farmacologia médica segundo módulo · o por causa da alta resistência a antibióticos e do...
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Diogo Araujo – Med 92
Farmacologia Médica
Segundo Módulo
> Antes de começar o bloco da antibioticoterapia <
Os antimicrobianos são fármacos que têm a capacidade de inibir o crescimento de
microorganismos, indicados, portanto, apenas para o tratamento de infecções
microbianas sensíveis.
Dois importantes conceitos devem ser lembrados ao se considerar o uso dos
antimicrobianos:
o Espectro de ação é o percentual de espécies sensíveis (número de espécies/
isolados sensíveis);
o Potência ou concentração inibitória mínima (MIC) é a concentração de
antimicrobiano necessária para inibir o crescimento bacteriano, de forma que
quanto menor o MIC, maior a potência e, quanto maior a potência, maior a
dificuldade da bactéria em desenvolver resistência.
O fenômeno de tolerância se caracteriza pelo momento em que é
necessário ter 32 vezes mais antimicrobiano que a MIC para inibir a
bactéria.
Estes conceitos devem sempre ser exercitados na prática clínica diária. Quando se
conhece a etiologia da doença, deve-se prescrever sempre fármaco de menor
espectro e maior potência.
o A meningococcemia, por exemplo, é uma infecção muito grave, entretanto,
não há necessidade de ampliar o espectro antimicrobiano, mas intensificar sua
potência, utilizando a penicilina G cristalina por via parenteral e em doses
altas.
o Nos casos de sepse grave, sem definição etiológica, por outro lado, deve-se
ampliar o espectro, procurando atingir os microorganismos mais prováveis.
Os antimicrobianos podem ser classificados de várias maneiras, considerando seu
espectro de ação, o tipo de atividade antimicrobiana, o grupo químico ao qual
pertencem e o mecanismo de ação.
VARIÁVEL CLASSIFICAÇÃO EXEMPLO
ESPECTRO DE AÇÃO
Antifúngicos Anfotericina B
Anaerobicidas Metronidazol
Gram-positivos Oxacilina
Gram-negativos Aminoglicosídeo
Amplo espectro Ceftriaxona
ATIVIDADE ANTIBACTERIANA Bactericida Quinolona
Diogo Araujo – Med 92
Bacteriostático Macrolídeo
MECANISMO DE AÇÃO
Síntese da parede celular Beta-lactâmico
Permeabilidade de membrana Anfotericina B
Síntese protéica Aminoglicosídeo
Ácidos nucléicos Quinolona
Antimetabólito Sulfametoxazol-Trimetoprima
A indicação de um antimicrobiano está condicionada ao diagnóstico de uma infecção
cuja etiologia seja sensível aos antimicrobianos.
o Infecções virais, por exemplo, não respondem ao tratamento com
antimicrobianos.
o Febre não é sinônimo de infecção: doenças não-infecciosas como linfoma e
colagenoses podem manifestar febre sem a presença de uma infecção.
Anamnese e exame físico detalhados são usualmente suficientes para o diagnóstico
clínico de um processo infeccioso. A história epidemiológica tem importância
fundamental e muitas vezes define a etiologia.
São portas de entrada e os possíveis agentes patogênicos envolvidos:
FOCO PRIMÁRIO ETIOLOGIA MAIS FREQUENTE
Ouvido e seios da face Pneumococo, Haemophilus, S. aureus, Moraxella
catharralis
Foliculite, celulite, abscesso
muscular S. aureus
Endocardite infecciosa Streptococcus viridans, enterococo
Endocardite em toxicômano S. aureus, S. epidermidis
Trato genital feminino Streptococcus sp. , anaeróbios (Bacterioides),
enterobactérias
Presença de próteses e catéteres
vasculares S. aureus, S. epidermidis
Gangrena gasosa Clostridium sp.
Grande gueimado S. aureus, Pseudomonas sp., E. coli
Vias biliares e trato gastrintestinal Enterobactérias, anaeróbios
Perfuração de alça intestinal Enterobactérias, Pseudomonas sp., anaeróbios
Trato urinário E. coli, enterobactérias
Necrose e úlceras em diabéticos Anaeróbios, S. aureus, Streptococcus sp.,
enterobactérias
Neutropênico febril S. aureus, S. epidermidis, enterobactérias, Pseudomonas
sp.
O que diabos é a Pseudomonas aeruginosa?
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o Pseudomonas aeruginosa é uma bactéria gram-negativa extremamente
versátil, que pode ser encontrada em diversos ambientes, principalmente solo
e água, ou ainda associada a plantas e animais, onde pode causar infecções
oportunistas.
o Em seres humanos, P. aeruginosa causa infecções em indivíduos
imunocomprometidos, como pacientes de AIDS e câncer, vítimas de
queimaduras, e portadores de fibrose cística. Neste caso, P.
aeruginosa coloniza os pulmões.
o P. aeruginosa também é comumente encontrada em infecções hospitalares,
sendo capaz de se aderir a diversos materiais, contaminando catéteres,
ventiladores, próteses e lentes de contato.
o Por causa da alta resistência a antibióticos e do grande arsenal de fatores de
virulência desta bactéria, as infecções causadas por ela são de difícil controle.
Quem são as benditas bactérias anaeróbias?!
o Quando se fala em “bactérias anaeróbias”, faz-se referência àquelas bactérias
que são anaeróbias obrigatórias, aerotolerantes ou anaeróbias facultativas.
o Elas fazem parte da microbiota normal da pele e de mucosas.
o Podem causar infecções endógenas. Podem também fazer parte de infecções
com outras bactérias.
o Costumam ser sensíveis a um conjunto particular de antibióticos e, por isso,
são agrupadas sob um mesmo guarda-chuva (destacando-se da clássica divisão
de bactérias gram-positivas ou gram-negativas).
o São exemplos:
Clostridium tetani (tétano)
Clostridium difficile (pseudocolite membranosa)
Actinomyces (actinomicose)
Bacteroides fragilis (peritonite)
o Geralmente, essas bactérias costumam ser sensíveis a metronidazol e
clindamicina, entre outros fármacos (sensibilidade individual).
O que são bactérias atípicas?!
o Quando se fala em pneumonias comunitárias, existem bactérias causadoras
mais comuns (como Streptococcus pneumoniae) e mais raras (como
Mycoplasma e Chlamydia pneumoniae).
o Como elas são mais raras em questão de incidência, são denominadas atípicas.
o As bactérias “típicas” geralmente são gram-positivas. Já as atípicas não
costumam ter parede celular. Por isso, respondem a tratamentos
farmacológicos diferentes.
o Assim, muitas vezes se ouve falar em tratar a pneumonia para germes gram-
positivos (típicos) e atípicos.
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O efeito pós-antibiótico é aquele observado quando, mesmo após as concentrações
do medicamento estarem abaixo da MIP, as bactérias ainda sofrem dificuldades de
crescimento.
O efeito antibacteriano é classificado em (decorar!!!):
o Grupo I: são aqueles antibióticos cujo efeito depende da concentração de
fármaco atingida (pico máximo) e que contam com efeito pós-antibiótico. Ex:
aminoglicosídeos.
o Grupo II: são fármacos cujo efeito depende do tempo em que as
concentrações de fármaco ficaram acima da MIC e que não apresentam efeito
pós-antibiótico (ou seja, enquanto a concentração estiver acima da MIC, o
fármaco funciona). Ex: betalactâmicos.
o Grupo III: são fármacos cujo efeito depende do tempo em que as
concentrações ficam acima da MIC e que contam com efeito pós-antibiótico.
Ex: tetraciclinas.
Como escolher um antibiótico para um paciente com doença grave em ambiente
hospitalar?
o Usar como primeira opção o fármaco mais adequado;
o Usar precocemente fármacos de amplo espectro (isso no caso do paciente
grave; se o quadro não fosse grave, seria um fármaco com um espectro menor
e com grande potência pro agente patogênico);
o Otimizar a dose e a via de administração;
o Fundamentar a escolha em padrões de sensibilidade locais (a qual antibiótico
esse patógeno é sensível?);
o Adequar e suspender oportunamente o tratamento utilizando os resultados
dos exames microbiológicos;
o Administrar os antimicrobianos pelo tempo adequado.
Pra conseguir entender o que são os antibióticos, é melhor agrupá-los segundo o
mecanismo de ação:
Antibióticos
Parede celular
Membrana celular
Síntese proteica
Ácido nucleico
Antimetabólito
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[perdi a aula de antibióticos betalactâmicos]
Resumo sobre betalactâmicos:
o Eles possuem um anel betalactâmico em sua estrutura química.
o Atuam inibindo a enzima transpeptidase, que realiza a transpeptidação
(formação de pontes entre os peptidoglicanos da parede celular).
o Costumam ser bactericidas.
o Como atuam em parede bacteriana (que não está presente na célula humana),
possuem poucos efeitos adversos.
o Em geral, eles atuam mais contra micro-organismos gram-positivos. Mas as
exceções são frequentes.
o PENICILINAS
Podem ser divididas em:
Penicilinas naturais: pegam gram +, cocos gram – e anaeróbios
que não produzem betalactamase. Ex: penicilina G
(benzilpenicilina).
Penicilinas resistentes contra betalactamase de estafilococos:
pegam estafilococos e estreptococos. Ex: meticilina, oxacilina
e cloxacilina.
Penicilinas de espectro ampliado: pegam todos os
microorganismos que as penicilinas e possuem uma atividade
maior contra gram -. São susceptíveis à hidrólise pela
Parede celular
Betalactâmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactâmicos
Inib. da betalactamase
Carbapenêmicos
Glicopeptídeos
Bacitracina
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betalactamase. Ex: amoxicilina, ampicilina, piperacilina,
tigeciclina.
o CEFALOSPORINAS
São divididas em 4 grandes gerações de acordo com o espectro de
ação.
Primeira geração: pegam cocos gram + (pneumococos,
estreptococos e estafilococos). Ex: cefazolina, cefalotina,
cefalexina.
Segunda geração: são ativas contra os da geração anterior e
possuem espectro aumentado para gram -. Ex: cefuroxima.
Terceira geração: são ativas contra os da segunda geração e
contra mais organismos gram -. Alguns atravessam a barreira
hematoencefálica. Ex: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima.
o Observação: a ceftazidima pega P. aeruginosa.
Quarta geração: espectro mais ampliado ainda, inclusive
contra a P. aeruginosa. Ex: cefepime.
o MONOBACTÂMICOS
Só atuam contra bastonetes gram -.
São resistentes contra as betalactamases.
Ex: aztreonam (único da classe).
o INIBIDORES DA BETALACTAMASE
São betalactâmicos com ação antibacteriana muito fraca.
São potentes inibidores da betalactamase e, por isso, são
administrados juntamente com penicilinas susceptíveis à enzima
(especialmente as penicilinas de espectro ampliado).
Combinações entre penicilina de espectro ampliado + inibidor da
betalactamase:
Amoxicilina + clavulanato
Ampicilina + sulbactam
Piperacilina + tazobactam
o CARBAPENÊMICOS
São talvez os betalactâmicos mais potentes.
O espectro é extremamente amplo.
São reservados a infecções mais graves. Não são usados como
primeira escolha em tratamentos empíricos.
Ex: carbapenem, meropenem, imipenem, ertapenem.
Observação: o imipenem é degradado por desidropeptidases nos
túbulos renais e, por isso, não alcança boas concentrações na urina;
então, é administrado em associação com a cilastatina, fármaco que
inibe as desidropeptidases.
Resumo sobre os outros fármacos de parede celular:
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o GLICOPEPTÍDEOS
O mecanismo de ação é múltiplo. Eles inibem a formação do
peptidoglicano, alteram a permeabilidade da membrana plasmática e
atuam sobre a síntese de RNA citoplasmático.
Existem alguns enterococos e estafilococos resistentes à vancomicina.
É uma alternativa para tratamento de infecções causadas por gram +
em pacientes alérgicos à penicilina e em infecções por estafilococos
resistentes à oxacilina (MRSA).
Vancomicina
Ativa somente contra bactérias gram +.
Atua contra microorganismos produtores de betalactamase,
sem sofrer prejuízos.
É dada por via IV.
Teicoplanina
Muito semelhante à vancomicina em espectro de ação.
Pode ser dado por via IV ou IM.
o BACITRACINA
Só atua contra bactérias gram +.
É altamente nefrotóxica e, por isso, o seu uso só é tópico!
Parede celular
Betalactâmicos
Glicopeptídeos
Vancomicina
Teicoplanina
Bacitracina
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Aminoglicosídeos e tetraciclina
Prof. Gustavo
AMINOGLICOSÍDEOS
Ligam-se à fração 30s do ribossomo das bactérias. Assim:
o Bloqueiam o início da tradução;
o Bloqueiam a continuação da tradução;
o Incorporam aminoácidos incorretos nas proteínas.
O efeito desses fármacos pertence ao grupo I: o efeito depende do pico de
concentração do fármaco, apresentando ação pós-antibiótica.
O espectro de ação inclui:
o Bacilos gram-negativos aeróbios (todos os aminoglicosídeos);
o Mycobacterium tuberculosis (especialmente a estreptomicina);
o Leishmania spp. (especialmente a aminosidina).
São aminoglicosídeos úteis na clínica:
o Estreptomicina
o Gentamicina
o Tobramicina
o Amicacina
o Neomicina (é de uso tópico)
o Paromomicina/aminosidina
o Netilmicina
o Canamicina
A resistência aos aminoglicosídeos é mais difícil porque, para isso, necessita que haja
formação de várias vias metabólicas para destruí-la.
A resistência aos aminoglicosídeos se dá por:
o Inativação enzimática do fármaco
o Mutação do alvo (ou seja, alteração dos sítios de ligação do fármaco ao
ribossomo)
o Alteração da permeabilidade
São fármacos que não são absorvidos por via oral.
o Isso pode ser uma desvantagem.
o Mas pode ser benéfico quando se deseja fazer a esterilização do tubo
digestório sem que o antibiótico seja absorvido. Ex: uso de neomicina no
paciente hepatopata crônico a fim de eliminar a microbiota intestinal e reduzir
as chances de encefalopatia hepática (ao reduzir a formação de amônia pela
microbiota).
o Não penetram adequadamente a barreira hematoencefálica (só em recém-
nascidos).
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o Escassa ligação às proteínas plasmáticas.
o Distribuição heterogênea no líquido intersticial.
o Excretados por filtração glomerular.
o Concentram-se no córtex renal (isso causa toxicidade renal elevada para esses
medicamentos).
O uso parenteral pode ser IV ou IM. O IV é preferível. Mas tem que tomar cuidado com
o pico do fármaco, uma vez que esse fármaco é ototóxico e nefrotóxico.
É necessário fazer ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal, utilizando o
clearance de creatinina. Contudo, isso só vale para estados estáveis de funcionamento
renal, o que nem sempre acontece.
O ideal seria fazer o monitoramento de concentrações séricas do fármaco.
Deve-se ter cuidado especial com pacientes submetidos à hemodiálise.
Como toxicidade, observam-se:
o Ototoxicidade (principalmente a estreptomicina)
Causando surdez
Distúrbios vestibulares
o Gravidez
Surdez no neonato
o Nefrotoxicidade comum a todos os membros da classe (em todos os
aminoglicosídeos, menos a estreptomicina, que é mais ototóxica)
Causa necrose tubular aguda
Insuficiência renal aguda não-oligúrica
o Bloqueio neuromuscular (raro)
A estreptomicina é de aplicação IM e IV em infusão (para evitar a ototoxicidade ao
reduzir o pico do fármaco).
Para tratamento de TB, há resistência frequente quando usada como monoterapia.
o A amicacina e a canamicina também apresentam efeito contra o M.
tuberculosis, mas em uma dimensão muito menor.
A resistência não é cruzada com os outros membros da classe.
A endocardite bacteriana pode ser tratada com estreptomicina em associação com
outros fármacos.
A gentamicina forma combinações sinérgicas quando administradas com outros
fármacos.
o Uma condição em que se necessita essa sinergia é a endocardite bacteriana.
Ela mais frequentemente é causada pelo Streptococcus viridans.
Quando se usa penicilina + gentamicina ou ceftriaxona + gentamicina,
o tempo de tratamento é de 2 semanas. Se não usássemos a
gentamicina, esse tempo seria de 4 semanas.
o Quando a endocardite é causada por Staphylococcus sensível à oxacilina.
Geralmente, associa-se a gentamicina nos 3 a 5 dias iniciais de
tratamento para que se reduza a bacteremia.
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o Quando for por Enterococcus:
Geralmente, associa-se ampicilina ou penicilina + gentamicina por 4 a
6 semanas. Aqui, o uso da gentamicina é obrigatório!
A amicacina nunca é usada como agente de primeira linha em infecções hospitalares
graves por bacilos gram-negativos resistentes a outros fármacos.
Ela atua contra a Pseudomonas aeruginosa.
A neomicina é de uso tópico, com baixa incidência de efeitos adversos.
A tobramicina é pouco usada.
TETRACICLINAS
Faz ligação à fração 30 s do ribossomo, bloqueando o acesso do tRNA ao seu local de
ligação e, consequentemente, a síntese proteica.
É bacteriostática.
Pertencem ao grupo III.
O espectro é amplo contra bactérias gram positivas, bacilos gram-negativos aeróbios e
anaeróbios.
São tetraciclinas úteis na clínica:
o Tetraciclina
o Doxiciclina
o Minociclina
A clortetraciclina e a oxitetraciclina são usadas na oftalmologia.
A resistência às tetraciclinas pode ser por:
o Efluxo
o Redução da permeabilidade
o Inativação enzimática
o Acesso reduzido ao ribossomo
Nesse caso, a resistência é contra a classe (se resistente a um, é resistente a todos).
São absorvidas pela via oral de forma incompleta.
Há bloqueio da absorção por cátions polivalentes.
A tetraciclina é menos absorvida que doxiciclina e minociclina.
Alimentação não interfere com a absorção de doxiciclina.
Tem volume de distribuição elevado.
O metabolismo é hepático.
A excreção é renal, exceto para a doxiciclina.
A toxicidade:
o Gastrointestinal (como pseudocolite membranosa).
o Concentra-se em ossos e dentes, sendo contraindicado em crianças.
o Não mata todos os patógenos do TGI, podendo levar a superinfecções.
o Pode causar insuficiência hepática grave, especialmente em mulheres
grávidas. Pode, inclusive, gerar síndrome de Fanconi nessas mulheres.
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o São fármacos fotossensíveis, causando hiperpigmentação cutânea. Os
pacientes devem evitar exposição ao sol.
o Pode causar pseudotumor cerebral, em que há uma elevação da pressão
intracraniana (como se ela tivesse um tumor cerebral).
São indicações mais comuns:
o DSTs
Uretrite não-gonocóccica (ou seja, por Chlamydia trachomatis)
Linfogranuloma venéreo
Doença inflamatória pélvica
Granuloma inguinal
Sífilis
o Tracoma
É uma doença causada pela Chlamydia trachomatis.
Pode causar cegueira.
Forma uma conjuntivite nodular.
Geralmente, o tratamento do tracoma é feito com medidas simples de
higiene, além de macrolídeos.
o Riquetsioses
As tetraciclinas são parte das combinações de tratamento.
o Doença de Lyme
o Cólera
o Acne
o Brucelose
Associado com rifampicina
o Profilaxia de leptospirose
o Micobactérias atípicas
Especialmente aquelas associadas a aparelhos cirúrgicos.
São contraindicadas na gravidez e em crianças menores de 8 anos.
Macrolídeos e quinolonas
Prof. Elza
MACROLÍDEOS
Diogo Araujo – Med 92
A eritromicina foi o primeiro macrolídeo que surgiu. Ela é o protótipo da classe,
derivada do Streptomyces erythreus.
Sinteticamente, foram elaborados outros fármacos pertencentes à classe:
o Claritromicina
o Azitromicina
o Telitromicina: um dos últimos a surgir. Não é muito utilizada.
São lactonas macrocíclicas com vários amino-açúcares.
Elas atuam pela inibição da síntese proteica.
o Ela se une reversivelmente à subunidade 50s do ribossomo;
o Inibem as reações de transpeptidação e translocação;
o Assim, são formados produtos incompletos.
De maneira geral, esses fármacos são bacteriostáticos do que bactericidas.
Nessa classe, existe um efeito pós-antibiótico importante. Ou seja, mesmo quando a
concentração no sangue cai abaixo da MIP, há ainda um efeito antibiótico importante,
principalmente considerando os novos macrolídeos.
Mais recentemente, descobriu-se que essas substâncias também possuem um efeito
anti-inflamatório e imunomodulador.
o Pacientes com fibrose cística (mucovicidose) têm propensão a fazer infecção
por Pseudomonas aeruginosa.
o Observou-se que esses pacientes, quando utilizavam macrolídeos, tinham
menor necessidade de uso de corticoide. A partir daí, começaram a desconfiar
de que esses fármacos possuíam efeito anti-inflamatório e imunomodulador.
o Contudo, ainda não é permitido que esses fármacos sejam utilizados com esse
fim.
São mecanismos de resistência aos macrolídeos:
o Alteração do alvo
Alteração da fração 50S dos ribossomos a partir da metilases de RNAr.
Pode haver resistência cruzada com lincosaminas e estreptograminas
(também chamada de resistência LMS).
o Efluxo de antibiótico
Essa propriedade é codificada pelo gene mefA.
Não tem resistência cruzada por esse mecanismo.
Mutação
o A resistência a antimicrobianos é passada entre as bactérias a partir de três
mecanismos. São eles:
Transformação: a bactéria sofre mutação e consegue transmitir esse
material genético mutado para as suas bactérias-filhas.
Conjugação: passagem para outra bactéria de material genético (que
confere resistência ao antibiótico) extracromossomial através de pili
sexual. Essa é a forma mais comum.
Transdução: os bacteriófagos transferem entre as células o material
genético que confere resistência contra o antibiótico.
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Eritromicina
o Hoje, o seu uso está muito restrito.
o Possui baixa biodisponibilidade.
o É inativada em meio ácido, requerendo revestimento entérico.
o Dá efeitos adversos gastrointestinais.
o A meia vida é curta.
o Possui atividade pobre contra Haemophilus influenzae.
o Atualmente, ela é usada para:
Cocos gram-positivos
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis e pneumoniae
Bordetella
Novos macrolídeos
o Eles possuem um espectro ampliado.
Atuam contra H. influenzae
N. gonorrhoeae
H. pylori
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma hominis
Legionella
Ureaplasma
MAC
o A telitromicina mata pneumococos com resistência LMS
o Dose única ou duas vezes por dia
o Redução dos efeitos gastrointestinais
De maneira geral, todos esses fármacos são absorvidos rapidamente pela via oral.
O metabolismo é hepático predominantemente e a excreção é variável (não só por via
renal).
A eritromicina tem sua absorção alterada com o uso concomitante de alimentos e a
administração de antiácidos.
A eritromicina e a claritromicina são metabolizadas pela CYP450. Isso não acontece
com a azitromicina (essa é uma das grandes vantagens desse medicamento).
Outra vantagem da azitromicina é o fato de ter ação intracelular e baixa ligação
proteica.
A eritromicina e a claritro precisam ser corrigidas em pacientes com insuficiência
hepática.
Esses fármacos alcançam todos os líquidos corporais, exceto o cérebro e o LCR.
Possuem um grande alcance em:
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o Pulmão
o Secreções brônquicas
o Pele
o Próstata
o Ouvido médio
o Seios da face
o Trato genital
Todos eles são capazes de causar náusea, diarreia e dor abdominal. Contudo, a
eritromicina é a que mais causa esses efeitos.
A claritromicina tem interação com os inibidores de protease.
De maneira prática, esses fármacos são usados em:
o Pneumonia comunitária, otite média e sinusite: eritro, clarito e azitro
o Bronquite crônica agudizada: claritro e azitro
o MAC (profilaxia e tratamento): claritro e azitro
o Mycobacterium leprae: claritro (mas não é utilizada)
o Chlamydia trachomatis: eritro e azitro
o Linfogranuloma venéreo: eritro
o Cancro mole: eritro e azitro
o Gonorreia: azitro
o Donovanose: eritro e azitro
o H. pylori: claritro
o Tracoma: eritro e azitro
o Difteria: eritro
o Coqueluche: eritro
QUINOLONAS
Todas as quinolonas são sintetizadas. Surgiram a partir do ácido nalidíxico, que já não
é mais utilizado.
Na sua estrutura química, o átomo de flúor está presente. Ele melhora muito as
propriedades das quinolonas (ou fluoroquinolonas).
As quinolonas podem ser divididas em até 4 gerações (mas isso não deve ser utilizado):
o 1ª geração: norfloxacino e ofloxacino.
o 2ª geração: ciprofloxacino
o 3ª geração: levofloxacino
o 4ª geração: mais recentes.
O mecanismo de ação se baseia na inibição das topoisomerases (que garantem a
estabilidade do material genético do microorganismo), como a DNA girase e a
topoisomerase IV.
Atuam também sobre a topoisomerase II humana e, por isso, causam efeitos adversos.
Possuem efeito pós-antibiótico e são dose-dependentes.
A resistência é de classe (uma vez resistente a uma, resistente a todas).
Os mecanismos de resistência são:
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o Mutações cromossômicas do gene que codifica a subunidade A da DNA girase;
o Mutações cromossômicas que modificam os mecanismos de entrada e efluxo
dos fármacos.
Espectro de ação:
o Norfloxacina: atua contra enterobactérias e N. gonorrhoeae.
o Ciprofloxacina:
Enterobacterias (como a Salmonella thyphi)
N. gonorrhoeae
P. aeruginosa
Haemophilus influenzae
Pobre ação contra S. pneumoniae
Discreta ação contra S. aureus
o Ofloxacina:
Enterobactérias
Clamídeas, micoplasmas, ureaplasmas e legionelas
M. leprae
M. tuberculosis
Enterobacterias (como a Salmonella thyphi)
N. gonorrhoeae
Haemophilus influenzae
o Levofloxacina:
Enterobactérias
N. gonorrhoeae
H. influenzae
Clamídeas, micoplasmas, ureaplasmas e legionelas
S. pneumoniae
o Esparfloxacina, trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina (são usadas mais
para os agentes resistentes)
Streptococcus pneumoniae
Neisseria gonorrhoeae
Haemophilus influenzae
Clamídeas, micoplasmas, ureaplasmas e legionelas
Bacteroides fragilis (ou seja, atua sobre anaeróbios)
Norfloxacina
o Boa absorção oral.
o Boa concentração urinária. Então, serve para tratar infecções urinárias.
Os novos fármacos
o Podem ser dados VO ou IV (exceto a esparfloxacina que se administra
exclusivamente por VO).
o Possuem boa absorção e biodisponibilidade. Então, pode ser dado IV, IM ou
VO.
o Não penetram bem a barreira hematoencefálica.
o As mais novas têm melhores concentrações nas secreções brônquicas.
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o Penetram bem na próstata, nos ossos e nos macrófagos.
Posologia
o 2x/dia
Norfloxa, cipro, ofloxa.
o 1x/dia
Outras
As quinolonas em geral fazem alargamento do intervalo QTc.
A trovafloxacina dá insuficiência hepática.
Toxicidade
o Gastrointestinal
o Neurológica: potencializa o risco de convulsões
o Cardiovascular: QTc
o Cutânea
o Osteotendinosa: ruptura espontânea do tendão de Aquiles
o Alterações de glicemia (hipo ou hiperglicemia)
Antiácidos interferem com a absorção das quinolonas.
Interagem com teofilina e ciclosporina também.
Tratamento de micoses sistêmicas/profundas
Prof. Gustavo
Logo após o nascimento, as crianças já são colonizadas naturalmente por fungos.
Os fungos fazem parte da microbiota normal do homem.
Em alguns animais, os fungos fazem parte da sua microbiota também. Contudo, em
muitos casos, não causam doenças nesses animais, fazendo-os apenas de reservatório.
A reprodução dos fungos se dá de maneira lenta. Isso faz com que o tratamento
geralmente seja prolongado, uma vez que a taxa de multiplicação é baixa e a
susceptibilidade aos medicamentos, menor.
O termo “micoses endêmicas” se refere às doenças causadas pelos fungos:
o Paracoccidioidomicose
o Histoplasmose
o Blastomicose
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o Coccidioidomicose
o Criptococose (Cryptococcus neoformans var. gatti)
Exceto pela criptococose, que acomete o mundo inteiro, as demais micoses profundas
se apresentam em apenas algumas regiões do globo.
Já o termo “micoses oportunistas” se refere às doenças causadas pelos fungos:
o Candida
o Aspergillus
o Scedosporium spp.
o Fusarium spp.
o Zigomicose (ou mucomicose)
Candida e Aspergillus são os mais comuns. Eles fazem parte da microbiota normal.
o O Aspergillus também pode ser encontrado no ambiente (como em aparelhos
de ar condicionado, por exemplo).
Os pacientes imunossuprimidos e que sofrem maior vulnerabilidade para infecções
fúngicas sistêmicas são:
o Imunossupressão intensa
Neoplasias hematológicas
Transplante de medula óssea
Transplante de órgãos sólidos
o Intervenções agressivas em pacientes sob cuidado crítico
Antimicrobianos de amplo espectro (que reduz a microbiota normal e
possibilita maior crescimento fúngico).
Ruptura de barreiras naturais. Ex: cirurgia gastrintestinal recente;
cateteres venosos centrais (especialmente com relação à Candida).
Pacientes que recebe hiperalimentação parenteral (as bactérias não
conseguem crescer nesse meio, mas os fungos, sim).
O antifúngico ideal seria aquele que tivesse:
o Amplo espectro que incluiria leveduras e fungos;
o Ausência de resistência cruzada;
o Ação rápida;
o Baixa probabilidade de adquirir resistência;
o Meia-vida longa;
o Ampla distribuição;
o Sem interações entre fármacos;
o Baixa toxicidade;
o Sem necessidade de dosagem plasmática;
o Preço baixo;
o Boa absorção oral.
Contudo, os antifúngicos que existem hoje em dia estão muito longe dessa realidade.
o O voriconazol, por exemplo, possui alucinações como efeito adverso.
São fatores relacionados ao prognóstico do paciente:
Diogo Araujo – Med 92
o A doença de base;
o Diagnóstico precoce;
o Tratamento oportuno;
o Escolha adequada do antifúngico.
São os grupos farmacológicos dos antifúngicos:
o Antibióticos poliênicos: se liga à membrana celular e provoca a morte da célula
por possibilitar a passagem de íons entre os meios.
Anfotericina B
Nistatina
o Nucleosídios pirimidínicos: eles se convertem em 5-fluoruracil dentro do fungo
e são incorporados ao DNA. Durante a replicação, esse nucleosídeo “errado”
impede a continuidade do processo.
Fluocitosina
o Azóis: eles inibem a enzima 14-alfa-desmetilase, enzima que participa na
formação do ergosterol na membrana fúngica. Sem ergosterol, há
desequilíbrio na composição lipídica da membrana, induzindo o fundo à
morte.
Miconazol
Voriconazol
Fluconazol
o Equinocandinas: inibem a (1,3)-beta-D-glucano sintetase, a qual está envolvida
na formação da parede celular fúngica.
Caspofungina
Micafungina
Lipopeptídeos
Observação aleatória: a coloração das leveduras de criptotoco pode ser feita com tinta
nanquim.
Antifúngicos
Poliênicos
Nucleosídeos pirimidínicos
Azóis
Equinocandinas
Diogo Araujo – Med 92
A anfotericina B é um antibiótico poliênico.
Ela atua sobre o ergosterol na membrana, aumentando a permeabilidade a íons e
fazendo lesão oxidativa do fungo.
Está presente na forma de pó liofilizado. Contudo, é pouco solúvel nessa forma. Por
isso, é encontrada também associada ao desoxicolato (um sal biliar) para aumentar a
sua solubilidade.
Possui espectro contra:
o Candida
o Cryptococcus
o Histoplasma
o Coccidioides
o Paracoccidioides
o Sporothrix
o Fusarium
o Blastomyces
o Aspergillus
o Penicillium
o Mucor
o Rhizopus
A Candida lusitaniae é resistente à anfotericina B.
A absorção oral é inferior a 5%.
Por isso, é dada por via IV.
A meia vida de eliminação é de 15 dias. As doses desse fármaco são acumulativas.
Possui alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, acima de 90%.
O metabolismo é desconhecido.
Concentra-se no baço, fígado, rins e pulmão.
Pequena fração do fármaco consegue alcançar o SNC. Contudo, ela já é suficiente para
tratar meningites fúngicas.
Não se altera na insuficiência renal ou hepática.
Não é removida pela hemodiálise.
Nas primeiras doses da anfotericina, há reação aguda com febre, calafrios, contraturas
musculares, náuseas e vômitos. Isso se dá em virtude da liberação de prostaglandinas.
Por isso, é comum que se utilize um AINE antes da administração da anfotericina.
o Paracetamol, ibuprofeno
o Hidrocortisona
o Meperidina (em casos mais graves)
Ela deve ser diluída em soro glicosado (pelo seu pH) até a concentração de 0,1mg/mL.
A infusão é lenta e em 4 horas.
Pode ser prescrito na gravidez (whaaaaaaat?!).
Quando a dose acumulada de anfotericina B aumenta, o potássio pode cair e a função
renal, diminuir.
A toxicidade do medicamento inclui:
o Toxicidade renal
Diogo Araujo – Med 92
Perda de K e Mg
Lesão tubular
Insuficiência renal
Vasoconstricção
o Anemia (pode ser tratada idealmente com eritropoetina; alguns pacientes
precisam de transfusão)
o Toxicidade cardíaca (pode acontecer por lesão direta; ou por hipocalemia e
arritmia cardíaca)
Para prevenir a toxicidade:
o Hidratação adequada
o Reposição de K e Mg
o Aplicação em dias alternados
o Aplicação em infusão contínua (ainda não se sabe se é efetiva)
o Eritropoetina
o Transfusão sanguínea
A toxicidade da anfotericina pode ser reduzida ao colocar o fármaco dentro de um
lipossomo, que é uma formulação lipídica. Assim, há maior proteção das membranas
celulares do homem. O macrófago internaliza o lipossomo com o fármaco e, dentro
dele, o fármaco é liberado, matando os fungos dentro do macrófago.
o Mas nem todos os fungos estão dentro dos macrófagos. Portanto, essa
formulação nem sempre funciona para todas as micoses profundas.
São critérios para suspender o tratamento com a anfotericina:
o Não haver mais crescimento fúngico em cultura;
o Ao menos 800mg de dose acumulada do antifúngico (ou 2 semanas de
tratamento);
A nistatina é um tetraeno. O seu mecanismo de ação é muito semelhante ao da
anfotericina. Possui espectro contra a Candida em infecções de mucosa ou sistêmica.
A flucitosina possui espectro contra
o Cryptococcus
o Candida
o Agentes da cromomicose
Geralmente (exceto na cromomicose), é usada em combinação com outros fármacos,
como a anfotericina B para criptococose.
Ela é um análogo pirimidínico.
É dado pela via oral. Tem biodisponibilidade satisfatória e baixa ligação a proteínas
plasmáticas. A meia vida é curta, com intervalo de dose menor.
Possui grande penetração pela barreira hematoencefálica.
Causa leucopenia, anemia e trombocitopenia.
Diogo Araujo – Med 92
Os azois são administrados por via oral.
Apresentam baixa toxicidade.
Inibem a 14-alfa-desmetilase.
São inibidores do citocromo P450.
A resistência a esses fármacos se dá por diminuição da contração intracelular ou
alteração da enzima alvo.
Espectro contra:
o Candida
o Cryptococcus
o Histoplasma
o Paracoccidioides
o Coccidioides
o Sporotrichum
o Blastomyces
o dermatófitos
Após ter sido suspendida a administração de anfotericina B na criptococose, pode-se
continuar a terapia com fluconazol (que tem alta concentração liquórica).
O cetoconazol não pode ser usado na gravidez.
A sua absorção é interferida com alimentos. A absorção depende de ácido.
O itraconazol aumenta a sua absorção com alimentos. A absorção depende de ácido.
O fluconazol pode ser dado VO ou IV. É usado somente na criptococose e na
candidíase. Ele pode dar toxicidade neurológica, com cefaleia e convulsões.
Isoniazida, fenitoína e rifampicina são fármacos indutores da CYP 450 e que podem
reduzir a concentração de cetoconazol e itraconazol.
Voriconazol é ativo contra Candida e Aspergillus. Atua + ou – contra Scedosporium e
Fusarium. Pode causar distúrbios visuais e alucinações.
Observação aleatória 2: as sulfas parecem ter ação contra os fungos.
o Para paracoccidioidomicose, usam-se itraconazol, anfotericina B ou
sufametoxazol-trimetoprim.
As equinocandinas se ligam ao sistema enzimático que forma os glucanos da parede
fúngica.
A caspofungina é ativa contra Candida e Aspergillus.
Possui uso IV.
Pode causar:
o Cefaleia
o Febre
o Lesão hepática
o Flebite
o Liberação de histamina (com possibilidade de choque)
Diogo Araujo – Med 92
o Hemólise
o Rash
Observação aleatória 3: o sinal do halo na tomografia de tórax é muito sugestivo de
infecção fúngica. Trata-se de um halo de vidro fosco circundando nódulos de fungo.
O sinal do halo invertido está muito relacionado à mucomicose (ou zigomicose).
São marcadores inespecíficos para infecção fúngica invasiva:
o Beta-glucana (falso negativo se houver uso de beta-lactâmicos)
o Manana: pesquisa de Candida.
o D-arabinitol: marcador de Candida.
o Galactomanana: identificador de Aspergillus.
Diogo Araujo – Med 92
Na abordagem terapêutica das micoses profundas, pode-se fazer:
o Profilaxia
o Tratamento empírico (quando o paciente evolui pior em uma condição e o
antifúngico é usado de maneira empírica)
o Tratamento preemptive (quando há uma forte suspeita de infecção por um
dado fungo sem haver confirmação do diagnóstico)
o Tratamento dirigido
Tratamento da DRGE e da úlcera péptica
Profa. Cíntia
Fármacos procinéticos são aqueles que aceleram o esvaziamento gástrico e que,
portanto, reduzem o refluxo. Não são usados em todos os casos.
São eles:
o Metoclopramida:
Antagonista do receptor D2 de dopamina.
Atua na zona quimiorreceptora de gatilho do vômito, que se localiza
no bulbo (SNC).
Contra indicado em epilépticos.
Os efeitos adversos são, em sua maioria, sintomas extrapiramidais
(ansiedade, nervosismo, distonia).
Ampolas ou comprimidos de 10mg.
Geralmente, é usada de 8/8h ou SOS.
O Digeplus consiste em uma associação de metoclopramida e enzimas
digestivas. Só pode ser dado por via oral.
o Difenidramina:
É o Dramin B6.
É antagonista dos receptores H1 (ação central).
É depressor da ação labiríntica (por isso, pode ser usado para controle
da êmese nas labirintites também).
É um dos poucos anti-eméticos usados nas grávidas.
Tem efeito anticolinérgico e, por isso, causa sonolência, tontura,
xerostomia e turvação visual.
o Domperidona:
É o Motilium ou Peridal.
Diogo Araujo – Med 92
É muito utilizado.
O mecanismo de ação é o mesmo da metoclopramida (antagonista de
receptores D2 de dopamina).
Contudo, não atravessa a barreira hematoencefálica e, por isso, não
dá distonia como a metoclopramida.
A questão é que a domperidona é um pouco mais cara que a
metoclopramida. No entanto, oferece menos risco de efeitos
adversos.
o Ondansetrona:
Antagonista do receptor 5HT3 de serotonina.
É o Zofran ou Vonau.
É efetivo na êmese causada por quimioterapia.
Atua tanto no SNC quanto no TGI.
Tem sido usado em gestantes com sucesso sem teratogenia.
Os efeitos adversos são raros.
o Cisaprida (não é mais comercializado):
É agonista do receptor 5HT4 de serotonina.
Aumenta acetilcolina no plexo mioentérico, melhorando a dispepsia.
Aumenta a pressão do esfíncter esofágico inferior.
Proibido nos EUA e no Brasil devido ao risco de arritmia grave.
Atualmente, existe o tegaserode, que possui o mesmo
mecanismo de ação. Ele tem custo elevado. É reservado a
pacientes que possuem a síndrome do intestino irritável com a
forma de constipação.
São inibidores da secreção de ácidos:
o Antagonista do receptor H2 de histamina:
São cimetidina, ranitidina e famotidina.
Elas inibem mais de 80% da produção de ácido no estômago.
Um dos grandes problemas é a taquifilaxia. Há o esgotamento do
efeito terapêutico ao longo do tempo.
A posologia é de 2 tomadas ao dia (de manhã e à noite).
A cimetidina tem ação antiandrógena, podendo promover
ginecomastia e impotência.
Pode causar mielossupressão e é contraindicada em transplantados de
medula óssea.
Atualmente, é mais usada em pacientes com DRGE refratária, sendo
administrada em dose noturna, além de usar outros tipos de
antiácidos.
o Inibidores de bomba de prótons (IBPs)
Inibe a bomba de H/K da célula parietal que libera o próton para o
interior do estômago.
Diogo Araujo – Med 92
A ligação com a bomba é covalente. A bomba só volta a produzir ácido
quando há o turnover (ou seja, a reciclagem do receptor).
É superior aos anti-histamínicos H2 por manterem o pH acima de 4 por
10 a 14 horas.
São eles: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, esomeprazol e
rabeprazol.
São pro-fármacos. São ativados na forma sulfonamida quando estão
nos canalículos das células parietais.
Devem ser administrados em jejum 30 minutos antes dos alimentos. A
alimentação posterior é obrigatória!
A acidez gástrica retorna gradativamente após 16 a 18 horas da
tomada do IBP.
Os efeitos adversos são incomuns, mas podem acontecer. Cefaleia,
diarreia, infecções entéricas, pólipos gástricos e sintomas
psiquiátricos.
A hipergastrinemia acontece em virtude da administração do IBP. A
gastrinemia tem de retornar aos níveis normais após 1 mês de
suspensão do medicamento.
A administração de IBP em paciente que tem H. pylori não erradicado
pode fazer com que haja gastrite atrófica e câncer gástrico.
A elevação do pH pode fazer com que haja alteração da absorção de
alguns medicamentos:
Cetoconazol (menor absorção se menor acidez gástrica);
Digoxina (maior absorção se menor acidez gástrica).
O omeprazol é metabolizado pela CYP, retardando o metabolismo de
varfarina, diazepam e fenitoína.
Há suspeitas de que o omeprazol possa inibir o metabólito ativo do
clopidogrel. Por isso, nos pacientes infartados, preconiza-se o uso de
sucralfato (ao invés de IBP) para prevenir a formação de úlceras de
estresse.
O uso prolongado de IBP é seguro?
Há associação com ocorrência de pólipos de glândulas
gástricas;
Ainda não se sabe se ele pode levar a tumor carcinoide;
A presença de H. pylori não erradicado pode levar a gastrite
atrófica;
O uso de IBP não permite a conversão de pepsinogênio em
pepsina, o que dificulta a absorção de B12;
Não há dados que provem o risco de diarreia por Clostridium
difficile;
Existem estudos que indicam risco maior de fratura em
pacientes com osteoporose.
Observação: nos pacientes com DRGE, utiliza-se o IBP por, no mínimo,
3 meses.
Diogo Araujo – Med 92
o Protetores de mucosa gástrica:
São fármacos que atuam como uma barreira física na superfície do
trato digestório.
O sucralfato é um sal metálico de sucrose sulfatada. Ele forma uma
barreira protetora contra o ácido sobre toda a mucosa. Além disso, ele
aumenta os níveis de prostaglandina na mucosa; estimula a secreção
de muco; e protege contra os sais biliares irritantes que
ocasionalmente refluem para o estômago. Ele não tem toxicidade e as
interações medicamentosas são raras.
Sobre o esquema de erradicação do H. pylori:
o É indicado em:
Pacientes com úlcera gastroduodenal;
Linfoma MALT de baixo grau;
Gastrite intensa;
Após câncer gástrico;
Paciente com história de hemorragia digestiva alta.
[QUESTÃO DE PROVAAA]
o O esquema padrão de tratamento de primeira linha:
(IBP + amoxicilina 1g + claritromicina 500mg) 2x ao dia por 7 dias; OU
(IBP + claritromicina 500mg + furazolidona 200mg) 2x ao dia por 7 dias
o Para retratamento:
(IBP + [amoxicilina 1g ou furazolidona 200mg]) 2x ao dia +
levofloxacina 500mg 1x ao dia por 10 a 14 dias; OU
(IBP + bismuto 240mg + furazolidona 200mg) 2x ao dia + (amoxicilina
1g 2x ao dia ou tetraciclina 500mg 4x ao dia) por 10 a 14 dias.
Observação: o IBP continua sendo administrado 2x ao dia até completar 4 semanas.
Insuficiência hepática
Profa. Cíntia
Diogo Araujo – Med 92
Lembrando quais são as principais complicações do paciente cirrótico:
o Ascite
o Encefalopatia hepática
o Hemorragia digestiva alta
Diuréticos para tratar a ascite:
o Visam à redução da ascite. O diurético de escolha é a espironolactona (por ser
antagonista da aldosterona, que está em concentrações aumentadas no
paciente cirrótico).
o A amilorida também pode ser utilizada. No entanto, ela é mais cara e não
possui o efeito protetor de bloqueio dos receptores de aldosterona (como a
espironolactona faz).
o Com relação à espironolactona:
Poupa potássio;
É dada só uma vez ao dia;
Aumenta a meia-vida da digoxina;
Os efeitos adversos mais comuns são a ginecomastia e as câimbras;
Tem as doses de 25, 50 e 100mg. No paciente cirrótico, o ideal é
começar com 100mg. A dose pode chegar até em 400mg/dia;
Por atuar em receptor nuclear, o início da ação terapêutica se dá de
maneira retardada. Por isso, para ter alívio imediato do edema, inicia-
se o tratamento com furosemida e a espironolactona, retirando a
furosemida alguns dias depois.
o A furosemida é um diurético de alça. É contraindicada em:
Insuficiência renal com anúria;
Encefalopatia hepática (porque o paciente desidrata e piora o quadro);
Hipopotassemia grave;
Nutrizes.
Para tratar a encefalopatia hepática:
o Identificar e corrigir fator precipitante:
Hidratação e sinais vitais;
Observar sinais de HDA (o sangramento no tubo pode fazer com que
haja elevação da amônia);
Eliminar sedativos e outros fármacos tranquilizantes;
Avaliar anemia, hipóxia, hipoglicemia, hipocalemia e infecções como
causas da encefalopatia.
o Reduzir a formação de amônia:
Hoje em dia, não se preconiza a suspensão da ingestão de carnes;
Administra-se a lactulose. É um dissacarídeo metabolizado pelas
bactérias do cólon, o que faz com que aumente a motilidade do trato e
a eliminação das fezes. A dose é de 50 a 100mg/dia e tem
contraindicação relativa em paciente com DM.
A lactulose pode ser usada cronicamente para evitar novos episódios
de encefalopatia hepática.
Diogo Araujo – Med 92
Na crise, administram-se lactulose e metronidazol (para reduzir a
microbiota intestinal).
Para tratar HDA varicosa:
o Para quem nunca teve HDA (profilaxia primária):
Betabloqueador
Ligadura elástica
o Para quem já teve HDA (profilaxia secundária):
Escleroterapia ou ligadura elástica
Betabloqueador
o Dentre os betabloqueadores, utiliza-se somente o propranolol.
Pode-se dizer que o propranolol está efetivo quando o paciente está
com frequência cardíaca igual ou inferior a 60bpm;
Ele funciona porque:
Inibe a secreção de renina pelos rins;
Ele diminui o débito cardíaco e faz vasoconstricção
esplâncnica, reduzindo a pressão na veia porta;
Ele tem de ser administrado de 12/12h, com o objetivo de
manter <60bpm.
o Para os pacientes que chegam ao pronto socorro com HDA vigente
(sangrando!):
Escolhe-se a terlipressina (vasopressina), que faz vasoconstrição
esplâncnica. É contraindicada em pacientes com insuficiência
coronariana, insuficiência vascular periférica e HAS não controlada. Se
o paciente tiver um desses complicadores, usa-se a somatostatina.
Observação: a somatostatina é usada na gastroenterologia nos
quadros de HDA vigente e pancreatite grave.
A grande desvantagem da somatostatina é que ela deve ser
dada em bomba de infusão. Já a terlipressina pode ser feita
em bolus.
As injeções de terlipressina são de 2mg.
Para tratar icterícia:
o Fármacos que agem na fração dos ácidos biliares
O ácido ursodesoxicólico inibe a absorção intestinal de ácidos biliares
endógenos por mecanismo competitivo no íleo terminal.
o Fármacos que agem na fração independente dos ácidos biliares com aumento
do fluxo de bile
Fenobarbital: age no citocromo P450 com aumento da hidroxilação
dos ácidos biliares e diminuição do prurido.
Diogo Araujo – Med 92
Rifampicina: ativa o citocromo P450 e reduz a captação de sais biliares
pelo fígado.
o Antagonistas opiáceos para controle do prurido
Naloxeno: modula a percepção do prurido.
[perdi a aula de anti-hipertensivos...]
Ler! http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2010/Diretriz_hipertensao_associados.pdf
Anticonvulsivantes
Prof. Pedro
As crises epilépticas são disparos anormais de grupos neuronais com manifestações
motoras, autonômicas, viscerais ou até psíquicas.
O fato de ter crises epilépticas não indica que o paciente tenha epilepsia. A epilepsia é
uma doença em que as crises epilépticas são originadas em virtude de alterações
cerebrais.
As crises parciais (ou focais) consistem em ativações anormais de uma região do
cérebro (frontal, parietal, occipital, etc). Elas podem ser:
o Simples: quando a consciência é preservada;
o Complexas: quando a consciência é alterada.
As parciais simples cursam com alterações sensitivo-sensoriais (o que se encaixa
dentro da aura) e as motoras.
70% das crises epilépticas são parciais.
Geralmente, decorrem de uma lesão estrutural cerebral.
As crises generalizadas contam com início de descargas anormais bilaterais. São elas:
o Ausências (típicas ou atípicas)
o Mioclônicas
o Tonicoclônicas
o Tônicas
o Atônicas
o Clônicas
Diogo Araujo – Med 92
o Espasmos
A escolha de um anticonvulsivante é feita com base no tipo de crise epiléptica que o
paciente apresenta. A causa da crise não determina o tipo de tratamento que será
utilizado.
A dieta cetogênica (jejum) é um tratamento não medicamentoso que funciona em 30%
das crianças. Os corpos cetônicos têm propriedades anticonvulsivantes.
FENOBARBITAL
O fenobarbital é um barbitúrico com aumento da atividade gabaérgica.
Têm metabolismo hepático.
É indutor da CYP 450.
A meia vida dele é longa, com 60 a 100 horas.
É utilizado em dose única diária.
Nas crianças, pelo metabolismo ser acelerado, podemos dar de 12 em 12h.
Ele é usado em crises generalizadas, principalmente nas tonicoclônicas.
Algumas crianças que usam fenobarbital podem apresentar hiperatividade devido ao
fato do GABA exercer um efeito paradoxal excitatório nesses indivíduos.
A contratura de Dupuytren também pode acontecer e, eventualmente, precisa de
tratamento cirúrgico.
o Consiste em uma contratura permanente da mão em flexão devido ao
espessamento da fáscia palmar.
Ele reduz as concentrações de ácido fólico. Por isso, toda mulher com epilepsia precisa
fazer reposição de ácido fólico.
É o medicamento de primeira escolha em neonatos.
FENITOÍNA
A fenitoína interfere no transporte de sódio (atua em canais de sódio voltagem-
dependentes).
O metabolismo é hepático.
É indutora da CYP 450.
A meia vida depende da via de administração. É mais curta do que a do fenobarbital.
É usada de 2 a 3 vezes ao dia.
A farmacocinética não é linear.
o A curva de concentração plasmática cresce exponencialmente.
Diogo Araujo – Med 92
o Quando a dose é dobrada, a concentração plasmática se quadruplica.
o Portanto, o ajuste de dose tem de ser cuidadoso para não atingir a toxicidade.
Ela é bastante empregada em crises focais. Pode piorar as crises generalizadas
mioclônicas ou de ausência.
Os efeitos adversos são dose-dependentes. São alguns deles:
o Nistagmo e ataxia
o Confusão mental
o Estupor – coma
o Atrofia cerebelar (se o uso for crônico)
o Hiperglicemia (por diminuição da função das células beta pancreáticas)
o Hipotireoidismo
o Hipertrofia gengival (porque a fenitoína estimula a proliferação de
fibroblastos)
o Se uso IV:
Bradicardia e BAV (todo paciente com uso de fenitoína IV têm de fazer
monitoramento cardíaco rigoroso)
Distonias
Necrose e abscesso de pele se houver extravasamento (por isso deve
ser administrada em veia calibrosa)
Pode haver farmacodermias (rash cutâneo) de maneira dose independente.
o Eritema polimorfo, geralmente.
o É imprevisível.
o Requer retirada abrupta do fármaco.
CARBAMAZEPINA
Ela diminui a condutância dos canais de sódio, além de bloquear os receptores de
glutamato.
Ele também induz o metabolismo da CYP 450.
O epóxido é um metabólito da carbamazepina, que resulta na maioria de seus efeitos
adversos.
É usado de 3 a 4 vezes ao dia.
São efeitos adversos:
o Sonolência excessiva diurna (que, geralmente, é transitória depois de 1
semana), tontura, ataxia.
o Hiponatremia (porque ela provoca uma secreção inapropriada de hormônio
antidiurético).
o Leucopenia (é dose dependente; é preocupante quando os leucócitos ficam
abaixo de 2000/mm³).
o Rash cutâneo (que independe da dose).
Diogo Araujo – Med 92
ÁCIDO VALPRÓICO
O ácido valpróico é um tipo de ácido graxo.
É de primeira linha para crises generalizadas.
É muito eficaz.
Pode ser usado em doses baixas para tratamento de transtorno bipolar.
Ele inibe a enzima que cliva o GABA e estimula a enzima que o produz.
O metabolismo é oxidativo nas mitocôndrias. Ela é INIBITÓRIA da CYP 450, e não
indutora (como acontece com os outros anticonvulsivantes).
Pode ser utilizado de 2 a 3 vezes ao dia.
Os efeitos adversos dose-dependentes são:
o Gastrointestinais (pode resultar em refluxo; por isso, foi criado o divalproato
de sódio, que é mais protetor para a mucosa gástrica).
o Ganho de peso
o Alopecia (11% dos pacientes; acontece nos primeiros meses de uso e costuma
desaparecer depois; quando acontece, pode-se fazer reposição de zinco ou
biotina).
o Síndrome metabólica
o Plaquetopenia
Os não dose-dependentes são:
o Hepatotoxicidade (principalmente em crianças menores de 2 anos; por isso,
esse medicamento é trocado por fenobarbital).
o Pancreatite
O valproato reduz a adesividade plaquetária. Quando o paciente necessita realizar
cirurgia de grande porte, é necessário retirar o medicamento.
CLOBAZAM
O clobazam é um benzodiazepínico usado como fármaco aditivo, principalmente em
crises parciais.
Pode ser utilizado de 2 a 3 vezes ao dia.
CLONAZEPAM
O clonazepam tem ação anticonvulsivante em doses altas.
É fármaco aditivo utilizado em crises generalizadas mioclônicas.
ETOSSUXIMIDA
A etossuximida é utilizada somente nas crises de ausência da infância e é fármaco de
primeira linha.
Inibe canais de cálcio talâmicos.
Diogo Araujo – Med 92
As crises de ausência são causadas por vias tálamo-corticais que disparam
irregularmente na vigília.
O metabolismo é hepático e renal.
Pode ser usado de 2 a 3 vezes ao dia.
O principal efeito adverso é gastrointestinal.
OXCARBAZEPINA
A oxcarbazepina é um derivado da carbamazepina.
Ação semelhante à carbamazepina.
Não há indução do metabolismo hepático.
Pode ser usada de 2 a 3 vezes ao dia.
Pode substituir a carbamazepina em dose 1,5 vezes maior.
o Se a utilização é de até 800mg/dia de carbamazepina, a troca pode ser feita
abruptamente.
o Se a dose for maior, a oxcarbazepina é introduzida semanalmente em cada
horário de administração.
Também pode causar hiponatremia.
[parênteses!]
Uso de ácido fólico 5mg/dia junto do anticonvulsivante (qualquer um deles) deve ser
feito para todas as mulheres.
Deve-se preconizar o de DIU e método de barreira ao invés de anticoncepcional oral.
TOPIRAMATO
O topiramato é anticonvulsivante, mas também pode ser utilizado para tratamento de
enxaqueca e para diminuição de dependência/compulsão.
Ele tem ação múltipla:
o Bloqueia canais de sódio
o Aumenta a atividade de canais GABA A
o Bloqueia o receptor AMPA de glutamato
Pode causar litíase renal e glaucoma.
Pode ser utilizada de 2 a 3 vezes ao dia.
Age em crises parciais e generalizadas, sendo usado, geralmente, como fármaco
aditivo.
A maior parte dos efeitos adversos é dose-dependente. São eles:
o Distúrbios cognitivos (anomia)
o Perda de peso
o Glaucoma
Diogo Araujo – Med 92
o Nefrolitíase
o Parestesias
LAMOTRIGINA
A lamotrigina é uma escolha ótima em pacientes que têm epilepsia e transtorno
psiquiátrico (transtorno bipolar).
Pode ser usada em crises generalizadas tonicoclônicas como fármaco aditivo.
É o campeão em causar farmacodermia. 10% dos pacientes podem apresentá-la.
Para evitar, pode-se fazer o escalonamento de dose de 15 em 15 dias.
Ela bloqueia os canais de sódio.
Pode ser usada de 1 a 2 vezes ao dia.
Os anticonvulsivantes indutores e o inibidor da CYP 450 interferem muito na dosagem
da lamotrigina.
Ela não interfere na enzima.
Observação: a pregabalina e a gabapentina são anticonvulsivantes. Contudo, são
utilizadas mais frequentemente para controle de dor neuropática.
ESCOLHA DO TRATAMENTO
O tratamento ambulatorial é feito sob regras gerais:
o Determinar o tipo de crise e o tratamento de primeira linha;
o Iniciar com monoterapia, fazendo escalonamento até a dose mínima. Se
necessário, ir ajustando até a dose máxima;
o Se não controlar até a dose máxima, substituir por uma segunda monoterapia
até dose máxima;
o Se não resolver novamente, associar outro fármaco com mecanismo de ação
diferente e complementar;
o Fazer monitorização laboratorial anual com:
Hemograma
Creatinina e ureia
Eletrólitos (Na e K)
Enzimas hepáticas (TGO, TGP, FAL e gamaGT)
Amilase
Glicemia
Para crises focais:
o Primeiro passo: escolher 1 dos seguintes fármacos para a primeira
monoterapia:
Carbamazepina
Diogo Araujo – Med 92
Oxcarbazepina
Fenitoína
o Segundo passo: se a primeira monoterapia não funcionou (mesmo em dose
máxima) substituir por 1 dos outros dois restantes. Como?
Introduz o novo fármaco, espera duas semanas e, se o paciente se
adaptar bem, começa a desmamar a primeira monoterapia.
o Terceiro passo: se não controlar, associar clobazam ou valproato.
o Quarto passo: se não controlar, associar topiramato ou lamotrigina OU fazer
avaliação cirúrgica.
Para crises generalizadas:
o Primeiro passo: escolher 1 dos seguintes fármacos para a primeira
monoterapia:
Valproato (tonicoclônica, mioclônica, tônica ou de ausência no adulto)
Fenobarbital (tonicoclônica ou neonatal)
Etossuximida (ausência na infância)
o Segundo passo: se não controlar, associar um outro fármaco.
Se o primeiro fármaco era o valproato, associar:
Lamotrigina (tonicoclônica, tônica ou clônica)
Lamotrigina ou clonazepam (mioclonias)
Etossuximida (ausência)
Se o primeiro fármaco era a etossuximida, associar valproato.
Observação: quinolonas e cefepime podem dar crises epilépticas e até estado de mal
epiléptico.