Farmacocinética – Parte 1

Planejamento de Fármacos Prof. MSc.: Inácio Lino

INTRODUÇÃO

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO TGI

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS NO TGI

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

- BALANÇO HIDROFÍLICO/HIDROFÓBICO

- ESTABILIDADE QUÍMICA

- ESTABILIDADE METABÓLICA

- IONIZAÇÃO

- TAMANHO

- NÚMERO DE GRUPOS CAPAZES DE INTERAGIR POR LIGAÇÃO DE

HIDROGÊNIO.

Não absorvido no TGI (polaridade)

Vulnerável ao metabolismo no

local de absorção.

Quimicamente instável

Intolerância ou irritação se absorvido

Baixa aceitação pelo médico ou paciente

Problemas na formulação

Insolúvel em água

Absorvido muito rapidamente

DESAFIOS

REGRA DE LIPINSKI

- PESO MOLECULAR MENOR DO QUE 500;

- ATÉ 5 GRUPOS DOADORES DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO;

- ATÉ 10 GRUPOS ACEPTORES DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO;

- LOGP < 5

MM = 558,64 g/mol Atorvastatina

MM = 1202,61 g/mol Ciclosporina

MM = 778,93 g/mol Vinorelbina

PARÂMETROS PARA ATIVIDADE POR VIA ORAL

Regra de Veber

Área de superfície polar ≤ 140 Aº e ligações rotáveis ≤ 10;

Ou

Doadores e aceptores de ligação de hidrogênio ≤ 12 no total e ligações rotáveis ≤ 10

Área de superfície polar (em vermelho) do paracetamol

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

MODULAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS

OTIMIZANDO PROPRIEDADES HIDROFÍLICAS/HIDROFÓBICAS

FORMAÇÃO DE SAIS

FORMAÇÃO DE SAIS

ÁCIDOS MAIS COMUMENTE UTILIZADOS NA FORMAÇÃO DE

SAIS

FORMAÇÃO DE SAIS

BASES MAIS COMUMENTE UTILIZADAS NA FORMAÇÃO

DE SAIS

EXEMPLO DE GRUPOS FUNCIONAIS ÁCIDOS

VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO

Equação de Noyes-Witney:

dC/dT = D . A (Cs –C)/ h

dC/dT= velocidade de dissolução das partículas do fármaco;

D= coeficiente de difusão do fármaco em solução nos fluidos gastrintestinais;

A= superfície efetiva das partículas de fármaco em contato com os fluidos

gastrintestinais;

Cs= solubilidade máxima do fármaco nos fluidos gastrintestinais;

C= concentração do fármaco nos fluidos gastrintestinais;

h= espessura da camada difusional.

BENEFÍCIOS – CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA

Exemplo: concentrações plasmáticas de Penicilina V potássica, cálcica e ácida após administração oral.

BENEFÍCIOS – CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA

Exemplo:concentração plasmática de Fenacetina após administração oral de diferentes tamanhos de partículas em suspensões.

FORMAÇÃO DE SAIS - EXEMPLOS

ESTATINAS

INTRODUÇÃO DE GRUPOS POLARES

“ GRUPOS SOLUBILIZANTES”

INTRODUÇÃO DE GRUPOS ÁCIDOS

Derivados da diidroartemisinina

INTRODUÇÃO DE GRUPOS ÁCIDOS

INTRODUÇÃO DE GRUPOS BÁSICOS

INTRODUÇÃO DE GRUPOS BÁSICOS

EXEMPLO – DESENVOLVIMENTO DE INIBIDORES DO RECEPTOR DE TIROSINA QUINASES

Sítio de ligação ao ATP

ALTERAÇÃO DO pKa

BIOISÓSTEROS DE GRUPOS POLARES

PRÓ-FÁRMACOS

PRÓ-FÁRMACOS – AUMENTAR ABSORÇÃO

EXEMPLOS

Dose pró-fármacos = 0,1-1,0 g/dia Dose ampicilina = 2,0 g/dia

ampicilina

PRÓ-FÁRMACOS –PROLONGAR ATIVIDADE

MEDROXIPROGESTERONA ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA

PRÓ-FÁRMACOS – REDUZIR EFEITOS COLATERAIS

PRÓ-FÁRMACOS – ALTERAR SOLUBILIDADE

Solubilidade em água

Solubilidade em água

R = H Cloranfenicol R = CO(CH2)14CH3 Palmitato de cloranfenicol R = CO(CH2)2CO2H Succninato de cloranfenicol

BIOPRECURSORES

BIOPRECURSORES -EXEMPLO

Losartan Metabólito ativo