

Metabolismo de fármacos

N

CH3

NH

F

O

CH3

CO

NFH

s

Cl

ANVISA

O processo da descoberta de fármacos

Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004.