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I
FATORES ASSOCIADOS À REDUÇÃO DA MASSA
ÓSSEA EM HOMENS COM HEPATITE C CRÔNICA
Angélica Dias de Barros Cerqueira
Dissertação submetida ao Corpo Docente da
Faculdade de Medicina da Universidade do Rio
de Janeiro, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do grau de Mestre em
Medicina, área de concentração Endocrinologia.
Rio de Janeiro
2005
II
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Programa de Pós Graduação em Endocrinologia
FATORES ASSOCIADOS À REDUÇÃO DA MASSA ÓSSEA
EM HOMENS COM HEPATITE C CRÔNICA
Angélica Dias de Barros Cerqueira
Orientadora: Profa Maria Lucia Fleiuss de Farias Banca Examinadora:
Prof Dr Alexandru Buescu
Prof Dra Cristiane Alves Villela Nogueira
Prof Dra Lisa Maria Duarte
Rio de Janeiro
2005
III
Cerqueira, Angélica Dias de Barros Fatores associados à redução da massa óssea em homens com hepatite C crônica/ Angélica Dias de Barros Cerqueira. Rio de Janeiro:UFRJ/Faculdade de Medicina, 2005. X, 60p. il. Dissertação (Mestrado)- Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, 2005.
1. Osteoporose. 2. Hepatite. 3. IGF-1. 4. Testosterona. 5. Densitometria. 6. Endocrinologia - Tese. I. Dissertação(Mestrado) - Faculdade de Medicina. II. Título.
IV
Dedico este trabalho
Àquele que nos inspira e nos orienta a todo momento no caminho do Bem.
Aos meus pais, Paulo e Célia, por todas as oportunidades que me deram nesta
vida para que eu chegasse onde estou.
Ao meu companheiro de estrada, Alexandre, o qual sempre me estimulou
profissionalmente pelo seu próprio exemplo de estudo e dedicação.
Aos meus filhos queridos, Luís , Matheus e Alexandre, que me fazem crescer cada
vez mais como pessoa.
À toda minha família que sempre me apoiaram nos momentos de dificuldades.
E a todos , que de alguma forma me inspiraram nesses momentos de criação.
V
AGRADECIMENTOS
Agradeço à Dra. Maria do Rocio Bencke-Gonçalves e ao Dr. Mário Carneiro
Santos, do laboratório de Hormônios do HUCFF.
À Dra. Rosângela Prendin Tórtora , do laboratório de Imunologiado HUCFF.
À Dra. Laura Mendonça, da Clínica Osteolab.
Ao Dr. Rodrigo Moreira, pela análise estatística.
Ao Prof. Dr. Henrique Sérgio Moraes Coelho pelo suporte dado pelo ambulatório
de Fígado do HUCFF.
Aos demais colegas do protocolo de pesquisa: Dra Mônica Peres da Costa, Dra
Maria do Carmo Dore M. Oliveira, Dra Lisa Maria Duarte e Dr. José Francisco de
Saboya Fonteles, pela troca de informações.
A aluna da graduação, Sylvia Lopes Wiedemann Azevedo, pelo auxílio na busca
de dados.
À Prof. Dra Maria Lucia Fleiuss de Farias, minha orientadora, que com muita
paciência me auxiliou nesse caminho, mostrando seu exemplo de dedicação e
perseverança.
VI
ABREVIATURAS
ALB albumina BT bilirrubina total
C F colo femural
Cir cirróticos
C L coluna lombar
DMO densidade mineral óssea
D-Pir deoxipridinolina
FA fosfatase alcalina total
FAO fosfatase alcalina osteo-específica
FSH hormônio folículo estimulante
GH hormônio de crescimento
HBV vírus da hepatite B
HCV vírus da hepatite C
HIV vírus da imunodeficiência adquirida
hCG gonadodrofina coriônica humana
IGF-I fator de crescimento insulina simile 1
IGFBP proteína ligadora de IGF
IMC índice de massa corpórea
LH hormônio luteinizante
LHRH hormônio liberador do LH
NCir não cirróticos
NTX N-telopeptídeo do colágeno tipo 1
VII
OPG osteoprotegerina
PTH paratormônio
SHBG proteína carreadora de hormônio esteróide
TAP tempo de atividade da protrombina
TRH hormônio liberador de tireotrofina
VIII
RESUMO
A perda óssea na hepatite crônica depende da função hepática, do turnover ósseo
e hormônios. Sendo assim, setenta e quatro pacientes masculinos HCV positivos, 38 não-
cirrótico (NCir) e 36 cirrótico (Cir) foram avaliados quanto à densidade mineral óssea
(DMO) pelo DXA em coluna lombar (CL) e colo de fêmur (CF), função hepática, fosfatase
alcalina total (FA), fosfatase alcalina osteoespecífica (FAO), prolactina, cálcio, PTH,
estradiol, testosterona, hormônio de crescimento (GH), fator de crescimento insulina-like
(IGF-I) e N-telopeptideo terminal do colágeno do tipo 1 (NTX). Testosterona e IGF-I foram
corrigidos pela idade. Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi observada com
relação à idade, índice de massa corporal (IMC), cálcio, PTH e NTX. Pacientes Cir
apresentaram maiores níveis de bilirrubina, FA, FAO, GH, estradiol e prolactina, e
menores níveis de albumina, tempo de atividade de protrombina (TAP), testosterona e
IGF-1 (todos p<0,05). A DMO e o Z-escore em CL foram similares em ambos os grupos,
mas os pacientes cirróticos tenderam a ter menor DMO em CF (p=0,06) e menor Z-escore
em CF (p=0,07). PTH e NTX foram positivamente correlacionados (r=0,32, p=0,017),
sugerindo elevado turnover ósseo, enquanto a FAO foi tão fortemente relacionada à FA
(p<0,001) que não pareceu ser um bom marcador em cirróticos. A DMO correlacionou
com idade, IMC, albumina e TAP (p<0,05) e IGF-I (p=0,06), mas não com NTX, PTH,
prolactina e testosterona. A análise de regressão múltipla identificou idade e IMC como os
determinantes mais fortes da DMO, mas sete dos dez pacientes osteoporóticos estavam
abaixo de 65 anos e três eram Ncir. Assim, todos os pacientes com hepatite crônica
devem ter a massa óssea avaliada, especialmente aqueles com cirrose e indicados para
transplante de fígado, situação que determina rápida perda de massa óssea e risco de
fraturas.
IX
ABSTRACT
Bone loss in chronic hepatitis depends on liver function, bone turnover and
hormones. So, seventy-four HCV positive male patients, 38 non-cirrhotic (NCir)
and 36 cirrhotic (Cir) were studied for bone mineral density (BMD) by DXA at
lumbar spine (LS) and femoral neck (FN), liver function, total alkaline phosphatase
(AP), bone specific alkaline phosphatase (BSAP), prolactin, calcium, PTH,
estradiol, total testosterone, Growth hormone (GH), IGF-I and N-telopeptide of
type-1 collagen (NTX). Testosterone and IGF-I were corrected for age. No
significant difference between groups was found concerning age, body mass index
(BMI), calcium, PTH and NTX. Cirrhotic patients presented higher bilirubin, AP,
BSAP, estradiol, prolactin and GH and lower albumin, prothrombin activity,
testosterone and IGF-I (all p<0.05). LS BMD and LS Z-score were similar in both
groups, but Cir patients tended to have lower FN BMD (p=0.06) and lower FN-Z-
score (p=0.07). PTH and NTX were positively correlated (r=0.32, p=0.017),
suggesting high bone turnover, while BSAP was so strongly related to AP
(p<0.001) that it was not a good marker in cirrhotics. Bone density correlated with
age, BMI, albumin and prothrombin activity (p<0.05) and IGF-1 (p=0.06), but not
with NTX, PTH, prolactin and testosterone. Multiple regression analysis identified
age and BMI as the strongest determinants of BMD, but seven of the ten
osteoporotic patients were below 65 years and three were non-cirrhotic. All
patients with chronic hepatitis should be screened for bone disease, especially
those with advanced cirrhosis indicated for liver transplantation, a situation that
induces rapid bone loss and fractures.
X
ÍNDICE pág
1. INTRODUÇÃO................................................................................................. 1
2. OBJETIVOS..................................................................................................... 2
3. REFERENCIAL TEÓRICO.............................................................................. 3
3.1. Metabolismo ósseo e densidade mineral óssea ......................................... 3
3.2. A doença óssea nas hepatopatias crônicas................................................ 7
3.3. A hepatopatia viral e o osso........................................................................ 9
3.4.O fígado e o eixo cálcio-PTH-vitamina D.........................................................12
3.5.O fígado e o eixo somatotrópico......................................................................14
3.6.O fígado e o eixo gonadotrópica/prolactina.....................................................17
4. PACIENTES E MÉTODOS................................................................................22
5. RESULTADOS..................................................................................................25
6. DISCUSSÃO.....................................................................................................31
7. CONCLUSÕES.................................................................................................36
8. REFERENCIAL BIBLIOGRÁFICO....................................................................37
9. ANEXOS
9.1. Anexo 1- Termo de consentimento...............................................................49
8.2. Anexo 2 - Protocolo de estudo.......................................................................50
8.3. Anexo 3 - Dados individuais...........................................................................53
XI
INTRODUÇÃO
A doença osteometabólica hepática tem sido frequentemente reconhecida
na última década e sua fisiopatologia aparenta ser multifatorial,1,2,3 dependendo da
etiologia da doença hepática. A hepatite C crônica comumente causa cirrose
hepática e é a doença que mais leva ao transplante hepático.
A piora progressiva da função hepática parece participar na redução da
massa óssea em pacientes com cirrose 4,5 e alterações hormonais comumente
vistas na cirrose hepática podem contribuir para a perda de massa óssea.1
Duarte MP e cols 6 descreveram elevação do paratormônio (PTH), mesmo
sem carência de 25hidroxivitaminaD, alto turnover ósseo e redução da densidade
mineral óssea em cem pacientes com hepatite viral crônica, sem diferença entre
os grupos cirrótico e não cirrótico. A hiperprolactinemia e o hipogonadismo são
frequentes nesses pacientes, mas nenhuma correlação direta foi verificada entre
testosterona e massa óssea.7,8
Apesar do aumento do hormônio de crescimento (GH), a produção hepática
de IGF-I (insulin-like growth factor-1) em resposta a este hormônio está
severamente diminuída na cirrose hepática, mas nenhum estudo definiu uma
correlação entre IGF-I sérico e densidade mineral óssea nesses pacientes.9
Baixa densidade mineral óssea e alto turnover ósseo são fatores
importantes para fratura óssea 6,10, e essas alterações devem ser identificadas e
tratadas antes do transplante hepático, pois uma perda óssea adicional é
XII
esperada, principalmente em coluna lombar, em consequência das drogas
imunossupressoras. 1,4,11
XIII
OBJETIVO
O objetivo deste estudo prospectivo é avaliar a influência dos distúrbios dos
eixos cálcio-PTH, somatotrópico, gonadotrópico e do turnover ósseo na densidade
mineral óssea em pacientes do sexo masculino em diferentes estágios da hepatite
C crônica.
XIV
REFERENCIAL TEÓRICO
Metabolismo ósseo e densidade mineral óssea
O osso é um órgão dinâmico, sendo continuamente submetido ao processo de remodelação óssea, que
compreende a reabsorção e a síntese óssea. A sequência de eventos consiste em: ativação dos precursores
de osteoclastos, células multinucleadas que aderem à superfície óssea, dissolvendo a matriz através de
enzimas proteolíticas, liberando cálcio e fósforo (absorção óssea); apoptose desses; seguida da síntese
óssea pelos osteoblastos, mediante a produção e organização da matriz protéica (colágeno tipo 1), síntese
de proteínas não-colágenas, fatores de crescimento e citoquinas, os dois últimos envolvidos no
acoplamento dos processos de reabsorção e neoformação. O papel dos osteoblastos , contudo, não se
limita à formação óssea: eles regulam a reabsorção, controlando a proliferação, diferenciação e
recrutamento dos progenitores dos osteoclastos, localizados na medula óssea. 12,13,14.
O equilíbrio entre reabsorção e formação óssea é regulado por fatores locais (citoquinas e fatores de
crescimento) e sistêmicos, entre eles o PTH, metabólitos da vitamina D, calcitonina, hormônio do
crescimento e os esteróides sexuais. 15
O esqueleto adulto é composto por osso cortical (85% do osso total) e
trabecular. A proporção de osso cortical e trabecular varia em cada sítio ósseo. As
vértebras, local mais comum de fraturas ligadas à osteoporose, apresentam a
maior proporção de osso trabecular (66%). Já na região intertrocantérica do
fêmur, 50% corresponde a osso cortical e 50% a trabecular. Em colo de fêmur,
75% é osso cortical e 25% é trabecular. Na região mediana do rádio, mais que
75% é composta por osso cortical. 14
A medula óssea produz uma grande variedade de citoquinas osteotrópicas.
No osso trabecular a superfície de contato das células de remodelação óssea com
os elementos da medula é mais extensa que no osso cortical, justificando porque
XV
situações que aumentam a taxa de remodelação (hipogonadismo, glicocorticóides)
determinam perda óssea nesse tipo de osso, chegando a haver completa
perfuração das trabéculas, fragmentação das mesmas e colabamento vertebral.
Ao contrário, o osso cortical, cujas células estão menos expostas às influências
das citoquinas da medula óssea, sofre mais intensamente o efeito dos hormônios
osteotrópicos sistêmicos, 1,25dihidroxivitamina D e PTH, além do processo natural
de envelhecimento. A reabsorção se inicia pelo endósteo e pelos canais de
Havers, o que levará a uma porosidade e fragilidade do osso cortical, favorecendo
fraturas de quadril / colo femural. 14
O PTH estimula a diferenciação dos precursores de osteoclastos e a reabsorção óssea por estes
osteoclastos, provavelmente de forma indireta agindo em receptores próprios nos osteoblastos. Da mesma
forma que o PTH, a 1,25 diidroxivitamina D estimula os precursores dos osteoclastos, além de ser um
potente imunorregulador.
A calcitonina é um hormônio que inibe a reabsorção pelos osteoclastos
agindo em seus receptores nessas células. Entretanto este efeito contínuo leva a
um escape e os osteoclastos deixam de ser inibidos. Este escape é consequência
de down-regulation do RNA mensageiro do receptor deste hormônio. Há também
alterações celulares nos osteoclastos que geram uma diminuição da capacidade
de reabsorção.
O hormônio de crescimento age diretamente nas células ósseas, induzindo
a proliferação dos osteoblastos, além de exercer um efeito indireto através do IGF-
1, sintetizado pelo fígado e também pelos osteoblastos.
Os glicocorticóides inibem a reabsorção óssea pelos osteoclastos em
cultura de tecidos. In vivo, doses suprafisiológicas de glicocorticóides aumentam a
XVI
reabsorção óssea por mecanismos diretos e indireto, via estímulo à produção de
PTH. Entretanto, seu efeito mais nocivo quando mantido por longo prazo é a
inibição do processo de neoformação óssea, mediante indução da apoptose de
osteoblastos e osteocitos. 16
Quanto aos esteróides gonadais, além de inibirem diretamente a
reabsorção, há um efeito indireto do estrogênio sobre os osteoclastos, pois o
mesmo suprime a produção de citoquinas estimuladoras da reabsorção óssea,
como a interleucina 1e 6. 14 Os osteoblastos humanos apresentam 5α-redutase
que converte androgênios em estrogênios, além de terem sua diferenciação e
proliferação influenciada pelos androgênios. 17
É importante ressaltar que o desequilíbrio nesse processo de remodelação
gera alterações no turnover ósseo definindo-o como: alto (aumento da
remodelação, habitualmente com predomínio da reabsorção sobre a formação) e
baixo (baixas taxas de reabsorção e ainda mais baixas da neoformação).
Durante o processo de remodelação óssea , há a liberação de substâncias
que refletem os processos de reabsorção e de neoformação óssea. São os
chamados marcadores bioquímicos de remodelação óssea. São eles: marcadores
de atividade osteoclástica ou de reabsorção, e de atividade osteoblástica. Os
primeiros são habitualmente dosados na urina: hidroxiprolina, as ligações
peptídicas do colágeno piridinolina (PYR), deoxipiridinolina (D-PYR)- esta mais
específica do osso, telopéptídeo N-terminal e C-terminal do colágeno tipo I. No
sangue dosamos o cross-linked C-telopeptide of type I collagen (ICTP) e a
fosfatase ácida tartarato-resistente (TRAP). Os de atividade osteoblástica são
XVII
dosados no sangue: osteocalcina, fosfatase alcalina osteoespecífica (FAO),
propeptideo C-terminal do colágeno tipo I (PICP) e propeptídeo amino-terminal do
colágeno tipo I (PINP). 18
A densidade mineral óssea (DMO) representa um parâmetro estático de
quantificação da massa óssea em g/cm2. O método habitualmente utilizado para
medi-la é a absorciometria fotônica com dupla fonte de RX (DXA- dual energy x-
ray absorptiometry), o qual tem boa reprodutibilidade, sensibilidade, e permite
avaliação da DMO em regiões mais susceptíveis a fraturas osteoporóticas (coluna
lombar, fêmur proximal) ou no corpo inteiro, sendo o exame gold-standard. A
curva padrão de massa óssea foi construída a partir da análise de grandes
populações em diversas faixas etárias (valores médios ± desvio-padrão). O T-
escore reflete o número de desvios padrões que a DMO do paciente difere da
DMO média de adultos jovens, e o Z-escore, o número de desvios padrões que a
DMO do paciente difere da DMO média para mesma idade, índice de massa
corpórea, sexo e raça. Para homens, os critérios de diagnóstico de osteoporose
de acordo com o consenso da ISCD 2004 19 são os seguintes: > 65 anos, os
mesmos que em mulheres após a menopausa, ou seja: osteopenia (T-escore
abaixo -1 mas acima de -2,5 SD) e osteoporose (T-escore ≤ - 2,5 SD). Em homens
mais jovens, o diagnóstico não deve basear-se exclusivamente no T-escore ≤ -2,5.
Entre 65 e 50 anos, somente se T-escore ≤ -2,5 estiver associado a fatores de
risco de osteoporose. O mesmo critério pode ser usado em homens de qualquer
idade com causas reconhecidas de osteoporose. A densitometria óssea é valiosa
na identificação precoce de osteopenia, muito antes do início dos sintomas; assim
XVIII
é um instrumento valioso para verificar a gravidade da doença óssea, informando
a quantidade de osso existente no momento do exame. Desta forma, esse método
permite prever o risco de fratura na região analisada e monitorar a resposta à
terapia. 15
A doença óssea nas hepatopatias crônicas
Osteodistrofia hepática é um termo utilizado para caracterizar a alteração
metabólica óssea existente em pacientes com doença hepática crônica 20-27,
englobando a osteomalácia e, muito mais frequentemente, osteopenia e
osteoporose. Segundo relatos de literatura, 10-56% dos pacientes com
hepatopatias de diversas etiologias apresentam osteoporose. 7, 20, 21, 28
A fisiopatogenia da osteoporose permanece indefinida. Alguns estudos
sugerem que a redução na formação óssea é a anormalidade primária
(osteoporose de baixo turnover), enquanto outros afirmam que é o aumento da
reabsorção (osteoporose de alto turnover). 27
A doença óssea é mais exuberante e aumenta a morbidade dos pacientes
com doença colestática. 4, 20, 21, 25, 29, 30-34 A prevalência da osteodistrofia hepática
nestes pacientes é variável em diversos estudos, chegando até a 83%.
No estudo de Guanabens e cols 35 em pacientes com cirrose biliar primária,
a osteoporose foi mais prevalente nas mulheres pós-menopausa, nos pacientes
com diminuição da absorção intestinal de cálcio e naqueles com maior duração da
doença. Entretanto, a gravidade da colestase não se relacionou com o grau de
osteoporose. Pacientes com colangite esclerosante também se apresentaram com
diminuição da DMO em relação à população saudável.
XIX
Nos pacientes com doença colestática, a causa da diminuição da densidade
óssea ainda não está bem clara.Os elevados níveis de bilirrubina nesses
pacientes têm sido apontado como um fator causador da redução da massa
óssea. 36 A eventual deficiência de vitamina D nesses pacientes poderia decorrer
da disabsorção de vitaminas lipossolúveis, dieta inadequada, menor 25-
hidroxilação hepática da vitamina D, maior metabolização da vitamina D no fígado,
menor concentração plasmática da globulina carreadora de vitamina D, defeito na
1-α hidroxilação renal da 25hidroxivitamina D (consequência da nefrite intersticial)
e mesmo excreção de cálcio urinário aumentada. 37 Mesmo assim , o uso de
vitamina D nesses pacientes não apresentou resultados consistentes. Cuthbert e
cols 29 mostrou retardo na evolução da doença osteometabólica com o uso de
vitamina D parenteral, o que não foi verificado por Matloff e cols 34 que, após um
ano de vitamina D oral, não conseguiu impedir a progressão da doença
osteometabólica, sendo o mesmo fato observado no trabalho de Long e cols. 25
Por outro lado, estudos histomorfométricos apontam para redução na
formação óssea, sendo a reabsorção normal ou pouco reduzida, mesmo naqueles
pacientes sem osteoporose. 29, 37 Assim, a diminuição da superfície osteoblástica
se relaciona à osteoporose. 38 Também a hepatopatia alcoólica, a hepatite auto-
imune, a hepatopatia viral, hemocromatose hepática, tumores benignos e
malignos podem ocasionar osteodistrofia hepática. 21, 37
Não está claro se a perda de massa óssea na hepatopatia alcoólica seja
efeito tóxico do álcool nas células ósseas ou seja consequência da disfunção
hepática. Há também alteração no metabolismo do PTH, assim como
XX
hipomagnesemia, afetando a absorção do cálcio e o metabolismo da vitamina D.
37, 39
O uso prolongado de glicocorticóides na doença auto-imune certamente
contribui para a perda óssea. 16,37
Monegal e cols 7, estudando hepatopatas de etiologias alcoólica e viral,
verificaram redução da DMO em coluna lombar mais acentuada que em colo de
fêmur, sendo a perda relacionada à classificação de Child-Pugh, ou seja, à
gravidade da doença hepática.
Importante ressaltar que a evolução natural da doença hepática crônica é a
insuficiência hepática ou cirrose , e que o único tratamento possível nestes casos
é o transplante hepático. Tal procedimento cirúrgico é seguido de uma terapia
imunossupressora e com altas doses de corticóides inicialmente. A aceleração da
perda de massa óssea no primeiro ano favorece fraturas espontâneas em 50%
dos pacientes com cirrose biliar primária, 30% dos casos com colangite
esclerosante, e 15% com doença auto-imune. 37 Podemos considerar que a
restrição ao leito por maior tempo, com a diminuição de massa muscular, a má
alimentação, o uso de glicocorticóides, ciclosporina e alterações hormonais
poderiam explicar essa maior perda de massa óssea, a qual tende a se recuperar
dentro de 1 a 5 anos pós- transplante. 40
A hepatopatia viral e o osso
Conforme dados recentes da OMS, a infecção humana pelo vírus da
hepatite C (HCV) chega a acometer cerca de 200 milhões de pessoas atualmente,
XXI
o que corresponderia a 3% da população mundial. A cada ano surgem de 3 a 4
milhões de novos casos. A partir da década de 1990, o vírus C passou a ser
identificado como uma causa de hepatite crônica. Sendo assim, vários pacientes
que foram hemotransfundidos antes desta data foram contaminados pelo HCV. A
implementação de screenig sorológico de segunda geração para o HCV, assim
como de processos eficazes na inativação viral na confecção de derivados do
plasma, reduziram a incidência de novos casos. Entretanto, em países do terceiro
mundo, cerca de 45% das bolsas de sangue coletadas não são testadas para
HCV, vírus da imunodeficiência humana adquirida (HIV) e vírus da hepatite B
(HBV). 41
De acordo com estudos de coorte conduzidos em adultos, após 15 anos de
transfusão sanguínea, aproximadamente 75% dos pacientes tem RNA HCV
positivo e 15-20% dos pacientes com HCV apresentam doença hepática avançada
na biópsia hepática. 42, 43
O uso de drogas anti-virais como interferon e ribavirina nos estágios iniciais
da hepatite C crônica auxilia no retardo da evolução da doença. 44 Quando há
insuficiência hepática avançada, o único recurso terapêutico passa a ser o
transplante de fígado.
Há poucos trabalhos estudando exclusivamente a hepatite viral, sem
envolver outras patologias hepáticas. Há relatos de redução da DMO em colo de
fêmur e, principalmente, em coluna lombar, principalmente em pacientes cirróticos,
independente da idade ou do sexo. 4, 5, 8 Essa diferença provavelmente decorre da
maior taxa de remodelação em osso trabecular que no cortical. 4 A gravidade da
doença hepática e a baixa massa óssea se correlacionaram em diversos estudos
XXII
4, 5, e apenas Chen e cols 8 não a verificaram. Em outro estudo, não houve
diferença da BMD entre os pacientes hepatopatas e os saudáveis. 45
Ainda sem uma causa precisa, a osteodistrofia das hepatites virais pode ser
multifatorial, tendo como possíveis causas: alterações no eixo cálcio-PTH-vitamina
D, hipogonadismo, diminuição da síntese de IGF-1. 4
Em 2001, Duarte e cols 6 publicaram um estudo em 100 pacientes com hepatite viral crônica, encontrando
osteoporose em coluna lombar em 16,67% e osteoporose no colo femural em 2,38%. Mesmo quando
comparados com população do mesmo sexo, idade, índice de massa corpórea e etnia, 25% dos pacientes
mostrava redução da massa óssea na coluna lombar, 15,5% no colo de fêmur e 20,2% na região do
trocânter. Nenhum desses pacientes apresentava deficiência de 25hidroxivitaminaD, mas o PTH estava
elevado em alguns, talvez por deficiência nutricional de cálcio. A correlação inversa entre NTX urinário e
a DMO na coluna e trocânter sugeria osteoporose de alto turnover.
Na doença hepática crônica, os marcadores séricos e urinários de
remodelação óssea relacionados ao colágeno devem ser interpretados com
cautela, tendo em vista que a fibrose hepática leva a um desequilíbrio na síntese e
degradação dos componentes da matriz extracelular, principalmente do colágeno.
46,47
Pacientes com hepatopatia viral avançada (Child B e C) e descompensada,
apresentaram aumento na fosfatase alcalina óssea, sugerindo aumento da taxa de
formação óssea. 2, 4 A fosfatase alcalina ósteo-específica (FAO) e a fosfatase
alcalina total (FA) podem apresentar reação cruzada (16%), porém apenas em
pacientes com elevação significativa (>2x o limite superior da normalidade) da FA,
levando a uma falsa elevação da FAO. 4
Quanto à osteocalcina, é visto que a mesma se encontra reduzida em
hepatopatias diversas, denotando uma diminuição da formação óssea em até 57%
XXIII
dos pacientes, relacionada ao tipo e gravidade da hepatopatia. Marcadores de
reabsorção óssea (D-Piridinolona, Piridinolina, hidroxiprolina e ICTP) foram
elevados em pacientes com doença hepática crônica avançada. 2, 46, 48
A osteocalcina no limite inferior da normalidade, independente do grau de
hepatopatia viral 4, 5 , mais importante em Child C 4, refletindo osteogênese
diminuída. 5 Houve aumento da excreção urinária de Pir e D-Pir em cirróticos , sem
, entretanto, correlacionar com a DMO. Porém, a correlação inversa entre DMO e
D-Pir é observada em outros estudos, sugerindo osteoporose de alta
remodelação. 4
Mais recentemente, descobriu-se que a osteoprotegerina (OPG), um membro da superfamília dos
receptores do fator de necrose tumoral, que é produzida pelo fígado e inibe a diferenciação osteoclástica,
poderia estar reduzida, levando a um aumento da atividade osteoclástica e, conseqüentemente, da
reabsorção óssea. 27
O fígado e o eixo cálcio-PTH-vitamina D
Ao nível hepático, a vitamina D é armazenada e excretada, além de apresentar a sua absorção intestinal
facilitada pela bile, a qual também auxilia a absorção da vitamina K e do cálcio. Algumas horas após o
hepatócito receber a vitamina D, esta é submetida ao processo de 25-hidroxilação, no sistema microssomal
hepático. A síntese de 25hidroxi-vitamina D é um processo importante pois a sua meia vida é curta. 49 Esta
servirá de substrato para a 1α-hidroxilase ao nível de túbulo distal, gerando a 1,25diidroxi-vitamina D,
sendo o metabólito responsável pelas ações da vitamina D.
A diminuição da produção hepática de albumina determinam valores subnormais de cálcio total, mas, após
sua correção, seus valores estão dentro da normalidade; assim, a ausência do estímulo hipocalcêmico
pressupõe valores normais do PTH. No entanto, o PTH pode aumentar nas formas mais graves de
acometimento hepático. 6, 22, 23, 25-27, 50 Essa elevação poderia ser justificada pela hipovitaminose D 51, no
XXIV
entanto, não foram vistos efeitos do excesso de PTH no osso, a nível radiológico e histológico. 25 Outros
estudos, além de Long e cols 6, 25, 52 mostraram valores normais de PTH, mesmo nos pacientes com
diminuição da massa óssea. Após tratamento com cálcio e vitamina D, os níveis de PTH permaneceram
elevados. 53 Tais achados levantaram a possibilidade de ser o fígado o responsável por tais alterações e
não as paratireóides.
O fígado participa do metabolismo do PTH, pois é neste que ele é clivado, por meio das células de
Kupffer, nos fragmentos N-terminal e C-terminal, que supostamente não apresentam atividade hormonal.
È importante salientar que os estudo iniciais que descrevem aumento do PTH em verdade dosaram o
fragmento médio deste hormônio 53 , o que não refletiria os níveis reais de PTH intacto. Outro estudo,
correlacionou tal fragmento mediano, que estava elevado, ao prejuízo da função hepática. 54 Em estudos
posteriores, a dosagem de PTH intacto estava normal 6, 25, 52 ou aumentada, porém sem relação com níveis
baixos de vitamina D ou redução da massa óssea. 6 Trautwein e cols 11 dosaram o PTH intacto e o
fragmento 70-84 do PTH em pacientes com doença hepática crônica (colestática e viral) listados para
transplante hepático. Os níveis séricos de PTH intacto se encontraram próximos ao limite inferior da
normalidade, enquanto os do fragmento foram cinco vezes maiores nos pacientes com doença colestática
que no grupo controle e significativamente aumentados nos pacientes com doença viral.
Algumas hipóteses têm sido sugeridas como a mal absorção de cálcio, de vitamina D, redução de sua 25-
hidroxilação e dos níveis de sua proteína carreadora, defeitos de outras hidroxilações, distúrbios da
circulação enteropática, aumento da excreção urinária de vitamina D, hipogonadismo, dentre outros como
causa da osteodistrofia hepática. 6, 22, 23, 27, 55
O fígado e o eixo somatotrópico
O fígado tem um papel central no eixo GH: IGF-I (fator de crescimento
similar à insulina), sendo considerado a maior fonte de IGF-I, apesar de também
ser sintetizado em outros tecidos. 56 A ação do GH no fígado é essencialmente
XXV
direta devido à riqueza de receptores desse hormônio neste órgão. 30, 57, 58 Os
receptores hepáticos ativados de GH regulam a expressão gênica, síntese e
liberação de IGF-I. O IGF-I é um peptídeo de cadeia simples com 7649
aminoácidos, o qual media a maioria dos efeitos metabólicos do GH, e tem um
importante papel no estímulo biológico ao crescimento. Sua síntese depende do
GH, a qual está ligada por um mecanismo de feedback. 56, 59 Entretanto , nos
tecidos periféricos a expressão do IGF-I é regulada por outros hormônios de forma
mais relevante que o GH. 60
O IGF-I promove down-regulation dos receptores de GH , sendo que este
efeito pode ser estimulado ou bloqueado pelas IGFBPs. Também diminui o RNA
mensageiro dos receptores de GH, mas não interfere com o efeito estimulatório do
glicocorticóide. 61, 62
O mecanismo do efeito estimulatório do GH na formação óssea não está
completamente elucidado. Ohlsson e cols 12 demonstraram que os osteoblastos
expressam receptores de GH funcionais e que o GH exerce um efeito anabólico
sobre eles. 63 Janssen e cols 64 demonstraram que a reposição com doses
fisiológicas baixas de GH recombinante, suficiente para manter IGF-I em valores
laboratoriais normais, aumentaram a remodelação óssea favorecendo à formação,
sugerido pelo aumento na densidade mineral óssea após 2 anos de tratamento em
adultos deficientes. Neste estudo clínico foram feitas dosagens de marcadores
bioquímicos previamente à reposição hormonal, 24 e 52 semanas. O que se
observou foi um aumento de osteocalcina e FA dos valores basais até 52
semanas de tratamento de forma uniforme e mantida. Já outros marcadores, como
o NTX urinário permaneceram inalterados. Apesar de seu efeito sobre a massa
XXVI
óssea ser máximo somente após um tratamento superior a 12 meses, seu efeito
sobre as marcadores bioquímicos de remodelação óssea são mais significativos
em 6 meses de tratamento. Observa-se aumento marcante nos níveis séricos de
osteocalcina, fosfatase alcalina óssea, piridinolina e deoxipiridinolina aos 6 meses
de tratamento que permanecem elevados até os 12 meses. 65 Estes achados
sugerem que o GH tem efeito estimulatório direto sobre o osso.
O efeito do GH sobre os osteoblastos é tanto na proliferação quanto na
diferenciação, como pode ser demonstrado pelo aumento nos marcadores de
diferenciação: osteocalcina, fosfatase alcalina e colageno tipo I. 62
Alguns fatores regulam os receptores de GH nos osteoblastos. Os
glicocorticóides regulam o número de receptores em células de linhagem
osteoblástica de ratos (osteosarcoma). Este efeito é dose dependente: quanto
maior a dose maior o número de receptores. 66
A biodisponibilidade da IGF-I é modificada pelas proteínas carreadoras de
IGF( IGFBPs). Ao nível hepático, há a síntese das mais importantes IGFBPs( 1 e
3). 67 A IGFBP-3 se liga à maioria das IGFs formando um complexo terciário
estável com uma subunidade proteica ácido lábil, aumentando a meia-vida das
IGFs e funcionando como um reservatório de IGF, limitando seu trânsito
extravascular. 68 A IGFBP-1 está em menor concentração no plasma e seus níveis
flutuam agudamente em resposta a variações metabólicas. O principal regulador
da sua síntese é a insulina. 69 Estados de carência nutricional aumentam a sua
concentração plasmática, como uma forma de ligar IGF-I disponível, limitando a
ação hipoglicemiante deste. Além disso, observamos níveis reduzidos de IGF-I e
menor expressão gênica do seu receptor que não pode ser revertida pela
XXVII
administracão de GH. Já a IGFBP-2 é considerada um inibidor da IGF-I. 60 A IGF-I
reduzida nos pacientes cirróticos determinou um aumento na morbidade pós-
operatória. 70
Na doença hepática crônica, em estágios avançados, IGFBP1 encontra-se
elevada e IGFBP3 baixa, o que pode limitar a biodisponibilidade do já reduzido
nível sérico de IGF-I 9, 32 , associado aos níveis elevados de GH. 4, 9, 32, 70-73 Tais
alterações correlacionaram com o grau de disfunção hepática. 72 Entretanto, um
outro estudo mostrou que as anormalidades na dinâmica do GH se deve ao grau
de shunt porto-sistêmico. 74 O GH apresenta alterações em seu padrão de
secreção, havendo uma não-supressão ou elevação paradoxal em testes de
estímulo como o de glicose e de TRH 38, 71, 72, 75 , e a perda do ritmo circadiano de
secreção. 76 Não se sabe exatamente porque o GH se eleva. Alguns estudos
mostram uma taxa de clearance diminuída, em outros, normal. Na cirrose, uma
redução no número de receptores hepáticos para o GH poderia justificar as altas
taxas de GH sérico, porém a elevação rápida desse após estímulo com glicose,
sugere uma hipersecreção e controle hipotalâmico anormal. 32, 76, 77
Após o transplante hepático, a melhora no estado nutricional e catabólico, assim como a melhora da
função hepática podem estar relacionados ao aumento do IGF-I. Tal fato confirma a hipótese de que o
IGF-I representa um verdadeiro marcador da função hepática. 78, 79
O fígado e o eixo gonadotrópico / prolactina
O fígado regula o metabolismo dos hormônios peptídeos, esteróides e
tireoideanos. Os hormônios peptídeos são produzidos em muitos órgãos,
XXVIII
incluindo o hipotálamo, hipófise, pâncreas, paratireóides, e parede intestinal. Os
hormônios esteróides, quais sejam: androgênios, estrogênios, progestógenos,
glicocorticóides, mineralocorticóides e vitamina D, são sintetizados a partir de um
precursor comum , o colesterol. 80
Os hormônios esteróides são polarizados pela conjugação no fígado, e
então excretados pela bile ou urina sob a forma de glucoronídeo ou sulfato.
Parece haver pouca dificuldade neste processo mesmo na presença de doença
hepatocelular. Os hormônios conjugados excretados na bile sofrem circulação
êntero-hepática. Na colestase a excreção biliar dos estrogênios e dos conjugados
polarizados está muito reduzida. Há também alterações no padrão de excreção
urinária. Qualquer falência no metabolismo hormonal resultará em aumento dos
seus níveis sanguíneos. Isto altera o balanço homeostático normal entre taxas de
secreção hormonal e sua utilização. Os mecanismos de feedback entre os níveis
plasmáticos e a secreção hormonal previnem temporariamente aumentos nos
níveis circulantes. Isto explica a dificuldade em relacionar níveis hormonais
plasmáticos e achados clínicos. 81
A testosterona é convertida em um metabólito mais potente-DHT. Ela é
degradada e conjugada para excreção urinária como 17- oxiesteróides. Os
microssomas de animais cirróticos mostram uma atividade prejudicada da enzima
P450 no que concerne à 17 alfa-hidroxilação da testosterona. 81
Com a idade o homem passa a ter um declínio do nível sérico de
testosterona. Essa mudança é gradual, ao contrário da menopausa, variando entre
os indivíduos, havendo hipogonadismo em apenas alguns homens. 82, 83 Maas e
cols 84 comentam que indivíduos mais velhos mantêm amplamente sua produção
XXIX
testicular de androgênio; contudo, a maioria dos estudos de corte transversal
indica que há redução parcial dos níveis de testosterona com a idade. Segundo
Tenover 83, o envelhecimento do homem frequentemente é acompanhado por um
declínio dos níveis de testosterona sérica abaixo da faixa normal para adultos
jovens.
O hipogonadismo, definido nos homens como uma falência dos testículos
em produzir testosterona, espermatozóides ou ambos, é um problema
relativamente comum. Níveis baixos de testosterona, vistos em mais de 20% de
uma população de homens com fratura de quadril , sugerem que formas
adquiridas de hipogonadismo possam ter presença relevante na osteoporose do
idoso. 85
Várias doenças crônicas podem provocar hipogonadismo (primário,
secundário ou combinado): obesidade, insuficiência renal ou respiratória, apnéia
do sono, doenças inflamatórias crônicas, doenças agudas graves, grandes
queimaduras, subnutrição, hemocromatose, anemia falciforme, insuficiência
hepática e outras. 37, 85
Na hepatopatia crônica, a disfunção gonadal é um componente importante
7, 37, mas os estudos têm sido quase restritos a pacientes com hepatopatia
alcoólica. 37 Entretanto, mesmo nesses pacientes, têm-se procurado separar o
papel do álcool e o da doença hepática na gênese do hipogonadismo. 80
Homens com doença hepática crônica podem exibir muitos componentes
de hipogonadismo, incluindo impotência, libido diminuída, atrofia testicular,
diminuição dos pêlos corporais e da massa muscular, assim como ginecomastia.
80, 81, 85-87
XXX
Na cirrose de etiologia alcoólica, foram descritos níveis elevados de
estradiol, LH, FSH e SHBG, mas a testosterona fica diminuída e ocorre resposta
inadequada da testosterona ao hCG, evidenciando um hipogonadismo primário. 7,
88, 89 Em outros trabalhos, pacientes cirróticos classificados como Child C 81
possuem níveis de estradiol mais elevados, e os de testosterona mais baixos que
os pacientes com doença hepática menos grave. 7, 88
O álcool estimula cronicamente a aromatase, levando a uma maior
produção de estradiol a partir da testosterona. 80 O álcool tem efeito tóxico sobre a
gônada. 37, 90 Também foi sugerido um efeito direto no hipotálamo-hipófise, pois os
pacientes com cirrose alcoólica e hipogonadismo apresentam liberação atenuada
de LH. 91 Violante 90 descreveu um duplo efeito: hipotálamo-hipofisário e testicular.
As alterações seriam consequência da hepatopatia, do álcool ou ambos. 80, 90
Quanto às hepatopatias de etiologia não alcoólica, os pacientes cirróticos
apresentaram níveis reduzidos de testosterona total 7, 88, 92 e livre 4, 37, 87, e
elevação de estradiol. 7, 37, 86-88, 92 A ausência de resposta ao LHRH foi vista em
alguns desses trabalhos 37, 86, sendo sugerido hipogonadismo central,
provavelmente secundário a uma disfunção hipotálamo-hipofisária. 86 Níveis
séricos de testosterona total e livre mais reduzidos em pacientes Child B e C,
mostrava íntima correlação entre grau de doença hepática e hipogonadismo. 37, 87
Um percentual significativo dos pacientes com hepatopatia não-alcoólica severa
apresentaram testosterona abaixo do limite de refer~encia para eugonádicos, e
SHBG aumentada. 37 A prolactina sérica basal aumentada, com resposta à infusão
de TRH aumentada, sugere redução do efeito dopaminérgico sobre os lactotrofos
ou consequência do hiperestrogenismo. 86
XXXI
Houveram estudos que avaliaram pacientes com hepatopatia alcoólica e
não alcoólica verificou-se que pacientes cirróticos Child B tiveram testosterona
diminuída e aumento das gonadotrofinas; e nos pacientes Child C, FSH e LH
estavam muito baixos, mostrando disfunção central. 7, 92 Em outro estudo, os
cirróticos de etiologia alcoólica e os de etiologia não-alcoólica não apresentaram
diferenças. 88
A massa óssea aumenta desde a infância, de forma mais acelerada na
adolescência, seguindo até o seu ponto máximo. Em torno dos 30 a 40 anos,
ocorre o pico de massa óssea nos homens. 93 Após, há uma perda lenta e
progressiva devido a uma maior reabsorção sobre a neoformação. A deficiência
de testosterona nos homens acarreta aumento nas taxas de remodelação óssea,
tal como em mulheres pós-menopausa, com predomínio da reabsorção sobre a
neoformação. Esta perda óssea progressiva, eventualmente levando a
osteoporose, que é uma doença osteometabólica caracterizada por baixa massa
óssea e alterações da microarquitetura óssea, o aumento da fragilidade óssea e a
tendência a fraturas patológicas passam a existir. 93
Os osteoblastos têm receptoress específicos para androgênios, sugerindo
ação reguladora direta desses hormônios sobre a remodelação. Porém, os
osteoblastos humanos expressam atividade da 5- alfa redutase, sendo capazes de
aromatizar androgênios em estrogênios. Portanto, os androgênios podem
influenciar a homeostase esquelética também mediante a conversão a
estrogênios, que agirão em receptores próprios nos osteoblastos. 17 Além da ação
direta, os esteróides sexuais inibem a reabsorção óssea modulando a quantidade
de citoquinas e fatores de crescimento no microambiente( por exemplo, reduzindo
XXXII
a IL-6); através do TGF-β e IGF-II, os androgênios influenciam a diferenciação e a
proliferação dos osteoblastos. 17
XXXIII
PACIENTES E MÉTODOS
População
Setenta e quatro homens com hepatite C crônica confirmada por anticorpo anti-HCV positivo foram
estudados. Baseado em biópsia hepática e/ou exames laboratoriais, eles foram divididos pelos critérios de
Child-Pugh em: não-cirróticos(Ncir= 38) e cirróticos( Cir=36: 14 Child A e 22 Child B+C, estes últimos
aguardando transplante hepático). Nenhum deles faziam terapia anti-viral com interferon e/ou ribavirina e
qualquer outra droga que pudesse influenciar o metabolismo ósseo e a densidade mineral óssea. Critérios
de exclusão incluiram história prévia de etilismo e infecção por HIV. O protocolo foi aprovado pelo
Comitê de Ética (NO 022/99) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Um consentimento por
escrito foi obtido de todos os pacientes.
Avaliação Antropométrica
O peso (kg) e a altura (m) foram medidos para cálculo do Índice de Massa
Corpórea(IMC) através da divisão do peso pela altura ao quadrado(kg/m2).
Avaliação bioquímica e hormonal
Amostras de sangue foram coletadas entre 8-9 horas da manhã, após jejum
de 12 horas. A albumina foi dosada pelo método de verde bromo cresol(valores
normais): 3.5-5.0 g/dL; o tempo de atividade de protrombina por semi-automação,
Neoplastine CIPLUS ST4 BIO, valores de referência: 70-100 %; a bilirrubina total
pelo método Maccoy Evelyn Mod, valores de referência:0,2-1,0 mg/dL, fosfatase
alcalina (FA) pela cinética colorimétrica, valores de referência: <300 U/L; fosfatase
alcalina osteoespecífica (FAO) pelo método ELISA, Alkphase B, Metra
XXXIV
Biosystems, California, USA, valores de referência para homens:15 - 41.3 U/L;
cálcio total totalpelo método colorimétrico, utilizando o complexo de o-
cresoftaleína, Dimension Clinical Chemistry System, Dade Behring, Newark,
U.S.A., valores de referência: 8,5-10,1 mg/dL; paratormônio intacto (PTH) pelo
IRMA, DSL, Diagnostic Corp., California, USA, valores de referência: 7.8- 72.5
pg/mL; prolactina (PRL) pela quimioluminescência, IMMULITE, DPC, valores de
referência 2,5-17 ng/dL; testosterona total (T) pela quimioluminescência,
IMMULITE, DPC, hormônio do crescimento (GH) por quimioluminescência,
IMMULITE e fator de crescimento insulin-like tipo-I (IGF-I) pelo IRMA, DSL. Como
o valor de referência para T e IGF-I varia de acordo com a idade do paciente, os
valores absolutos da T e IGF-I foram corrigidos pela seguinte formula: (valor
absoluto menos limite inferior da normalidade para a idade)/(limite superior menos
limite inferior da normalidade para a idade).
O N-telopeptideo do colágeno do tipo-4 (NTx) foi dosado na segunda urina
de jejum pelo ELISA, kit Osteomark, Ostex International Seattle, WA, USA, e foi
relacionado à creatinina da mesma amostra urinária; valores de referência 3 - 51
nanomoles de equivalente de colágeno ósseo/ milimoles de creatinina
(nMBCE/mMCr).
Densitometria Òssea
A densidade mineral óssea (DMO) foi medida pelo densitômetro Expert
plus, software LUNAR versão 1.63, que utiliza dupla fonte de raios-X. Foram
calculadas as médias da DMO das vértebras lombares, na incidência ântero-
XXXV
posterior, e em fêmur proximal direito, nas seguintes regiões: colo, triângulo de
Ward e grande trocânter, sendo expressadas em g/cm2. T-escore e Z-escore, os
quais refletem o número de desvios padrões que a DMO do paciente difere da
DMO média de adultos jovens ou da mesma idade, respectivamente, foram
obtidos nas regiões avaliadas. Os valores de DMO para um homem normal foram
obtidos através do banco de dados “standard”, pois o banco de dados do
NHANES III não estava disponível. Os critérios para diagnóstico de osteopenia (T-
escore abaixo -1 mas acima de -2,5 SD) e osteoporose (T-escore igual ou menor
que - 2,5 SD) foram de acordo com o consenso do ISCD 2004. 19
Estatística
A análise estatística foi realizada com GraphPad InStat 3.00 para Windows
95 (GraphPad Software, San Diego, California, USA). Pacientes com e sem
cirrose hepática foram comparados utilizando o teste t bicaudal para a análise de
variáveis contínuas, e o teste de Mann-Whitney para as variáveis não
paramétricas. O teste exato de Fisher foi empregado para testar a frequência de
osteopenia, osteoporose, e Z-escore ≤ -2 em cada grupo. A correlação linear entre
duas variáveis contínuas foi avaliada pelo teste de Spearman para correlações
não paramétricas e coeficiente de Pearson para correlações paramétricas. A
regressão multilinear foi utilizada para identificar fatores preditores independentes
de severidade da doença óssea. O valor de p para significância estatística foi de
5%.
XXXVI
RESULTADOS
Como esperado, houve diferenças significativas entre os pacientes Ncir e Cir
em relação à albumina sérica, ao TAP, à bilirrubina e à FA total. A FAO e NTX
urinário foram dosados como marcadores bioquímicos de turnover ósseo. O NTX
urinário encontrava-se acima dos limites normais em 24,1% dos pacientes, e a
FAO estava elevada em 12,5% destes, mas apenas a FAO foi maior nos pacientes
cirróticos. Os grupos não diferiram considerando idade, IMC, cálcio sérico
corrigido e PTH intacto, embora 14,7% dos setenta e quatro pacientes tiveram
PTH modestamente aumentado. Por outro lado, o GH e a prolactina sérica foram
maiores nos cirróticos, enquanto a testosterona total e o IGF-I foram mais baixos
nos pacientes do grupo Cir que os do Ncir. Estes resultados estão mostrados na
tabela 1.
XXXVII
Tabela 1 – Características dos pacientes com hepatite C crônica de acordo com a
presença de cirrose hepática
Não Cirróticos
(n=38)
Cirróticos
(n=36)
P
Idade (anos) 48.2 ± 9.5 51.0 ± 10.4 NS
ÍMC* (kg/m2) 24.9 ± 3.7 26.6 ± 4.0 0.07
Albumina (g/dL) 4.28 ± 0.39 3.57 ± 0.67 <0.0001
TAP** (%) 89.1 ± 13.4 67.4 ± 17.6 <0.0001
Bilirrubina (mg/dL) 0.97 ± 0.53 2.10 ± 1.26 0.001
Fosfatase Alcalina (U/L) 96.2 ± 50.3 164.4 ± 95.5 0.001
FAO†(U/L) 28.5 ± 11.4 38.1 ± 19.4 0.02
NTX ‡(nMBCE/mMCr) 45.3 ± 24.4 35.1 ± 15.7 NS
Prolactina (ng/dL) 7.6 ± 3.7 12.2 ± 6.2 0.006
Cálcio (mg/dl) 9.30 ± 0.71 9.28 ± 0.57 NS
Paratormônio (pg/mL) 46.2 ± 23.8 55.0 ± 21.1 NS
GH*** (ng/mL) 0.78 ± 1.29 2.72 ± 3.51 0. 0001
IGF-1 § ¶ 0.012 ± 0.218 -0.246 ± 0.200 <0.0001
Testosterona ¶ 0.54 ± 0.43 0.30 ± 0.37 0.02
.
* IMC= Índice de massa corpórea; ** TAP= tempo de atividade de protrombina; †FAO=
fosfatase alcalina osteo-específica; ‡NTx = N-telopeptidio do colágeno do tipo 1;
***GH= hormônio de crescimento; § IGF-1= insulin like growth factor; ¶valores
corrigidos como nos Métodos; NS = Não significativo
XXXVIII
Apenas 5 pacientes (todos cirróticos) tiveram testosterona total abaixo do
limite inferior da normalidade, mas a testosterona estava no tercil inferior da
normalidade em 42,18% pacientes, com igual distribuição entre os grupos.
Considerando o limite inferior de detecção para o estradiol sérico de 20
pg/mL, 50% dos pacientes Ncir tiveram valores <20 pg/mL, enquanto 82% dos
pacientes Cir tiveram estradiol sérico >20 pg/mL, e o teste do Q quadrado
identificou esta diferença como altamente significativa (p <0,0001). Além disso,
apenas 5 pacientes Cir tiveram estradiol acima do limite superior da normalidade,
e um deles também apresentava hiperprolactinemia.
Também avaliamos as associações entre marcadores ósseos (FAO e NTX)
e possíveis variáveis preditivas para baixa DMO. Os níveis sérico de FAO foram
mais associados com a FA total (r=0,57, p<0,0001) do que com qualquer outra
variável. A análise univariada identificou correlações entre NTX e idade (r=0,26,
p=0,049), PTH (r=0,32, p=0,017) e IMC (r= -0,30, p=0,02). Pela análise
multivariada, IMC(p=0,02) e PTH (p=0,0049) foram associados
independentemente com os níveis de NTX.
As médias da DMO e do Z-escore em coluna lombar não diferiram entre os
grupos, porém houve uma tendência a menor DMO e Z-escore em colo de fêmur
em pacientes Cir. Importante redução da DMO em comparação a controles da
mesma idade, definida como Z-escore ≤ -2, foi encontrada em 8 dos 74 pacientes
em coluna lombar ( 3 Ncir e 5 Cir) e apenas um paciente Ncir emcolo de fêmur.
Comparando com o pico de massa óssea, em coluna lombar, 17 pacientes tiveram
osteopenia (11 Ncir e 6 Cir), e outros nove tiveram osteoporose (3 Cir e 5 Ncir).
XXXIX
Em colo de fêmur, 22 pacientes apresentaram osteopenia (8 Ncir e 14 Cir) e 5
tiveram osteoporose (1 Ncir e 4 Cir). As frequências de osteopenia, osteoporose,
ou Z-escore reduzido, tanto em coluna lombar quanto em colo de fêmur, também
não diferiram entre os grupos. Estes resultados foram mostrados na tabela 2.
Tabela 2- Densidade mineral óssea e Z-escore (média ± DP) e percentual dos pacientes
com osteopenia (-1>T-escore > -2.5), osteoporose (T-escore ≤ -2.5) e reduzida massa
óssea para a idade (Z-escore ≤ -2) em coluna lombar (CL) e em colo de fêmur (CF) em
pacientes com hepatite crônica.
Não Cirróticos
N=38
Cirróticos
N=36
P
DMO em CL† (g/cm2) 1.19 ± 0.18 1.18 ± 0.21 NS
Z-escore em CL -0.07 ± 1,46 -0.24 ± 1.47 NS
DMO em CF (g/cm2) 1.04 ± 0.15 0.97 ± 0.17 0.06
Z-escore em CF 0.30 ± 1.07 -0.14 ± 1.08 0.07
% osteopenia CL 28.95 16.67 0.27
% osteoporose CL 7.89 16.67 0.30
% Z-escore ≤ -2 em CL 7.89 13.89 0.47
% osteopenia CF 21.05 38.89 0.12
% osteoporose CF 2.63 11.11 0.19
% Z-escore ≤ -2 em CF 0 2.78 NS
†DMO =densidade mineral óssea; NS = Não significativo
XL
A influência da idade, IMC, marcadores de função hepática e remodelamento ósseo, cálcio e hormônios na DMO foi estudada e os resultados estão na tabela 3.
Tabela 3 – Correlação da DMO em coluna lombar e colo de fêmur em pacientes
masculinos com hepatite C crônica
DMO em coluna lombar DMO em colo de fêmur
Coeficiente de
Correlação
p valor
Coeficiente de
Correlação
p valor
Idade (anos) -0.25 0.03 -0.37 0.001
ÍMC* (Kg/m2) 0.39 <0.001 0.21 0.07
Albumina (mg/dL) 0.07 0.55 0.24 0.04
TAP (%) 0.10 0.38 0.23 0.05
Bilirrubina (mg/dL) -0.04 0.70 -0.17 0.17
Fosfatese alcalina total (U/L) -0.07 0.60 -0.11 0.42
NTX (nMBCE/mMCr) † 0.04 0.78 -0.11 0.46
Calcio (mg/dL) -0.07 0.56 -0.09 0.48
Prolactina (ng/dL) 0.14 0.28 0.05 0.68
Paratormônio (pg/mL) -0.19 0.15 -0.11 0.42
Testosterona corrigida -0.05 0.69 -0.08 0.52
IGF-1‡ corrigido 0.05 0.70 0.23 0.06
*IMC- índice de massa corpórea; †NTX = N-telopeptideo do colágeno do tipo-1;
‡ IGF-1= insulin-like growth factor-1; valores de testosterona e IGF-1 corrigidos em
Métodos.
XLI
A influência desses parâmetros no Z-escore de coluna lombar e Z-escore
de colo de fêmur foi testada e somente o TAP foi correlacionado positivamente
com o Z-escore decolo de fêmur ( r= 0,29, p=0,017).
Realizamos análise regressiva considerando a DMO de colo de fêmur como
uma variável dependente. Todas as variáveis correlacionadas com DMO em colo
de fêmur foram incluídas na análise. Embora o modelo tenha sido um forte preditor
de diminuição na DMO (p=0,0097), apenas a idade associou-se
independentemente com a reduçào de DMO em colo de fêmur (p=0,0087). A
análise regressiva foi também realizada utilizando a DMO de coluna lombar como
uma variável dependente. Apenas IMC e idade foram incluídos no modelo, e
ambas as variáveis foram associadas independentemente com redução da DMO
em coluna lombar (p<0,001 para IMC e p=0,03 para a idade).
Os dez pacientes osteoporóticos, quer em coluna lombar e/oucolo de fêmur,
eram mais velhos (56,9 ± 11,6 versus 49,5 ± 9,5 anos, p=0,04) e apresentavam
cálcio sérico mais baixo (8,78 ± 0,55 versus 9,35 ± 0,64, p=0,031) que o restante
dos 64 pacientes. Entretanto é importante notar que sete desses pacientes
osteoporóticos, 2 Ncir e 5Cir, estavam abaixo de 65 anos de idade.
XLII
DISCUSSÃO
A osteodistrofia hepática é um termo genérico utilizado para definir uma
desordem do metabolismo ósseo encontrada em pacientes com doença hepática
crônica. 1, 2, 3,11, 21, 29, 31, 32, 38, 94 O etilismo e o uso de glicocorticóides em hepatite
auto-imune induzem à osteoporose de alto turnover. 21, 38 pois ambas as drogas
inibem a formação óssea pela diminuição do número e função dos osteoblastos. 16
Osteoporose de baixo turnover também tem sido descrita em cirrose biliar
primária e colangite esclerosante primária. 11
A hepatite crônica viral é também acompanhada de distúrioss na
homeostase óssea. Diversos estudos apontaram para um aumento na reabsorção
levando a uma osteoporose de alto turnover 4, 10 embora a formação, avaliada pela
dosagem de osteocalcina e FAO, têm sido descrita como elevada 4 ou baixa 4,5 ,
neste último caso sugerindo diminuição da função osteoblástica.
A prevalência de osteoporose em pacientes com hepatite viral é entre 15-
53% 4, 5, 6, 8, 11, 32 e a DMO, tanto em coluna lombar quanto em colo de fêmur, é
significativamente menor que a DMO esperada para a população da mesma idade
6 Alguns autores sugerem que a redução da função hepática seja o fator mais
importante para a doença óssea. 10, 4, 7, 5, 95 No estudo de Tsuneoka e cols 5, a
prevalência da redução da DMO em pacientes com hepatite crônica e com cirrose
foi de 20 e 40%, respectivamente. Apenas o grupo de Masaki e cols 45 descreve
que os homens com cirrose de etiologia viral não apresentaram DMO menor que
XLIII
os homens saudáveis, supondo que a elevação de estrogênio em cirróticos seria
um fator protetor.
Comparando com a população de mesma idade, 10,8% dos 74 pacientes
estudados teve a DMO muito baixa (Z-escore ≤ -2) em coluna lombar e apenas
1.35% em colo de fêmur. A prevalência de osteoporose foi de 12,1% em coluna
lombar e 6,75% em colo de fêmur (13,5% considerando ambas as regiões juntas).
Vários autores também observaram que a redução da DMO em coluna lombar foi
mais importante que emcolo de fêmur. Por outro lado, Diamond e cols 38 e
Bonkovsky e cols 20 descreveram uma maior perda de massa óssea em colo de
fêmur versus coluna lombar. A redução preferencial na DMO vertebral reflete uma
perda óssea mais severa em osso trabecular quando comparada com outros
locais do esqueleto onde o osso cortical predomina, tal como emcolo de fêmur. O
osso trabecular reduz com o aumento do turnover ósseo, como ocorre no
hipogonadismo e nas fases iniciais do uso de doses suprafisiológicas de
glicocorticóides empregadas após o transplante hepático 97, enquanto a perda de
osso cortical pode estar ligada ao processo de envelhecimento e ao
hiperparatireoidismo. 98
Os pacientes Cir apresentaram maiores níveis de FA total e FAO que os
pacientes NCir, e ambas as enzimas foram intimamente relacionadas. Assim, nós
questionamos se a FAO realmente refletiu o turnover ósseo nestes pacientes, pois
Crosbie e cols 2 já havia sugerido que a elevação da FAO nas doenças hepáticas
crônicas poderia não ser muito confiável, dado o fato de haver uma reação
cruzada entre FA e FAO nas dosagens. O NTX urinário, um bom marcador de
XLIV
reabsorção óssea e turnover 98, estava elevado em alguns pacientes Cir e alguns
Ncir mas os valores médios não diferiram entre os grupos. A DMO de coluna
lombar também não diferiu entre os grupos, e nenhuma correlação significativa foi
encontrada entre NTX e DMO.
A disfunção gonadal é comum em doenças hepáticas crônicas. A redução
nos níveis séricos de testosterona total e livre 1, 4, 7, 8, 9, 37, 87, 99 e elevação do
estradiol e da prolactina têm sido descritos 26. Apenas 6,7% dos nossos pacientes
(todos Cir) tiveram testosterona total sérica abaixo dos valores normais, mas este
hormônio estava no tercil inferior da normalidade em 27 pacientes, 14 Ncir e 13
Cir. Além disso, mesmo os pacientes com testosterona total normal podem ter
testosterona livre baixa, já que a ligação deste hormônio à SHBG está aumentada
nas doenças hepáticas. Handelsman e cols 37 relataram que 66% dos seus
pacientes tiveram testosterona total abaixo do limite de referência para homens
eugonádicos, entretanto seus pacientes apresentavam doença hepática mais
avançada que os nossos.
A testosterona total média foi menor em pacientes Cir, mas a DMO não.
Esses pacientes tiveram maiores níveis de estradiol que os Ncir, como já havia
sido descrito. 45, 99 É sabido que o estradiol, mais que a testosterona, é o esteróide
gonadal mais importante na determinação da massa óssea em homens. 100 Assim,
conforme sugerido por Masaki e cols 45, é possível que o hiperestrogenismo tenha
contra-balanceado o efeito deletério da diminuição da testosterona na massa
óssea. A hiperprolactinemia não foi comum entre os nossos pacientes, e não
houve correlação entre PRL e testosterona, não sugerindo um papel da
testosterona na gênese do hipogonadismo.
XLV
Nenhuma correlação significativa foi evidenciada entre a DMO e
testosterona ou NTX, demonstrando que o hipogonadismo ou aumento de
turnover ósseo não determinaram perda de massa óssea.
Aproximadamente 14% de todo o grupo teve PTH aumentado, como já
havia sido descrito em doença hepática avançada. 6, 23, 27 Isto pode estar
relacionado à diminuição da absorção intestinal de cálcio, embora não tenha
havido deficiência de 25-hidroxivitamina D na maioria desses pacientes, de acordo
com outras publicações 6 . O PTH elevado pode também ser explicado pela
alteração na clivagem da molécula do PTH ao nível hepático, como foi sugerido.
23, 27 Embora o PTH e NTX foram significativamente correlacionados, sugerindo a
participação do PTH no aumento do turnover ósseo, PTH também não
correlacionou com a densidade mineral óssea. Como a média do PTH foi igual em
ambos os grupos, a redução discreta da DMO em colo de fêmur em cirróticos em
relação aos não-cirróticos provavelmente não está relacionada a este hormônio.
O processo inflamatório na hepatite crônica e o desenvolvimento da cirrose
hepática certamente tem um impacto negativo na homeostase óssea. A perda
progressiva da função hepática, refletida pela diminuição da albumina, TAP e
aumento da bilirrubina, está associada à perda de massa óssea. 1, 11, 95 Elevados
níveis de bilirrubina tem sido relacionado a uma diminuição da atividade
osteoblástica. 35 Nós também encontramos uma associação significativa entre
DMO de colo de fêmur reduzida e albumina sérica reduzida e TAP. Porém não
podemos confirmar a redução da função osteoblástica, tendo em vista que a FAO
estava alta nos pacientes cirróticos, mas que provavelmente refletiu ao elevação
na FA total.
XLVI
O fígado é o órgão mais importante na síntese do IGF-I, estimulada pelo
GH, e a redução sérica de IGF-I é esperada em cirrose hepática. 9, 21, 71, 72
Gallego-Rojo e cols 4 viram IGF-I muito reduzida em pacientes osteoporóticos com
hepatite viral crônica, e estava positivamente relacionado à severidade da doença
hepática e à DMO, mais em coluna lombar. Nós também encontramos diminuição
do IGF-I em 46 pacientes, e os valores médios foram menores em pacientes Cir
que os Ncir. Já Ormarsdottir e cols 101 não achou correlação entre IGF-I e massa
óssea em homens com doença hepática crônica. Em nosso estudo, o IGF-I sérico
apenas tendeu a se correlacionar com a DMO de colo de fêmur (p=0,06),
Outro fator que poderia estar envolvido com a redução da DMO em colo de
fêmur é a menor atividade física, como consequência do impacto negativo da
cirrose hepática na saúde do paciente.
Nossos pacientes cirróticos apresentaram um nível médio de GH
significativamente maior e IGF-I signifivativamente menor que os não-cirróticos.
Estes achados estão em concordância com os da literatura e sugerem resistência
ao GH nesses pacientes, o que é um achado comum em qualquer estado
catabólico. 64 Estudos em pacientes cirróticos, com várias causas de doença
hepática, confirmam a grave resistência ao GH, com níveis reduzidos de IGF-I e
IGFBP-3. 4, 71, 72, 74, 76 A correlação entre o GH e os parâmetros bioquímicos da
doença hepática demonstra claramente que a piora da função hepática concorre
para o distúrbio na homeostase do eixo somatotrófico.
XLVII
CONCLUSÕES
- Um significante percentual de homens com hepatite C, mesmo os não-
cirróticos, tiveram reduzida massa óssea em relação à população de mesma
idade, e 13,5% foram osteoporóticos, tendo maior risco de fratura óssea.
- Houve associação entre maior reabsorção óssea com elevações nos
níveis séricos de PTH, mas não com hipogonadismo.
- A severidade da doença hepática, levando a níveis progressivamente mais
baixos de IGF-1 e, possivelmente, à redução da formação óssea, contribuíram na
patogênese da perda óssea .
- A análise multivariada mostrou que o processo de envelhecimento foi o
determinante mais importante na densidade mineral óssea tanto em colo de fêmur
quanto em coluna lombar, onde o índice de massa corpórea também parece ter
uma influência importante.
- Entretanto, como sete dos dez pacientes osteoporóticos apresentavam
menos que 65 anos e três não eram cirróticos, sugerimos que todos os pacientes
com hepatite C crônica sejam avaliados quanto a possibilidade de redução de
massa óssea, especialmente aqueles pacientes indicados para o transplante
hepático, uma situação que induz a rápida perda de massa óssea com risco de
fraturas.
XLVIII
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patients with chronic liver disease: lack of correlation with bone mineral density.
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ANEXO 1
TERMO DE CONSENTIMENTO (analisado pelo CONEP)
Declaro ter sido esclarecido (a) que a pesquisa serve para estudar o estado
dos ossos em pacientes com o mesmo problema de fígado que eu tenho, que meu
nome não será exposto, que a recusa em entrar no protocolo em nada vai interferir
no meu tratamento, e que tenho o direito de desistir a qualquer momento. Tenho
ciência que deverei responder a várias perguntas sobre meu estado de saúde,
atividade sexual,e doenças na família. Sei que não receberei qualquer tipo de
pagamento por isso.
LX
Deverei fazer exame físico detalhado, colher urina e sangue e realizar exames
de imagem dos ossos.
Fui esclarecido (a) que toda colheita de sangue pode causar desconforto e
mancha roxa no local, mas é segura.
A densitometria óssea é um método seguro de “RX dos ossos”, que emite
menos radiação que um RX de tórax. O aparelho não existe em hospital público,
mas farei o exame de graça em clínica particular situada em Copacabana.
Concordo em participar da pesquisa.
Nome:
Data:
Endereço/tel:
Nome e assinatura do entrevistador:
Nome e assinatura do pesquisador:
ANEXO 2
Protocolo de estudo sobre a doença osteometabólica na insuficiência
hepática por vírus
Data da avaliação:................................
IDENTIFICAÇÃO:
Nome........................................................................................no .......................
Prontuário do HUCFF..................................
Endereço: .................................................................................................................
LXI
Telefone de contato:...................................
Sexo.........................Data de Nascimento......................Cor................
Naturalidade:.................................Nacionalidade:.................................
Peso:..........kg Altura:.............m IMC:............kg/m2
DADOS CLÍNICOS:
Medicações de uso crônico:
...............................................................................................................
Outras doenças associadas:
...............................................................................................................
...............................................................................................................
Exercício físico(tipo/intensidade):...........................................................
Uso de álcool e outros:...........................................................................
Historia familiar de osteoporose:............................................................
Queixa de dores ósseas:..........................................................................
Alimentação média diária nos últimos 2 anos:
Carne de vaca, frango ou peixe:................................................................
Leite.....................Queijo minas:....................Queijo prato:........................
Iogurte:..........................................Feijão:...................................................
Prescrita restrição proteica:......................................
Encefalopatia:............................................................
Relacionamento familiar:.............................................................................
.....................................................................................................................
Alrerações do humor:...................................................................................
Libido:..............
LXII
Ereção:.............
Ejaculação:................................
Ritmo de crescimento da barba:..........................................
Filhos:.........................Datas de nascimento:...........................
EXAME FÍSICO:
Força muscular: ...............................................
Função tireoideana:............................................
Bócio:.................................................................
Galactorréia:.......................................................
Ginecomastia:.....................................................
Pêlos pubianos:....................................................
Pêlos axilares:.......................................................
Ascite:....................................................................
Eritema palmar:......................................................
Aranhas vasculares:...............................................
Testículos: D.....................E......................
Outros dados:...........................................................
CLASSIFICAÇÃO:
Cirrose:...................
Assintomática:..........................
CLASSIFICAÇÃO DE CHILD-PUGH
LXIII
PONTOS 1 2 3 TOTAL
ALBUMINA >3,5 3 - 3,49 <3,0
TAP >50% 30-50% <30%
BILIRRUBINA <2,0 2-3 >3,0
ASCITE NÃO COMPENSADA DESCOMPENSADA
ENCEFALOPATIA NÃO LEVE DIST.DE CONSCIÊNCIA
TOTAL PONTOS
CHILD A (5 a 6 pontos).............................
CHILD B (7 a 9 pontos).............................
CHILD C (10 a 15 pontos).........................
DATA E LAUDO DA BIÓPSIA HEPÁTICA..............................................................
..................................................................................................................................
..................................................................................................................................
LXIV
ANEXO 3
prontuário Child idade IMC ALB TAP BT
326080 NCir 1 48 25,8 4,4 89,0 0,4
322717 NCir 2 41 29,0 4,3 100,0 1,0
313719 NCir 3 46 24,5 4,7 100,0 1,6
174252 NCir 4 45 26,0 5,0 100,0 0,8
885914 NCir 5 63 35,0 4,5 100,0 1,0
259643 NCir 6 71 20,8 4,6 100,0 0,7
169393 NCir 7 71 23,7 4,8 100,0 1,1
347415 NCir 8 44 21,8 4,4 87,0 0,7
308281 NCir 9 51 23,0 3,1 100,0 0,5
213910 NCir 10 46 23,8 5,0 97,4 1,1
283209 NCir 11 37 28,4 4,5 70,0 1,1
301859 NCir 12 66 32,6 4,0 81,9 1,0
208493 NCir 13 38 24,1 4,2 40,0 1,1
328733 NCir 14 35 23,5 4,2 100,0 0,6
328945 NCir 15 53 19,4 4,3 0,8
348508 NCir 16 38 25,9 4,3 93,0 0,5
130756 NCir 17 46 14,1 4,2 94,4 1,3
245693 NCir 18 43 25,0 4,6 100,0 0,3
273883 NCir 19 43 24,1 4,5 100,0 1,3
323471 NCir 20 57 24,4 4,0 100,0 3,0
240460 NCir 21 55 29,0 4,6 89,0 0,5
329519 NCir 22 66 23,6 4,3 100,0 0,7
391853 NCir 23 45 24,9 4,5 90,0 1,9
386185 NCir 24 34 28,8 4,1 80,0 1,1
400216 NCir 25 41 25,6 4,2 84,0 0,7
341834 NCir 26 43 28 3,8 63,0 1,4
299559 NCir 27 46 28,2 4,3 87,0 0,7
398067 NCir 28 51 24,4 3,7 97,0 0,7
369072 NCir 29 47 25,3 4,3 77,0 0,4
NCir 30 53 25,5 3,7 85,0 0,4
378104 NCir 31 50 23,9 3,9 91,0 1,4
276440 NCir 32 58 28,1 4,0 90,0 1,0
383843 NCir 33 51 19,1 4,0 71,0 1,7
386867 NCir 34 41 28,2 4,8 84,0 0,7
NCir 35 44 23,4
NCir 36 44 20,5
316528 NCir 37 42 21,6
NCir 38 39 24,3
LXV
ANEXO 3
prontuário Child idade IMC ALB TAP BT
139186 Cir 1 67 25,4 4,3 96,5 0,5
303221 Cir 2 30 33,1 3,8 94,0 0,5
343357 Cir 3 42 26,3 4,3 100,0 0,7
326882 Cir 4 64 27,1 4,3 92,0 1,6
338906 Cir 5 60 29,7 4,3 78,9 1,1
255159 Cir 6 54 4,5 79,8 1,9
275059 Cir 7 47 31,3 4,3 93,0 1,3
345949 Cir 8 44 27,9 4,1 79,0 1,0
348942 Cir 9 56 32,7 4,0 97,4 2,2
328086 Cir 10 54 23,6 4,0 51,3 1,0
351542 Cir 11 57 20,4 3,9 75,0 1,6
345813 Cir 12 42 23,9 4,3 78,8 1,4
342661 Cir 13 30 28,7 4,5 80,3 1,2
310063 Cir 14 61 22,2 4,5 89,0 2,3
335852 Cir 15 40 31,5 3,7 49,7 4,6
218410 Cir 16 68 26,8 3,0 49,7 1,3
242485 Cir 17 49 24,8 3,9 78,8 2,5
270191 Cir 18 51 25,5 3,5 47,0 2,3
334884 Cir 19 68 22,7 3,1 67,0 1,7
Cir 20 41 30,4 3,2 56,0 2,5
Cir 21 61 24,8 2,8 61,5 5,0
Cir 22 36 25,8 3,2 62,1 3,5
384060 Cir 23 57,5 22 3,3 47,0 4,6
400129 Cir 24 56 17,7 3,5 46,0
368876 Cir 25 48 24,2 3,6 64,0 1,4
77662 Cir 26 43 23,8 2,6 54,0
90687 Cir 27 51 22,8 3,0 56,0 2,2
380719 Cir 28 59 27,9 3,7 52,0 3,9
404103 Cir 29 50 19,7 2,3 48,0
383105 Cir 30 68,4 25,6 3,7 52,0 2,9
381775 Cir 31 49,5 27 2,2 56,0
Cir 32 68 32,2 2,7 56,0
Cir 33 49 28,7 3,5 48,0
355781 Cir 34 57,5 29,6
291948 Cir 35 46,5 33,6 2,3 72,0
388146 Cir 36 44,7 31,7 3,2 53,0
LXVI
ANEXO 3
Child FA FAO NTx cálcio PTH
NCir 1 90 26,0 46,0 9,5 35,43
NCir 2 79 32,0 38,0 9,3 37,8
NCir 3 67 28,0 58,0 9,5 36,6
NCir 4 50 26,0 29,0 9,7 34,3
NCir 5 36 23,0 17,0 9,3 52,4
NCir 6 80 36,0 43,0 9,2 48
NCir 7 53 26,0 52,0 9,8 78,3
NCir 8 71 25,0 40,0 9,7 31,5
NCir 9 71 26,0 65,0 9,8 56,4
NCir 10 69 17,0 20,0 9,9 29,9
NCir 11 45 22,0 22,0 9,8 42,8
NCir 12 166 76,0 120,0 9,9 85,5
NCir 13 63 33,0 90,0 8,4 114,5
NCir 14 115 19,0 20,0 8,7 88,1
NCir 15 173 47,0 62,0 9,7 30,9
NCir 16 110 26,0 41,0 10,9 58,8
NCir 17 119 29,0 84,0 9,7 43,9
NCir 18 62 26,0 32,0 9,6 46,7
NCir 19 191 55,0 29,0 9,7 13,5
NCir 20 126 19,0 36,0 9,6 24,1
NCir 21 121 33,0 80,0 9,8 55,8
NCir 22 67 23,0 79,0 9,7 90,3
NCir 23 20,0 20,0 7,8 25,8
NCir 24 49 20,0 29,0 9,2 25,4
NCir 25 63 24,0 44,3 8,7 64,1
NCir 26 58 23,0 20,0 10,4 29
NCir 27 265 23,0 18,0 9,2 34,4
NCir 28 73 34.2 9,1 49,9
NCir 29 146 25,0 35,0 8 29,6
NCir 30 155 33.3 42,6 9,4 18,5
NCir 31 122 24,0 58,0 8,9 53,7
NCir 32 77 23,0 38,0 7,8 66,7
NCir 33 72 23,0 43,0 8,4 16,7
NCir 34 71 23,0 8,2 21,5
NCir 35
NCir 36
NCir 37
NCir 38
LXVII
ANEXO 3
Child FA FAO NTx cálcio PTH
Cir 1 75 42,0 35,0 9,4 68,4
Cir 2 210 32,0 33,0 9,4 53,9
Cir 3 51 26,0 21,0 9,5 70,4
Cir 4 70 37,0 27,0 8,7 39,8
Cir 5 71 30,0 18,0 9,4 28,4
Cir 6 205 47,0 68,0 9,9 36,7
Cir 7 119 39,0 19,0 10,3 45,8
Cir 8 80 31,0 22,0 10,2 39,5
Cir 9 330 30,0 24,0 9,8 48
Cir 10 200 21,0 48,0 8,8 45,2
Cir 11 54 35,0 53,0 9,2 84,6
Cir 12 102 25,0 25,0 9,6 49,7
Cir 13 213 30,0 34,0 9,8 55
Cir 14 118 30,0 31,0 9,8 66
Cir 15 157 68,0 24,0 9,2 74,5
Cir 16 164 30,0 23,0 9,8 38,5
Cir 17 204 26,0 31,0 9,2 114,5
Cir 18 208 33,0 27,0 9,3 54
Cir 19 440 114,0 77,0 9,3 44,6
Cir 20 149 39,0 38,0 8,7 72,2
Cir 21 266 37,0 44,0 9,4 19,7
Cir 22 131 36,0 50,0 9,2 86,4
Cir 23 7,8 38,4
Cir 24
Cir 25 9,3 70,5
Cir 26
Cir 27 9 25
Cir 28 8,2 49,4
Cir 29
Cir 30 8,4 66,5
Cir 31
Cir 32
Cir 33
Cir 34
Cir 35
Cir 36
LXVIII
ANEXO 3
Child GH IGF-1 IGF corr PRL TESTO T T corr T tercil estradiol
NCir 1 0,05 107,8 0,33 5,3 586,0 0,24 1,0 <20
NCir 2 0,05 94,6 -0,03 16,6 651,0 0,29 1,0 22,6
NCir 3 5,10 82,6 -0,09 3,4 510,5 0,18 1,0 <20
NCir 4 0,05 97,3 -0,01 3,1 386,0 0,08 1,0 <20
NCir 5 0,20 57,0 -0,11 5,3 450,0 0,44 >1 <20
NCir 6 0,88 16,2 -0,34 5,2 280,5 0,12 1,0 <20
NCir 7 0,37 117,5 0,21 8,0 538,0 0,61 >1 <20
NCir 8 0,89 159,0 0,28 13,3 793,0 0,41 >1 22,3
NCir 9 0,05 62,0 -0,08 3,6 736,5 0,98 >1 <20
NCir 10 0,10 111,8 0,05 10,2 448,5 0,13 1,0 <20
NCir 11 0,06 94,8 -0,01 2,7 506,0 0,17 1,0 <20
NCir 12 2,20 11,6 -0,36 12,5 712,0 0,94 >1 36,4
NCir 13 0,40 38,4 -0,15 10,9 <20
NCir 14 0,05 96,0 -0,01 5,8 576,0 0,23 1,0 <20
NCir 15 3,50 86,7 0,04 7,4 774,0 1,06 >1 28,8
NCir 16 0,05 59,4 -0,10 12,3 646,0 0,29 1,0 <20
NCir 17 1,70 92,9 -0,04 6,9 755,5 0,38 >1 <20
NCir 18 0,05 155,6 -0,27 8,7 1008,0 0,58 >1 <20
NCir 19 0,21 50,6 -0,24 7,4 640,5 0,28 1,0 <20
NCir 20 0,16 56,9 -0,11 5,3 1233,0 1,92 >1 32,1
NCir 21 0,06 42,5 -0,19 9,5 538,5 0,61 >1 <20
NCir 22 1,85 141,1 0,35 5,6 321,5 0,16 1,0 25,6
NCir 23 91,0 0,02 1006,2 1,36 >1 25,23
NCir 24 205,0 0,26 338,0 0,09 1,0 24
NCir 25 125,0 0,22 520,0 0,17 1,0 39,8
NCir 26 84,3 -0,08 767,0 0,89 >1 26
NCir 27 23,0 -0,38 552,0 0,53 >1 43,1
NCir 28 161,0 0,46 808,0 1,03 36
NCir 29 150,0 0,24 556,0 0,53 >1 33,9
NCir 30 91,0 0,02 830,0 1,00 >1 faltou
NCir 31 40,0 -0,09 1028,0 34,7
NCir 32 463,0 0,37 >1 < 20
NCir 33 77,0 -0,01 682,0 0,75 >1 33,3
NCir 34 80,0 0,01 765,0 0,89 >1 33,9
NCir 35
NCir 36
NCir 37 190,0 0,44 456,0 0,12 1,0 47,0
NCir 38
LXIX
ANEXO 3
Child GH IGF-1 IGF corr PRL TESTO T T corr T tercil estradiol
Cir 1 0,11 32,6 -0,25 9,7 761,0 1,03 >1 <20
Cir 2 0,12 178,2 0,19 8,9 560,0 0,22 1,0 <20
Cir 3 1,60 60,5 -0,20 9,5 700,5 0,33 >1 <20
Cir 4 6,60 17,5 -0,33 7,8 494,5 0,53 1,0 <20
Cir 5 1,30 20,9 -0,31 7,4 372,0 0,30 1,0 28,0
Cir 6 0,31 34,5 -0,24 13,4 555,5 0,64 >1 33,5
Cir 7 1,40 4,0 -0,48 7,8 163,5 -0,10 <1 27,0
Cir 8 1,00 119,2 0,09 11,8 582,0 0,24 1,0 29,5
Cir 9 0,77 30,4 -0,26 7,8 525,5 0,59 >1 72,9
Cir 10 4,35 28,7 -0,27 9,4 459,5 0,46 >1 51,3
Cir 11 1,60 36,3 -0,23 32,0 480,5 0,50 >1 <20
Cir 12 0,26 58,3 -0,21 5,6 423,5 0,11 1,0 38,9
Cir 13 3,20 63,2 -0,09 20,5 505,0 0,17 1,0 20,1
Cir 14 2,90 148,6 0,39 32,0
Cir 15 0,32 21,5 -0,19 14,7 636,0 0,28 1,0 58,9
Cir 16 3,40 4,0 -0,41 19,6 719,5 0,95 >1 83,7
Cir 17 2,20 4,0 -0,36 13,4 535,5 0,20 1,0 35,7
Cir 18 4,70 4,0 -0,41 10,3 1061,0 1,60 >1 48,4
Cir 19 3,65 4,0 -0,41 17,3 376,5 0,30 1,0 100,4
Cir 20 1,65 4,0 -0,36 8,7 380,0 0,07 1,0 55,6
Cir 21 2,55 4,0 -0,41 45,4
Cir 22 16,90 30,9 -0,17 8,6 171,0 -0,09 <1 41,2
Cir 23 543,0 0,18 >1 66,6
Cir 24
Cir 25 20,5 -0,39 362,0 0,06 1,0 30,3
Cir 26 11,5 -0,44 239,0 -0,02 <1
Cir 27 82,9
Cir 28 14,6 -0,35 407,0 0,09 1,0 102,0
Cir 29 10,0 -0,45 189,0 -0,05 <1
Cir 30 38,0 -0,22 571,0 0,20 >1 27,5
Cir 31 407,5 0,09 >1
Cir 32 13,5 -0,35 323,0 0,03 1,0
Cir 33
Cir 34
Cir 35 237,0 -0,02 <1
Cir 36 473,0 0,13 >1
LXX
ANEXO 3
Child BMD L T L Z L BMD colo T colo Z colo
NCir 1 1,098 -1,2 -1,0 1,084 0,1 0,7
NCir 2 1,559 2,7 2,6 1,290 1,7 2,0
NCir 3 1,143 -0,8 -0,1 1,039 -0,2 0,7
NCir 4 1,424 1,5 2,1 1,262 1,5 2,2
NCir 5 1,481 2,0 1,9 1,204 1,0 1,7
NCir 6 0,927 -2,6 -1,6 0,658 -3,2 -1,6
NCir 7 1,228 -0,1 0,9 0,828 -1,9 -0,3
NCir 8 1,240 0,0 0,4 1,092 0,2 0,8
NCir 9 1,033 -1,7 -1,1 1,101 0,2 1,2
NCir 10 0,951 -2,2 -2,0 0,985 -0,7 -0,2
NCir 11 1,311 0,6 0,2 1,143 0,6 0,5
NCir 12 1,237 0,0 -0,3 0,931 -1,1 -0,5
NCir 13 0,904 -2,8 -2,6 0,866 -1,6 -1,2
NCir 14 1,271 0,3 0,6 0,963 -0,8 -0,4
NCir 15 1,292 0,4 0,5 0,908 -1,2 -1,1
NCir 16 1,313 0,6 0,7 1,093 0,2 0,5
NCir 17 1,156 -0,7 0,3 1,013 -0,4 0,7
NCir 18 1,352 0,9 0,2 1,279 1,6 0,9
NCir 19 1,247 0,1 0,4 1,115 0,3 1,0
NCir 20 1,296 0,5 1,2 0,905 -1,3 -0,1
NCir 21 1,455 1,8 2,0 1,207 1,1 1,1
NCir 22 0,983 -2,1 -1,2 1,066 0,0 1,4
NCir 23 0,852 -2,9 -3,2 0,982 0,0 -0,5
NCir 24 1,199 0,0 -0,4 0,758 -1,8 -2,4
NCir 25 0,981 -1,8 -1,7 0,961 -0,2 -0,4
NCir 26 1,113 -1,1 -1,9 1,082 0,1 -0,6
NCir 27 1,187 -0,4 -0,9 1,001 -0,5 -0,4
NCir 28 1,053 -1,6 -0,9 0,884 -1,4 -0,4
NCir 29 1,593 2,9 2,4 1,381 2,4 1,9
NCir 30 1,265 0,2 0,7 1,069 0,0 0,9
NCir 31 1,407 1,4 1,9 1,209 1,1 1,9
NCir 32 1,189 -0,4 0,2 1,082 0,1 1,2
NCir 33 1,386 1,2 2,1 1,253 1,4 1,3
NCir 34 1,051 -1,5 -1,4 0,928 -1,1 -0,7
NCir 35 1,131 -0,9 -0,6 0,974 -0,7 -0,2
NCir 36 1,104 -1,1 -0,6 0,916 -1,2 -0,5
NCir 37 1,021 -1,5 -1,8 1,062 -0,1 -0,5
NCir 38 1,104 -1,1 -0,8 1,135 0,5 1,0
LXXI
ANEXO 3
Child BMD L T L Z L BMD colo T colo Z colo
Cir 1 1,069 -1,4 -0,4 0,781 -2,2 -0,7
Cir 2 1,301 0,5 -0,2 1,261 1,5 1,0
Cir 3 1,240 0,0 0,1 1,118 0,4 0,8
Cir 4 0,889 -2,9 -2,7 0,751 -2,5 -1,6
Cir 5 1,280 0,3 0,3 0,933 -1,1 -0,4
Cir 6
Cir 7 1,366 1,0 0,5 1,067 0,0 0,1
Cir 8 1,158 -0,7 -0,7 0,806 -2,0 -1,7
Cir 9 1,334 0,8 -0,2 1,209 1,1 0,5
Cir 10 0,915 -2,7 -2,1 0,802 -2,1 -1,1
Cir 11 1,105 -1,1 -0,2 1,009 -0,5 0,8
Cir 12 1,048 -1,6 -1,6 1,177 0,8 1,2
Cir 13 1,521 2,3 1,9 1,144 0,6 0,2
Cir 14 1,141 -0,8 -0,7 1,051 -0,1 0,1
Cir 15 1,542 2,5 1,2 1,093 0,2 -1,0
Cir 16 1,306 0,5 0,5 0,824 -1,9 -1,6
Cir 17 1,119 -1,0 -0,6 0,879 -1,5 -0,7
Cir 18 1,196 -0,4 -0,4 0,939 -1,0 -0,5
Cir 19 0,703 -4,5 -3,3 0,734 -2,6 -1,0
Cir 20 1,119 -1,0 -1,4 0,904 -1,3 -1,2
Cir 21 1,100 -1,2 -0,4 0,881 -1,5 -0,2
Cir 22 1,534 2,4 2,3 1,242 1,3 1,4
Cir 23 1,017 -1,9 -1,1 0,870 -1,5 -0,4
Cir 24 0,897 -2,9 -1,7 0,896 -1,3 0,1
Cir 25 0,906 -2,8 -2,1 0,754 -2,4 -1,5
Cir 26 1,282 0,4 0,8 0,732 -2,6 -1,9
Cir 27 1,189 -0,4 0,2 0,915 -1,2 -0,3
Cir 28 1,582 2,8 2,8 1,280 1,6 2,2
Cir 29 0,951 -2,4 -1,6 0,953 -0,9 0,1
Cir 30 1,171 -0,2 1,3 0,949 -0,3 1,0
Cir 31 1,477 2,0 2,1 1,058 -0,1 0,4
Cir 32 0,850 -3,0 -2,7 0,730 -2,6 -1,6
Cir 33 1,160 -0,7 -0,8 0,979 -0,7 -0,3
Cir 34 1,370 1,1 1,4 1,093 0,2 1,0
Cir 35 1,319 0,7 0,5 0,889 -1,4 -1,1
Cir 36 1,367 1,1 0,6 1,345 2,1 2,2
LXXII
LXXIII