49Rev. Bras. Farm., 89(1): 49-55, 2008

Frmacos antimalariais histria e perspectivasAntimalarials drugs history and new approaches

Wilson Cunico; Samir A. Carvalho; Claudia R. B. Gomes & Gabriela H. Marques

Recebido em 18/7/2007Fundao Oswaldo Cruz/Instituto de Tecnologia em Frmacos FarmanguinhosRua Sizenando Nabuco, 100, Manguinhos, 21041-250, Rio de Janeiro, RJ, Brazil

INTRODUO

AMalria uma doena infecciosa causada porum protozorio do gnero Plasmodium. Deste,quatro espcies infectam o ser humano: P. vivax, P. fal-ciparum, P. malariae e P. ovale.1

Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS),no final de 2004, 107 pases e territrios tinham reasde risco de transmisso de Malria e cerca de 3,2 mi-lhes de pessoas sob risco de contrair a doena, que endmica nas regies tropicais e subtropicais, como empartes da sia, frica, Amrica do Sul, Amrica Cen-tral, Oceania e certas ilhas do Caribe. Aproximadamente350-500 milhes de casos de Malria ocorrem anual-mente, sendo a maioria das infeces causadas pelo P.falciparum e P. vivax. Em mais de um milho dospacientes infectados, a Malria evolui levando a casosletais, que atingem principalmente crianas africanas.Estes casos geralmente so provocados pela infecocom o P. falciparum, que o mais agressivo das quatroespcies que infectam o homem.1 No Brasil, principal-mente na regio amaznica, a Malria registra por voltade 500 mil casos por ano. No entanto, aqui a letalidadeda molstia baixa e no chega a 0,1% do nmero totalde enfermos, sendo as infeces causadas pelo P. vi-vax as mais prevalentes.2

Cada espcie de Plasmodium determina aspectosclnicos diferentes para a enfermidade, mas, em geral,os sintomas tpicos so febre, nuseas e dores de cabe-a, por vezes acompanhados de diarria e vmitos. Naausncia de tratamento adequado, a doena pode pro-gredir para situaes mais graves tais como Malria

cerebral, anemia severa e disfuno de vrios rgosvitais, sendo as duas primeiras as principais causas demorte.1

O rpido desenvolvimento da resistncia dos proto-zorios aos frmacos em uso clnico e da resistncia domosquito aos inseticidas, fez com que a Malria res-surgisse como uma das doenas infecciosas parasit-rias mais graves, matando mais pessoas que outrasdoenas infecciosas, com exceo da tuberculose.

Informaes histricasNo sculo V a.C. acreditava-se que Malria era cau-

sada por emanaes e miasmas provenientes de pnta-nos. Essa teoria persistiu por um longo perodo e, certa-mente, influenciou ao nome recebido de malaire.3,4Somente no final do sculo XIX, quando especialistasestavam descobrindo as causas de diversas doenas in-fecciosas, bem como o importante papel de insetos natransmisso de doenas foi que, em 1880, Charles A.Laveran identificou pela primeira vez o parasita daMalria em glbulos vermelhos humanos e, em 1897,Ronald Ross tornou possvel a identificao do ciclo devida do parasita. Estas descobertas lhes renderam o pr-mio Nobel em 1907 e 1902, respectivamente.3,5

Entretanto, a quimioterapia da Malria precedeu descrio do ciclo de vida do parasita por aproximada-mente 300 anos. No sculo XVII os padres jesutasobservaram a utilizao, por populaes indgenas daAmrica do Sul, de chs e bebidas preparadas com acasca de uma rvore nativa do Peru, para o tratamentode alguns tipos de febre.6 Somente em 1742, essa rvo-re recebeu o nome cientfico de Cinchona sp.7

104/407 Quimioterapia Reviso

SUMMARY Malaria remains one of the most important human diseases with over half of the worldpopulation in infection risk. It affects mainly those living in tropical and sub-tropical areas with anincidence of 500 million cases per year. Although malaria has been widely eradicated in many parts ofthe world, the global number of cases continues to rise. In this work, we show the available drugs historyand also the current treatment study of this disease.

KEYWORDS Malaria, drugs history, chemotherapy.

RESUMO A Malria uma doena infecciosa parasitria causada por 4 espcies diferentes do protozo-rio do gnero Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malarie). Anualmente so registradosaproximadamente 500 milhes de casos de malria, sendo que destes, de um a trs milhes so letais.Embora a malria tenha sido erradicada em algumas partes do planeta, o nmero de casos continuaaumentando. Nesta reviso, buscamos mostrar um pouco da histria da quimioterapia da malria, bemcomo, apresentar novidades no tratamento dessa doena.

PALAVRAS-CHAVE Malria, histria dos frmacos, quimioterapia.

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Em 1820, Pierre Pelletier e Joseph Caventau, isola-ram alcalides ativos, da casca da Cinchona e prova-ram que a Quinina (1) era o seu principal componenteativo (Fig. 1).

No incio de 1821, a Quinina (1), e o seu sulfato,comearam a ser comercializados no mundo todo, sen-do conhecida como o p-dos-jesutas.

Inicialmente, a Quinina (1) era exportada da Bol-via, Equador e Peru, que mantinham o monoplio, proi-bindo a exportao de espcies vivas e sementes des-sas plantas e cobrando preos altos pela casca da Cin-chona. Por outro lado, a Frana, a Inglaterra e a Ho-landa, possuam colnias no sudoeste da sia, ndia efrica, que eram empestadas com casos de Malriarecorrente. Desse modo, entre 1743 e 1849, vrias ten-tativas de estabelecer plantaes de Cinchona fora daAmrica do Sul, com ou sem permisso, foram realiza-das. As tentativas da Frana na Arglia, no tiveramsucesso, enquanto ingleses e holandeses conseguiramestabelecer algumas plantaes de Cinchona em suascolnias.7

De 1844 a 1865, enquanto as plantaes de Cinchonacresciam fora da Amrica do Sul, o australiano CharlesLedger e seu ajudante Manuel Incra Mamani estudaramcascas e sementes das rvores do gnero Cinchona sp.,ao todo 40 espcies diferentes, na Bolvia e no Peru. Emseus estudos, Ledger descobriu uma espcie de Cincho-na que continha mais que 10% de alcalides por peso,uma quantidade muito maior do que a encontrada nasoutras espcies, e que em sua homenagem, ela recebeu onome de Cinchona ledgeriana. Em 1865, Manuel Incraobteve sementes dessa espcie e Ledger as vendeu paraas autoridades holandesas que as plantaram em Java,

tornando-a responsvel por 97% da Quinina (1) utilizadaem todo o mundo na dcada de 1930.7,8

As guerras e a pesquisade novos antimalariais

A busca por novos antimalariais sempre esteve di-retamente relacionada com a histria das guerras. Osexrcitos ficavam praticamente vulnerveis s epide-mias de Malria, causando preocupao dos militaresem proteger suas tropas para que no houvessem mui-tas baixas provocadas pelo Plasmodium.

At a I Guerra Mundial, a Quinina (1) era o nicofrmaco utilizado para o tratamento da Malria. Du-rante esse conflito, os alemes tiveram dificuldade deobter a casca da Cinchona, o que fez com que a Alema-nha buscasse a sntese de molculas com possvel ati-vidade antimalarial, como a 9-aminoacrinidina (2) (Qui-nacrina, Mepacrina) que foi sintetizada na dcada de1920 e comercializada em 1930, com o nome de Atabri-na (2) (Fig. 2).9

Durante a II Guerra Mundial foi a vez dos EstadosUnidos da Amrica (EUA) e seus aliados encontraremdificuldades em obter o material bruto para a extraoda Quinina (1), pelo fato de que as plantaes da Ho-landa na Indonsia e Java e Mindanao, nas Filipinas,estarem em poder dos alemes e dos japoneses.

Com isso, em 1942 os EUA resolveram fabricar aAtabrina americana e, administr-la, como profilaxia,aos soldados americanos e aliados. Porm, foram cons-tatados vrios efeitos colaterais, fsicos e psicolgicos.6,9

Em 1944, pesquisadores da Universidade de Har-vard sintetizaram em laboratrio a Quinina (1). Entre-tanto, a sua sntese era difcil e a produo em largaescala era economicamente invivel.7

Esta dificuldade incentivou o desenvolvimento devrios frmacos, dentre eles a Amodiaquina (3), a Pri-maquina (4), o Proguanil (5), a Pirimetamina (6) e aCloroquina (7) (Fig. 3).6,10,11 A Cloroquina (7), que ha-via sido sintetizada anteriormente pelos alemes nadcada de 1930,12 tornou-se ento, o frmaco de pri-meira escolha para o tratamento da Malria devido aoseu baixo custo, ser bem tolerada, ser segura para otratamento de mulheres grvidas e no apresentar efei-tos txicos nas dosagens recomendadas, alm de seraltamente eficaz na cura da doena.10,13

Em 1939, o suo Paul Miller descobriu as proprie-

FIG. 1 - Estrutura da Quinina

N

CF3

CF3

HO N

Cl

Quinina (1)FIG. 2 - Estrutura da Quinacrina (Atabrina)

NCl

HNN

Atabrina (2)

O

FIG. 3 - Estrutura de molculas antimalariais.

N

MeO

Primaquina (4)

HNNH2

NCl

HN

Amodiaquina (3)

OH

N HN

NH

HN

NH

HN

Cl

Proguanil (5)

ClN

NH2N

NH2

Pirimetamina (6)NCl

HNN

Cloroquina (7)FIG. 4 -Estrutura Qumica do DDT.

ClCl

CCl3

DDT (8)

dades inseticidas do DDT, (8, di-clorodifeniltricloroetano) (Fig. 4),o que lhe rendeu o Prmio Nobelde Medicina em 1948, devido aouso do DDT no combate ao mos-quito transmissor da Malria.14

Em 1957, iniciou-se um Progra-ma Global de erradicao da Ma-lria, baseado na aplicao doDDT, eliminando a endemia em 37pases, principalmente na Europa

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e nas Amricas e reduzindo o risco de infeco a umnvel insignificante em outros 15 pases. Entretanto,em 1967, foi constatado resistncia dos mosquitos aoinseticida. Alm disso, o DDT, ao longo do tempo, mos-trou ter um efeito de bioacumulao devastador.14,15

Durante a Guerra no Vietn, vrios soldados ameri-canos apresentaram casos de Malria resistente Clo-roquina (7), o que fez com que as foras armadas dosEUA realizassem um programa intensivo na busca denovos agentes antimalariais. Nessa poca, adicionou-se a Dapsona (9) para a profilaxia e a Pirimetamina(6)/Sulfadoxina (10) (Fansidar) para o tratamento daMalria (Fig. 5).6,11 A Pirimetamina (6) tambm foi co-mercializada em combinao com Sulfaleno (11) (Me-takelfin) e com a Dapsona (9) (Maloprim).16

Posteriormente outros dois compostos altamente efi-cazes contra cepas resistentes ao P. falciparum, foramaprovados pelo FDA: a Mefloquina (12) e a Halofantri-na (13) (Fig. 6).17 Entretanto, existem relatos de resis-tncia a estes dois frmacos.10

Frmacos descobertos na ChinaVrios compostos chineses apresentaram ativida-

de antimalarial, dentre eles a Artemisina (14), o prin-cpio ativo da rvore chinesa qinghao (Artemisiaannua) que era usada tradicionalmente para o trata-mento de febres durante milnios e os derivados semi-sintticos da Artemisina (14): o Artemeter (15), o Ar-teeter (16), o Artesunato (17), o cido Artenilco (18) emais recentemente, a Diidroartemisina (19) (Fig.7).18,19,20 Entretanto, o uso desses compostos chinesestem sido quase exclusivo na China e em poucos pa-ses asiticos e, recentemente eles tm sido adotadosem outros pases.21-24

Outros compostos chineses sintticos tambm tmapresentado atividade antimalarial como, a Pironaridi-na (20)25 e a Piperaquina (21)26 (Fig. 8).

Ciclo de vida do parasitaO Plasmodium tem um ciclo de vida bastante com-

plexo, dividido em vrias fases e entre dois hospedei-ros, o mosquito e um vertebrado.

No caso dos humanos, a fmea do mosquito Ano-pheles, atravs da sua picada, inocula formas esporo-zotas do parasita que, ao atingir a corrente sangu-nea, chegam ao fgado e invadem os hepatcitos (c-lulas hepticas) iniciando a infeco.

Dentro dos hepatcitos, os esporozotas se diferen-ciam em esquizontes e, atravs da reproduo assexua-da (esquizogonia tecidual) so produzidos milhares deprognies (merozotos) que, ao romper a clula do f-gado, entram na circulao sangunea e invadem osglbulos vermelhos (hemcias, eritrcitos). Uma vezdentro da clula, os merozotos comeam a crescer evo-

FIG. 5 - Estrutura qumica da Dapsona, Sulfadoxina e Sulfaleno.

H2N SO2 NH NN

MeO

Sulfadoxina (10)

H2N SO2

Dapsona (9)

NH2 H2N SO2NHN

N

MeO

Sulfaleno (11)OMe

N

NH

CF3

CF3

HO

Mefloquina (12)F3C

Cl

Cl

HO N

Halofantrina (13)FIG. 6 -Estrutura da Mefloquina e da Halofantrina.

FIG. 7 - Estrutura dos derivados da Artemisina.

O

O

H3C

HCH3

O

Artemisina (14)

OO

HCH3

H

O

O

H3C

HCH3

Diidroartemisina (19)

OO

HCH3

H

OH

O

H3C

HCH3

Artemeter (15)

OO

HCH3

H

OMe

O

H3C

HCH3

Arteeter (16)

OO

HCH3

H

OEt

O

O

H3C

HCH3

Artesunato (17)

OO

HCH3

H

O

O

O

OH

O

O

H3C

HCH3

cido Artelinco (18)

OO

HCH3

H

O

O O

OH

luindo para a forma tro-pozota (semelhante aum anel), que cresce e sedivide produzindo novosmerozotos. Estes, divi-dem-se assexuadamenteno interior dos eritrcitos(reproduo eritroctica)e eventualmente se rom-pem liberando mais me-rozotos na corrente san-gnea. E nesta faseque h produo de ci-tocinas e o aparecimentodos sintomas da Malria.A maioria dos merozotosinfecta novas hemcias eperpetua seu ciclo de re-produo assexual.

Porm, nem todos osmerozotas se reprodu-zem de forma assexuada- alguns se desenvolvem

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em formas sexuais (gametcitos), que ao serem aspira-das por outro mosquito Anopheles, atravs da picada nohospedeiro, entram no intestino do mosquito e iniciamseu ciclo sexual. No intestino do inseto, os gametcitosfemininos e masculinos unem-se para formar o zigoto.O zigoto forma um oocisto, no qual ocorre diviso celu-lar e um esporozoto assexual formado. Quando o oo-cisto se rompe, os esporozotos migram para a glndulasalivar do mosquito, podendo ento ser injetados emum novo hospedeiro atravs da picada do mosquito.3

Algumas formas esporozotas do Plasmodium (P.vivax e P. ovale) evoluem para uma forma letrgicadenominada hipnozoto, forma latente do parasita en-contrada nas clulas do fgado, cuja reativao res-ponsvel pela recrudescncia da molstia denominadarecada (Fig. 9).3

A extenso da reproduo eritrocclica e o nmerode prognies (merozotos) produzido por cada clulainfectada uma caracterstica individual de cada esp-cie de Plasmodium, sendo o P. falciparum o que com-pleta esse ciclo reprodutivo em um tempo mais curto -5 a 7 dias, gerando um nmero muito superior de me-rozotos (40.000), enquanto as outras trs espcies nochegam a produzir 20.000 merozotos.

Mecanismo de ao dos antimalariais em uso clnicoPara a sobrevivncia do parasita no hospedeiro so

necessrias vrias adaptaes e inovaes que so sus-cetveis de ataques teraputicos.28 Os frmacos em usoclnico atuam em diferentes etapas de replicao doparasita, porm a maioria age inibindo a produo dahemozina ou inibindo a sntese do cido flico.

1 - inibidores da produo da hemozonaQuando a forma merozota se reproduz assexuada-

mente dentro das hemcias, os parasitas necessitamde uma enorme quantidade de nutrientes e, por teremcapacidade limitada de sintetizar aminocidos, eles su-prem seus requerimentos pela degradao da hemo-globina humana. Mais de 80% das hemoglobinas deuma clula infectada podem ser degradadas dessa for-ma. Durante este processo, que ocorre dentro do va-colo digestivo do parasita, h tambm a liberao dogrupo heme ou ferriprotoporfirina IX (Fe (III) PPIX)que txico ao parasita, devido sua capacidade degerar espcies reativas de oxignio. Para evitar sua to-xicidade, a Fe (III) PPIX agregada, pelo parasita, emum pigmento cristalino, insolvel e no txico chama-do hemozona.

Os antimalariais quinolnicos, aril-alcois e derivadosda Artemisina ficam concentrados no vacolo alimentar(Tab. I e Fig. 10). Existem algumas evidncias que a in-terao entre esses antimalariais e o grupo heme (Fe(III) PPIX) esteja envolvida na toxicidade desses frma-cos ao parasita. Vrios experimentos in vitro estabelece-ram que frmacos antimalariais quinolnicos agem porinterferncia na cristalizao da hemozona. Persiste, en-tretanto, uma divergncia sobre como isso ocorre.10,29

Os derivados da Artemisina sofrem clivagem oxido-redutiva dos seus perxidos e tambm interagem como grupo heme Fe (II) gerando um radical livre fatal aoparasita, entretanto, o exato mecanismo at o momentoainda no foi esclarecido.30

TABELA IPrincipais classes antimalariais que atuam na inibio

da hemozona

QuinolnicosAmodiaquina (3); Primaquina (4); Cloroquina (7);

Aminopiroquina (22); Etaquina (23); Hidroxicloroquina (24);Plasmoquina (25)

Aril-alcois Quinina (1); Mefloquina (12); Halofantrina (13);Pironaridina (20); Lumefantrina (26)

Derivados/ Artermisina (14); Artemeter (15); Arteeter (16);Artemisina Artesunato (17); cido Artenilco (18); Diidroartemisina (19)

FIG. 8 -Estrutura da Pironaridina e da Piperaquina.

N

N

HN

Cl

OMe

OH

N

N

Pironaridina (20)

N

N

N N

N

NCl Cl

Piperaquina (21)

NHO

ClCl

Cl

NCl

HNN

OH

NCl

NH

HO N

N

CF3

MeO

OMeNH

NH2

N

MeO

HNN

Lumefantrina (26)

Hidroxicloroquina (24)Aminopiroquina (22)

Plasmoquina (25)

Etaquina (23)

FIG. 10 -Exemplos de inibidores da produo de Hemozona.

FIG. 9 - Ciclo de vida do parasita da Malria Humana27.

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2 - Inibidores da sntese do cido flicoO cido flico muito importante para o metabolis-

mo do parasita; enquanto o homem obtm essa vitami-na atravs da alimentao, os protozorios podem sin-tetiz-las. Derivados dos cidos p-aminobenzicos(PABA) so utilizados na etapa inicial da biossntesedo cido flico pela enzima diidropteroato sintase. Essaetapa inibida pelos anlogos estruturais dos PABA,como a Dapsona (9) e a Sulfadoxina (10). A prximaetapa dessa sntese catalisada pela enzima diidrofo-lato redutase. Na inibio dessa etapa atuam a Pirime-tamina (6), o Proguanil (5) (Fig. 3), o Cloroproguanil(27) e o Cicloproguanil (28) (Fig. 11).

3 - Inibidores da transcrio procariticaEstudos pr-clnicos tm demonstrado que os para-

sitas da Malria so suscetveis aos antibiticos, queso inibidores da transcrio procaritica.30 A avaliaodo efeito desses antibiticos indicaram que eles socapazes de reduzir muito a taxa de parasitas aps aexposio inicial; entretanto, os seus efeitos somentecomeam a ser obviamente observados aps o primeiroou segundo ciclo de replicao do parasita.22

4 Inibidores do transporte de eltrons mitocondrialO Plasmodium reside em meios com deficincia de

oxignio e contam com a glicose para produzir ATP.Assim, a mitocndria no tem atividade de fosforila-o oxidativa e tem uma cadeia de transporte de el-trons incompleta que promove certas reaes redoxde importncia metablica. Uma dessas o acopla-mento do citocroma c redutase ao diidroorotato dei-drogenase, a enzima chave na biossntese de nucleo-tdeos.

A Atovaquona (29) estruturalmente anloga Ubiquinona (30) (Fig. 12) que a protena mitocondri-al do protozorio que atua no transporte de eltrons. AAtovaquona atua competitivamente nessa etapa inibindoa reproduo do parasita.18,31

Casos de resistncia aos frmacos em uso clnicoO surgimento de resistncia aos frmacos est dire-

tamente relacionado com uma quantidade enorme dapopulao patognica e o curto tempo de reproduodo parasita. Como o P. falciparum se reproduz muitomais rpido do que as outras espcies que infectam oshumanos, quando os sintomas da Malria aparecem, apopulao do parasita j est enorme, o que acarretacasos mais graves da doena e uma facilidade maiorno surgimento de resistncia deste parasita aos frma-cos em uso clnico.32

Atualmente, j foram relatados casos de resistnciado P. falciparum a todas as classes de antimalariais,com exceo das Artemisinas, uma vez que esses com-postos diminuem rapidamente a populao do parasitae tem um tempo de eliminao muito rpido.27 Tambmj existem cepas de P. vivax resistentes Cloroqui-na.23,33

Outro fator que contribuiu muito para o surgimentode resistncia aos antimalariais que, em reas end-micas, particularmente na frica, faz-se o uso indiscri-minado e extensivo dessas substncias.5 O aumento doscasos de resistncia incentivou o crescimento nos estu-dos de combinaes de frmacos, visando melhorar aeficcia dos antimalariais.22,32

Combinao de antimalariaisAtualmente o tratamento da Malria tem sido basea-

do na combinao de derivados da Artesimina com fr-macos como o Fansidar, a Amodiaquina (3) e Meflo-quina (12) (terapias baseadas na combinao da Arte-misina, ACTs). Esse tipo de terapia freqentementemais efetivo do que a monoterapia, apresentando me-nores efeitos colaterais e diminuindo o tempo de trata-mento; porm, possui a desvantagem de ser um trata-mento muito mais caro comparando-se aos antimala-riais tradicionais.33

Algumas combinaes com os derivados da Artemi-sina j esto em uso clnico, outras ainda esto em es-tudo. Dentre estas, destaca-se o Artemeter/Lumefantri-na, que foi a primeira combinao em dose-fixa apro-vada para o uso clnico no tratamento da Malria, como nome de Co-Artemeter.30

Outras combinaes no incluindo derivados daArtemisina j foram aprovadas para uso clnico como aSulfadoxina/Pirimetamina/Mefloquina (Fansimef, em-bora essa combinao no seja a mais indicada pelaOMS em casos de Malria provocada por P. falcipa-rum resistentes Cloroquina (7), devido ao apareci-mento de cepas resistentes Mefloquina (12) e aosefeitos colaterais da Sulfadoxina/Pirimetamina como aSndrome de Stevens-Johnson. (22) Outras combina-es no incluindo derivados da Artemisina tambmesto sendo estudadas.30,32,33

Reversibilidade da resistncia aos antimalariaisMuitas molculas tm sido identificadas com capa-

cidade de reverter resistncia in vitro do P. falcipa-rum Cloroquina. Dentre essas substncias destacam-se o Verapamil (31), a Desipramina (32) e a Prometazi-na (33), (Fig. 13). O exato mecanismo de ao dessassubstncias ainda desconhecido e as altas concentra-es necessrias so inaceitveis para uso clnico. Po-

OO

NNC

O

ON

NH

N

S

N

Verapamil (31) Desipramina (32) Prometazina (33)

FIG. 13 -Molculas capazes de reverter a resistncia do parasita Cloroquina (7).

O

O

O

O

Ubiquinona (30)

H

10

Cl

OHO

O

Atovaquona (29)FIG. 12 -Estrutura da Atovaquona e da Ubiquinona.

HN

NH

HN

NH

HN

Cl

Cloroproguani (27)

ClCl

N

NH2N

NH2

Cicloproguanil (28)FIG. 11 -Estrutura de molculas inibidoras da sntese de cido flico.

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rm, estudos utilizando dois ou mais desses agentesde reversibilidade em concentraes farmacologicamen-te aceitveis tem apresentado resultados satisfatri-os.30,34

Recomendaes da OMSComo resposta ao aumento dos nveis de resistn-

cia aos frmacos antimalariais, a OMS recomenda quetodos os pases que apresentem casos de resistncia smonoterapias convencionais, usem as terapias em com-binao, preferencialmente aquelas que contenhamderivados da Artemisina (ACTs) para o tratamento daMalria falciparum.35

As combinaes recomendadas pela OMS so: Ar-temeter/Lumefantrina, Artesunato (17) com Amodiaqui-na (3), Artesunato (17) com Mefloquina (12) e Artesu-nato (17) com Sulfadoxina/Pirimetamina (Fansidar). Acombinao Amodiaquina (3) com Fansidar pode serconsiderada como uma opo onde as terapias ACTsno so disponveis, desde que a eficcia aos dois fr-macos, como monoterapia, seja altamente eficiente.35

Pesquisas e desenvolvimento de novos antimalariaisVisando a busca de novas substncias que possuam

atividade antimalarial, vrias abordagens tm sido uti-lizadas.22,36

1 - Novas combinaes dos frmacosj em uso clnico

Programas tm sido criados visando achar uma com-binao, de dose-fixa, baseada em derivados da Arte-misina. A Fundao Oswaldo Cruz (Fiocruz) participado Programa denominado FACT (Fixed-dose Artesu-nate-based Combination Therapies for Malaria) emcolaborao com outras instituies internacionais. EsseProjeto coordenado pelo DNDI (Drugs for NeglectedDiseases Initiative) cujo objetivo desenvolver umacombinao em dose fixa de Artesunato e Mefloqui-na.37

2 - Novas formulaes dos frmacosj em uso clnico

Esto sendo desenvolvidas novas formulaes paraos antimalariais j em uso clnico, como o de formula-es intravenosas de Artesunato (17), o nico derivadoda Artemisina usado para casos de malria severa com-plicada.30

3 - Novas substncias atuandoem alvos teraputicos j conhecidos

Modificaes estruturais em quinolinas e bisquino-linas tem sido estudadas visando obter substncias commelhor perfil antimalarial,34,38 assim como, o estudo denovas molculas como possveis inibidoras da sntesedo cido flico.39 Outra linha de interesse identificarendoperxidos semi-sintticos ou sintticos que tenhammaior tempo de meia-vida e menor probabilidade decausar efeitos neurotxicos.20,40

4 - Frmacos utilizados no tratamentode outras doenas

Alguns frmacos utilizados ou desenvolvidos parao tratamento de outras doenas, como as Tetraciclinase outros antibiticos, tem sido avaliados quanto suaatividade antimalarial.30

5 - Novas substncias atuandoem novos alvos teraputicos

Outra abordagem na busca de novos antimalariais

a identificao de novos alvos teraputicos e a desco-berta de novas substncias que atuem nestes alvos.

O conhecimento do genoma do parasita constituiuum estmulo para os esforos de qumicos, farmacuti-cos e mdicos no combate doena. Essas informaesabriram novas reas de estudo e aplicabilidade parafuturas molculas-alvos. Atualmente, a investigao denovas molculas baseia-se na bioqumica das enzimase/ou receptores do parasita, afetando seu metabolismoe, conseqentemente, destruindo o parasita. Nesse sen-tido, estudam-se bloqueadores do transporte de coli-na,41 e inibidores de vrias enzimas que atuem no ciclode vida do Plasmodium, incluindo as enzimas presen-tes no vacolo alimentar, como as enzimas asprticas(plasmepsinas),11,42 as cistenicas (falcipainas),43 assimcomo a metaloprotease (falcilisina)44 e a metaloamino-peptidase citosolica.45

CONCLUSO

O investimento do setor privado, principalmentedos pases desenvolvidos na pesquisa de novos agen-tes antimalricos baixo devido ao pouco retorno fi-nanceiro. Porm, deve-se levar em considerao a cres-cente mobilidade de pessoas e animais nas regiestropicais, onde a malria endmica. Esses dadosmostram que de responsabilidade do governo e decentros de pesquisa, onde a populao sofre com estemal, o desenvolvimento de novos frmacos potentes eseguros terapeuticamente para o controle dessas doen-as.

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Corresponding author:Wilson Cunicoe-mail: wjcunico@far.fiocruz.br