REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA ,- > 11 : .

NEFROLOGIA

HOMOCI5TEINAy

RIÑON

(Revisión bibliográfica) (*)

Sergio A. Herro Sónchez 1* *)

;1999

1*) Palabras claves: Homocisteíno, Homocisteinemia, Daño vascular, insuficiencia renalcrónica, ócido fálico, vitamina B.

1* *1 Médico Asistente, Servicio de Nefrologío. Hospitol Son Juan de Dios

There is an increasing relation­

ship between hyperthomC'cys­teinemia and cardiovascular riskin young people. In this paper, we

make a bibliographic reviewabout homocysteine metabolism,

his alteration congenitous andacquired, and the renal phys­

iopathology, his consequences inthe increased level oC homocys­teine and vascular patbology in

patients in chronic renal Cailureand eventual treatment.

La homocisteína es un aminoáci­do que contiene sulfuro, cuyaprincipal fuente de la metionina, ysu excreción es fundamentalmente

renal. Su exceso tiene efectos po-

tencialmente dañinos fundamen­

talmente para el tejido vascular yuna de sus causas de elevación es

la disminución de su excreciónpor riñón, de ahí el interés en rea­

lizar una revisión bibliográfica so­bre la fisiología de la homocisteí­

na y su fisiopatología en fallo re­nal. (28) Debido a la crecienteimportancia de la homocisteína en

la génesis del daño vascular y laaterogénesis considerándose co­

mo un factor de riesgo indepen­diente, tal y como lo revelan estu­

dios epidemiológicos y dentro delos mismos, la correlación con losniveles altos de la homocisteínaen la insuficiencia renal crónica,

así corno a la enfermedad vascularasociada, se revisa el trastorno re-

nal asociado a la hiperhomocistei­nemía (7, 8, 12, 19,20,29,31,37,43,46).

Bioquímica - metabolismo de la

Homocisteína:La homocisteína es un aminoáci­

do sulfúrico cuya metabolismotiene dos vías:

1. La remetilación: en donde lahomocisteína adquiere un grupo

metilo del N-S metiltetrahidrofo­lato (MTHF) como un cofactor ode la betaína para formar metioni­

na. La reacción con MTHF ocu­rre en todos los tejidos y es vita­mina B-12 dependiente, la propor­

ción considerable de la metioninaes activada por el tri fosfato de

DI! COSTA RICA Y CENTROAMERICA

adenosina (ATP) para formar s­adenosilmetionina (SAM) que sir­va primariamente como un dona­dor universal para metionina y unavariedad de aceptores tales comoguanidinoacetato, ácidos nucleí­cos, neurotransmisores, fosfolípi­dos y hormonas. La S guanidinoa­cetato, ácidos nucleícos, neuro­transmisores, fosfolípidos y hor­monas. La S adenosithomocisteí­na (SAH), biproducto de esta reac­ción de metilación es posterior­mente hidrolizado, regenerado ho­mocisteína que empieza un nuevociclo. La reacción con la betaínaestá confinada fundamentalmenteal hígado y es vitamina B- 12 in­dependiente (9, 28)

2. Transulfuración: En esta reac­ción, la homicisteína se condensacon la serina para formar cistatio­nina en una reacción irreversible,catalizado por fosfato de piridoxal5 (PLP), a través de dos enzimasdependientes de la vitamina B6,que contiene la cistationina y la Bsintetasa (CBS), hidroxilando lacistationina por una segunda enzi­ma conteniendo PLP para formarcisteína y cistationina y la FAVORHACER SIMBOLO ALFA ceto­butirato. El exceso de las cisteínaes oxidado a taurina y sulfatosinorgánicos o excretado en la ori­na. En adición a la síntesis de cis­teína, la vía de transulturación ca­

taboliza efectivamente el excesode homocisteína que no es reque­rido para metiltransferar y brindael sulfato para la síntesis de hepa-

rina, heparan sulfato, dematan sul­fato y sulfato de condroitína. Esimportante porque la homocisteí­na no es un constituyente normalde la dieta sino que la fuente dehomocisteína es la metionina (9,28). Debido a la existencia de unmecanismo celular exportador dehomocisteína, el plasma contienepequeñas cantidades de ella, enpromedio 20 p umol/L. Este me­canismo exportador complementael catabolismo de la homocisteínaa través de la transulfuración.Juntos estos mecanismos ayudan amantener niveles intracelularesbajos de homocisteína, potencial­mente citotóxica (9,28). Debido ala existencia de un mecanismo ce­lular exportador de homocisteína,el plasma contiene pequeñas can­tidades de ella, en promedio 10umol/L. Este mecanismo exporta­dor complementa el catabolismode la homocisteína a través de latransulfuración. Juntos estos me­canismos ayudan a mantener nive­les intracelulares bajos de homo­cisteína, potencialmente citotóxi­ca. (9). Aproximadamente el 70%de la homocisteína plasmática cir­cula unida a las proteínas median­te puentes disulfuro. Los nivelesbasales de homocisteína oscilanentre 5 y 15 umol/L, siendo máselevados en el hombre que en lamujer, y en esta son mayores losniveles en la postmenopáusica,debido probablemente a su efectohormonal y estar relacionados conuna mayor masa muscular. Tam­bién aumentan con la edad (7, 32).

Fisiopatología:Un incremento en la concentra­ción plasmática de homocisteínase refleja en perturbaciones en elmetabolismo celular de este aminoácido, llevando a incremento de latasa de exportación celular, condisminución en la captación celu­lar y metabolismo o una combina­ción de estos factores (9,19), sien­do aclarada por el riñón. (20) Lahomocistinuria debido a deficien­cia de la cistationina beta - sinte­tasa (CS) es el más común en loserrores congénitos en el metabo­lismo de la metionina (44). Lospacientes con deficiencia de la CStienen riesgo extremadamente ele­vado de enfermedad vascular(37,44). Se ha determinado que ladeficiencia de las vitaminas B 6 yB 12, disminuyen los niveles desíntesis y remetilación de S adeno­silmetionina (SAMe), disminu­yendo las funciones cognoscitivas(44). Se ha establecido hiperho­mocisteinemia, como congénita oadquirida y origen multifactorial.Su incidencia congénita homoci­gota es de 11200 000 recién naci­dos vivos, siendo la causa más co­mún la alteración de las vías demetilación o transulfuración, debi­do a la carencia de folatos, vitami­na B6 y /0 B 12 (7, 28, 38). Exis­ten dos formas de la enfermedad,distinguibles por la posibilidad derespuesta a altas dosis de vi taminaB 6, otros errores incluyen muta­ciones severas en la cistationina Bsintetasa. También se ha reporta­do defectos homozigotos de otros

genes incluyendo alteraciones enla metilenetetrahidrofolato reduc­tasa (MTHFR) o cualquiera de lasenzimas que participan en la sínte­sis de vitamina B 12 metilada (9),igualmente defectos en el trans­porte y metabolismo de la vitami­na B 12 han sido reportadas (9,44). Las causas más comunes dehiperhomocisteinemia son congé­nitas menos graves tales como al­teraciones en las enzima y vitami­nas envueltas en el metabolismode la homocisteína incluyendo lasalteraciones heterozigotas de ladeficiencia de es (9). Los sujetoshomocigotos para el defecto de laenzima cistationina B sintetasa secaracterizan por presentar altera­ciones esqueléticas, ectopia lentis,retardo mental aterosclerosis pre­coz y fenómenos tromboembóli­cos (7, 44). Los defectos adquiri­dos pueden encontrarse en la insu­ficiencia renal crónica, por dismi­nución de la homocisteína a nivelrenal, así como menor excreción(20, 28). Se ha asociado las altasconcentraciones de homocisteína(Hiperhomocisteínemia) a ateros­clerosis, considerándose como unfactor de riesgo independiente, es­pecialmente en pacientes con in­suficiencia renal crónica (7, 8, 13,20, 26, 27, 29, 31,39), además seha relacionado con trombosis delas fístulas arteriovenosas, lo queestá determinado por niveles dehornocisteína plasmática, vitami­na B 12 plasmática (25).

Fisiopatología de la Hipermocis­teinemia en Insuficiencia RenalCrónica:En pacientes con insuficiencia re­nal crónica se ha encontrado au­mento en las concentracionesplasmáticas de homocisteína, lipo­proteína (a), colesterol, glucosa yfibrinógeno (3, 7, 8), así como unaumento en la elasticidad de la ar­teria carótida común y las arteriasradiales, independientemente de lapresión arterial y la presencia dealteraciones ateroscleróticas;planteándose la influencia del au­mento de la endotelina plasmáticay la homocisteína como factor es­pecífico en el daño vascular, in­cluyendo la mayor causa de muer­te por accidentes vasculares en pa­cientes urémicos (8, 13, 20, 23,26, 29, 34, 42), asimismo se hanestablecido niveles persistente­mente reducidos en metilación dela hemodiálisis, con retardo en lareparación de dicha membrana(17). En los pacientes con diálisisse ha reportado niveles de 15.5 ±

6.6. micromol/I, mientras que elgrupo prediálisis de 15.7 ± 4.2 mi­cromol/I, con niveles en el grupocontrol de 6.2 ± 1.5 micromol/L (p< 0.001) (36). El riñón tiene unasustancial reserva para metaboli­zar elevaciones agudas en plasmade homocisteína durante la hiper­homocisteinemia aguda, lo que re­calca el papel del riñón en el me­tabolismo de la homocisteína y supapel como un órgano importanteen el depósito metabólicos de lahomocisteína plasmática (19, 29).

Se han relacionado defectos deltubo neural, con enfermedad vas­cular, a través de niveles elevadosde homocisteína plasmática, en­contrándose que el riñón desem­peña un papel importante en con­servar el folato, los hallazgos su­gieren con las células del túbuloproximal renal toman el 5-ch3-H4 Pte GI con un receptor de fo­latos y reducción en el transporta­dor de folatos, implicando un pa­pel en ambas vías para regular laexcreción urinaria de folatos (7,

40, 46), Y excretarios a través detransulfuración, produciendo cis­tationina y cisteína, pudiendoexisdr factores que influyen en latransulfuración de la homocisteínay de esta forma influir en el acla­ramiento renal de estos amino áci­dos (17, 19). Además se plantea siexiste una alteración en el metabo­lismo de amino ácidos esenciales,específicamente los amino ácidosde cadenas ramificadas y la hista­mina, que puedan influir la hiper­homocisteinemia (19).

Se reporta hiperhomocisteinemiaen 85 - 100% de los pacientes coninsuficiencia renal crónica (13,29). Normalmente se encuentranen la orina pequeñas cantidades dehomocisteína (3 - JO umol/24 ho­ras), los niveles plasmáticos dehomocisteína se relacionan nega­tivamente con la función renal,pudiendo plantearse disminuciónde la excreción renal de homocis­teína en insuficiencia renal, sinembargo se encuentra que en pa-

'1 4CA DE Q)STA RICA Y CENTROAMER!CA

cientes con insuficiencia renalcrónica puede existir una altera­ción en el metabolismo extrarrenalde la homocisteína (22, 46). Se haasociado el daño vascular a facto­res de riesgo tales como: matemos(como la obesidad, resistencia a lainsulina, raza negra, hipertensióny elevados niveles plasmáticos dehomocisteína con la preeclampsia)y posteriormente con factores deriesgo para aterosclerosis (31, 35)

Ya factores que promueven atero­génesis en insuficiencia renal cró­nica como presión sanguínea, acti­vidad de óxido nítrico, glicosila­ción avanzada, metabolismo lípi­dico, estress oxidativo, niveles dehomocisteína, metabolismo deglucosa y PTH (8, 41). Se ha de­mostrado un efecto citotóxico di­recto de la homocisteína a las cé­lulas endoteliales, a través de unmecanismo oxidativo, generandoradicales libres y con ello el dañode macrófagos a la pared vascular.Igualmente la oxidación de lipo­proteínas por parte de compuestossulfhidrilicos, aumentando su afi­nidad por la fibrina (2, 31,41). Sehan descrito alteraciones en launión de la antitrombina I1I, re­ducción de la unión del activadortisular del plasminógeno a su re­ceptor endotelial, anomalías en lasecreción del factor von Wille­brand y un aumento de la expre­

sión del factor tisular por parte delendotelio expuesto a la homocis­teína (3, 7, 12, 14,28). Los nive­les elevados de homocisteína hansido correlacionados con cardio-

patía isquémica, arteriopatía peri­férica, accidente vascular cerebral,demencias en pacientes de la ter­cera edad 88, 11, 28, 31). Tam­bién con la enfermedad vaso oclu­siva incluyendo la aterosclerosis yel tromboembolismo (34).

La hiperhomocisteinemia es másintensa y prevaleciente en pacien­tes en hemodiálisis que en pacien­tes con diálisis peritoneal, plan­teándose la posibilidad de nivelesde folatos (1, 4, 30), sin modifica­ción de los factores de riesgo car­diovascular en hemodiálisis de al­

to flujo (21). En pacientes someti­dos a transplante renal, con fun­ción renal estable se ha demostra­do una excesiva prevalencia enayunas y post carga de metioninade hiperhomocisteinemia, y ade­más con niveles inadecuados devitamina B 6 (5, 10). No se ha lo­grado demostrar ninguna influen­cia de la Ciclosporina A sobre lasconcentraciones de homocisteínaplasmática (lO). Se ha utilizadoreemplazo con vitamina B6, vita­mina B12, ácido fólico, sin embar­go en grupos de pacientes dializa­dos no se ha correlacionado condisminución de la hiperhomocis­teinemia (2, 4, 31). En pacientescon insuficiencia renal crónica, eluso de ácido fólico por largo plazo(>12 meses) o sus derivados (me­tiletrahidrofolato disminuyó losniveles de hiperhomocisteinemia,quedando por evaluar la disminu­ción en las complicaciones cardio­vasculares (6, 7,15,16,18). Se

han utilizado dosis de manteni­miento de 1-5 mg diarios de ácidofólico, con disminución de los ni­veles de la homocisteína plasmáti­ca pero sin que se logre obtenermejoría en la función endotelial(23).

Se ha determinado persistencia delriesgo arteriosclerótico en el 75%de los pacientes dializados a pesarde suplemento con vitamina B, de

ahí que utilizando dosis altas devitaminas B, mayores de las usual­mente recomendadas, se has lo­grado corregir la hiperhomocistei­nemia, en pacientes con insufi­ciencia renal crónica (4, 24, 45,42). Igualmente se ha estudiado elefecto del aceite de pescado en elretardo de los disturbios del meta­bolismo lipídico que promuevenla aterosclerosis, en pacientes conCAPD, sin lograrse encontrar me­joría en la enfermedad vascular(15,36). En resumen es importan­te conocer si existe elevación dehomocisteína en pacientes en ries­go cardiovascular y la causa de lamisma (11). La elevación de lahomocisteína es un factor de ries­go tanto en individuos sin enfer­medad renal previa, como enaquellos con fallo renal crónico ypostransplante renal con funciónestable (5, 8, 13, 31). Convieneestablecer la incidencia para lostres grupos (Daño genético, altera­ción cardiovascular y fallo renal)en nuestro medio, su prevención yrespuesta al tratamiento mencio­nado, así como la respuesta de es-

22. Huysmans K, Lins RL, Raelemans R, Za­chée P, De Bme ME: Hypertensión and acec·lerated atherosclerosis in endstage renal di­scase. J. Neprhol 1998; I1 (4) 185·195.

26. Kronenberg F: Homocysteine, lipoprolein(a) and fibronogen: metabolic risk faclors forcardiovascular complications of chronic renaldisease. CUIT Opin Nephrol Hyperlens 1998;7(3) 272-278

lie acid in end - stage renal disease during low-dose supplementation with folic acid. Am J.Nephrol 1998; 18 (5): 367·372

24. Jungers P, Joly D, Massy Z, Nguyen AT,Chabli A. Aupetit J, Chadefaux B: Sustasinedreduelion of hyperhomoeysleinemi in pre­dialysis chronic renal failure (CRF) patientsby long - tenn folie acid supplementation,1998; 31 sI. Annual Meeting & Scientific Ex­position. American Society of Nephrology,Philadelphia, October 25·28.

25. Kanaan E, Sheming O, Lapane K, Bausse­man L, Kahn SI, LaLiberty P, Stein D, PlagerM: Total homocysteine levels predicl hemo­dialysis access thrombosis: A prospectivestudy, 1998: 31 sI. Annual Meeting & Scien­rifie Exposition, American Society of Neph­rology, Philadelphia, OClOber 25·28.

18. Hong SY, Yang OH, Chang SK: Con·e1a·tion between the concentrations of plasma ho­mocysteine and vitamin B6, vitamin B12 andfolie acid in end - stage renal disease. KidneyInt 1998; 54: 1800.

21. House A, Wells GA, Donne11y JG, NadlerSP, Hebert PC: Effect of high flux vs. low fluxhemodialysis on homocysleine, lipoprotein(a) and lipid profilcs: a prospective, randomi­zcd trial, 1998; 31 sI. Annual Meeting &Scientific Exposition. American Sociely ofNephrology, Philadephia, October 25·28.

19. House ID, Brosnan ME, Brosnan JT: Re­nal uptake and excretion of homocysteine inrats with acute hyperhomocysteinemia. Kid­ney Int 1998; 54: 1601·1607.

23. Junger P, Chauveau P, Bandin 0, Chade­faux B, Aupetit J, Labrunie M, DescampsLatscha B, kamoun P: Hyperhomocysleine­mia is associated with atherosclerotic occlusi­ve arterial accidents in predialisis ehronic re­nal failure patients. Miner Electrolyte Metab1997; 23: 3·6,170·173.

20. House JO, Brosnan ME, Brosnan JT: Cha­raeterization of homocysteine metabolism inlhe ral kidney. Biochem 1. 1997: 328 (Pt 1):287-292

17. Hong SY, Yank DH, Chang SK: The re1a­{ionship between plasma homocysteine andamino acid concentration in patients wiLh end- sruge renal disease. J R en Nutr. 1998; B (1):34·39.

13. Gupta A, Robinson K: Hyperhomocystei­naemia and end stage renal disease. J Nephrol1997, 10 (2): 77-84.

15. Holdt B, Korten G. K.nippel M, LehmannJK, Claus R, Holtz M, Hausmann S: Increa­sed serum leven of total homocysteine inCAPD patients despite fish oil therapy. PeritDial Int 1996; 15 (Sllppl 1): S 246·S 249.

12. Falcón CR. Carreras LO: Hiperhomocis­teincmia moderada: fisiopmología de la lesiónendolelial e implicación clínica. Sangre1998,43 (1): 47·54.

1l. Egerton W, Silberberg J, Crooks R. Ray C,Xie L, Dudman N: Serial measures of plasmahomocysleina after acute myocardial infarc­tion. Am J. Cardiol 1996; 77:759·761.

10. Oucloux D, Foumier V, Rebibou JM,Bresson Vautrin C, Gibey R, Chaloping JM:Hyperhomocysteincmia in renal transplanl re­cipeints with and without cyclosporine. CHn

ephrol 1998: 49 (4): 232·235.

7. Dennis VW, Nurko S, Robinson K: Hyper­homoeystcinemia: deteetion, risk a'isessmentand treatmenl. Curr Opin Nephrol Hypertens1997; 5: 483-488

14. Hajjar KA: Homocysteine- indueed mo­dulation of tissue plasmonigen activator bin­ding to its endothelial cell membrane recep­tor. J. Clin Invest 1993; 91: 2873·2879.

16. Holdt B, Yang DH, Chang SK: Plasma ho­mocysteine, vitamin B6, vitamin B12 and fo-

8. Dennis VW., Robin~on K: Homocysteine­mia and vascular disease in end - stage renaldi,ease. Kidney Int 1996, (SlIppl 57): 511·517

9. O' Angelo A, Selhub J: Homoeysteine andIhrombotic disease. Blood 1997; 90 (1): 1·11

5. Bostoro AG, Gohh RY, Tsai MY, Hopkiins- Garda BJ, Nadeau MR, Bianchi LA, Jac­ques PF, Rosenberg IH, Selhub J: Excess pre­valence of fasting and postmethionine - la­ding, hyperhomocysteinemia in stable renaltransplant recipients. Arterioscler ThrombVasc Biol 1997. 17 (10): 1894·1900.

6. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, HumeAL, Yobum D, Nadeau MR, Bendich A, Sel­hub J, Rosenberg lB: High dose - B- vitamintreaLment of hyperhomocysteinemia in dialy­sis patienL'. Kidney Int 1996 Int 1996,49 (1):147·152.

4. Bostoro AG, Shemin D, Lapane KL, Na­deau MR, Sutherland P, Chan J. Rozen R. Yo­bum D, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH:Folate status is the major determinant of fas­ling total plasma homocysleine 1evels inmaintenance díalysis patient<;; Atherosclerosis1996; 123: 1-2. 193·292.

....~ ..MEN

........:o:..z=R...".A F lA'

2. Bastom AG, Shemin D, Verhoef P, NadeauMR, Jaeques PF, SaJhub J, Deworkin L, Ro~

senberg IH: Elevated fasling lotal plasma ho~

mocysteine leve1s and cardiovascular diseaseoutcomes in maintenance dialysis patients, Aprospective srudy. Arterioscler Thromb VascBio11997; 17: 11,2554·2558.

Se ha dado un creciente interéspor la hiperhomocisteínemia co­mo un factor de riesgo cardiovas­cular en personas jóvenes. En es­te artículo se realiza una revisiónbibliográfica del metabolismo dela homocisteína, su alteracióncongénita y adquirida y el papeldesde el punto de vista renal, surepercusión en pacientes con insu­ficiencia renal crónica así como suposible tratamiento.

1. Blacher -J. Dcmuth K, Guerin AP, SafarME, Moatti N, London GM: Influence 01' bio­chemical alterations 00 arterial stiffncss in pa­tients with end - stage renal disease. Arterios­c1erThromh Vasc Bio11998; 18 (4): 536·541

3. Boslom AG, Shemin D, Lapane KL, Sut­berland P, Nadeau MR, Wilson PW, YoburnD, Bausseman L, ToOcr G, Jacques PF, Sel­hub J, Rosenberg IH: Hiperhomocysteinemia,Hyperfibrinogenemia and lipoprotein (a) ex­cess in maintenance dialysis patients; a mat­chet case - control ~tudy. Atherosclerosis1996; 125 (1): 91·101.

te último grupo a la terapia dialíti­ca o de transplante renal (2, 5, 6,9, 11). Es el momento de realizarun estudio ffiulticéntrico controla­do para determinar la eficacia delos suplementos vitamínicos, sudosis (6, 7, 15,24,27,36,47) delacei te de pescado en los grupos deriesgo con el fin de establecer ladisminución de la morbilidad ­mortalidad (15, 31).

27. Lee YK, Kim SY, Shin JH, Oh KS, ChaOR, Kwon YJ, Cho WY, Pyo HJ, Kim HK:Homocysteíne and atherosclerosis in chronichemodialyzed patients. Kidncy Int 1998; 54:1800

28. Miner SE. Evroski J, Dole DE: Clínica1chemistry and molecular biology of ho­mocystteine metabolism an uptake. Clín Bio­ehem 1997; 3: 189-201

29. Moustapha A, Naso A, Nahlawi M, Gup~ta A, Artheart KL, Jacobsen DW, Robinson K,Dennís VW: Prospeetive study of hypertho­mocysteincmia as an adverse cardiovascularrisk factor in errd - stage renal disease. Circu­lation 1998; 97 (2): 138-141.

30. Nurko S. Moustapha A, Robinson K,Dennis VW: Prevalence and determinants ofhyper - homocysteinemia in patients 00 peri­loneal (PO) or hemodialysis (HD). 1998; 31st Annual Meeting & Scientific Exposition.American Society of Nephrology, >Phyla­delphia, Oetober 25-28.

31. Nygard 0, Nordehaug NE, Refsum H,Ueland PM, Farstad M, Voliset SE: PlasmaHomocysteine leve1s and mortality in patienlswith coronary - artery disease. N Eng J Med1997; 337; 230-236.

32. Parnetti L. Bottiglieri T, Loweinthal D:Role of homocysteine in age - related vascu­lar and non - vascular diseases. Agin 1998; 4:241-257.

33. Pema AF, De Santo NO, Ingrosso D: Ad­verse effects of hyperhomocysteinemia andtheir management by folic acid. Miner Elec~

lrolyte Metab 1997; 23: 3-6, 174-178.

34. Perry U, Refsun H, Morris RW, EbrahimSB, Deland PM, Shaper AG: Prospectivestudy of serum total homocysteine concentra­tion and risk of stroke in middle - aged Britismemo Lancel 1995; 346: 1395-1398.

35. Roberts 1M: Endothelian dysfunction inpreeclampsia. Semin Reprod Endocrinol1998; 16: (1): 5-15.

36. Robinson K, Gupta A, Dennis V, ArtheartK, Chaudhary D. Oreen R, Vigo P, Mayer EL,Selhub J, Kutner M, Jacobsen DW: Hyperho­mocysteinemia confers and independent in­creased risk of atherosclerosis in end - stagerenal disease and is cJosely linked to plasmafolate and pyrodoxine concentrations. Circu­lations, 1996; 94 (11): 2743-2748.

37. Selhub J, Jaegues PP, Bostom AG, D'A­gostino RB, Wilson PWF, Belanger AJ: Asso­ciation bwetween plasma homocysteine con­centration and extracranial carotid - arterystenosis. N. Engl J. Med 1995; 332: 286-291

38. Selhubj, Miller JW: The pathoegenesis ofhomocysteinemia: interruption of [he coordi­nate regulation by S- adenosylmethionine ofthe rethylation and transsulfuration of ho­mocysteine. Am J. Clin Nutr 1992; 55: 131­138.

39. Selhub J. D'Angelo A: Relationship bet­ween homocysteine and thrombotic disease.AmJ. Med. Sei 1998; 316: 129-141.

40. Sikka PK, McMartin KE: Determinationof folate transport pathways in cuhured ratproximal tubule cells, chem Biol Ioteract1998; 114-1-2, 15-31.

41. Starnler JS, Osborne lA, Jaraki O, Rabba­ni LE, Mullins M, Singel D: Acvrese vasculareffects of homocysteine are modulated by en­dothelium - derived relaxing factor aod rela­ted oxides of nitrogen, 1. Clin Invest 1993;91: 308-318.

42. Tamura Y, Bergman S, Morgan S: Ho­mocysteine, B Vitamin, and vascular - accesstrombosis in patient" with hemodyalysis. AroJ. Kidney Dis 1998; 32(3): 475-481.

43. Tsai JC, Wang H, PereHa MA, YoshizumiM, Sibinga NES, Tan LC: Induction of cyclinA gene expression by homocysteine in vascu­lar smooth muscle cells, J. Clin lovest 1996;97: 146-153.

44. van der Molen EF, Hipakka MJ, van LithZanders H, Boers GE, van den Heuvel LP,Momment LA Blom HJ: Homocysteine meta­bolism in endothelial cells of a patients ho­mozygous for cystathionine beta - sinthase(CS) defieieney. Throm Haemnsl 1997; 78(2): 827-833.

45. van Ouidner, C, Janssen MJ, Labert J, terWee PM, Donker Al, Stehouwer CD: Folicacid treatmenl of hyperhomocysteine in peri­toneal dialysis patients: no change in endot­helial function after long - tem therapy. PeritDial1nt 1998,18 (3) 282-289.

46. van Guldener C. Donker AJM, Jakobs C,Teerling T, de Meer K, Stehouwer CDA: Nonet renal extraction of homocysteine in fas­ting humans. Kidney lnt 1998; 54: 166-169.

47. Wilken DEL, Wilken B, Dudman NPB,Tyrrel PA; Homocystinuria - the effects oí' be­taine in the treatment of patients not responsi­ve lo pyrodoxine. N Engl J. Med. 1983; 390:448-453.