Exposição aos Exposição aos Inibidores da Inibidores da

AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

Inibidores da AChE

Conjunto de substâncias de origem química diferente mas com uma relação estrutura-atividade seletiva para a inibição da acetilcolinesterase

Ésteres de ác. Fosfórico - OFÉsteres de ác. Carbâmico - Carb

Organofosforados Desenvolvidos durante II Guerra: uso inseticida

e agentes de guerra Compostos orgânicos: ácidos fosfórico,

fosfônico, tiofosfórico ou ditiofosfórico Comercialização: formulações em

concentrações variáveis, maioria líquida em solventes (HC)

Inibição “irreversível”: complexo estável Quimicamente instáveis: meia vida mais curta

em meio ambiente que clorados Odor pungente característico de alho

São mais recentes Derivados sintéticos do ácido carbâmico Quimicamente menos tóxicos que os OF Inibição reversível: complexo menos estável Grupo básico combinado com diferentes

químicos: aumento solubilidade e ação

Carbamatos

IA – extremamente perigoso; IB - altamente perigoso; II - moderadamente perigoso; III - pouco perigoso.

Agente Comercial® Tipo Classe DL50

Aldicarb Temik C IA 0,93

Disulfoton Altomix OF IA 2,6

Carbofuran Furadan C IB 8

Paration Ekatox OF IA 13

Propoxur Baygon C II 95

Malation Malatol OF III 100

Carbaril Dicarban C II 300

Classificação conforme toxicidade aguda

Farmacologia dosFarmacologia dosinibidores da AChEinibidores da AChE

Farmacocinética

Todas as vias Lipossolubilidade e solventes

Absorção

Hepática: hidrólise, oxidação e conjugação OF: tion (P=S) malation, paration ativação

a oxon (P=O) CARB: tio e ditio não inibem a AChE Recirculação enteroepática

Metabolização

Todos os tecidosOF: atravessam bem BHECARB: atravessam pouco barreiraAltas concentrações: rim e fígado

Distribuição

Farmacocinética

Varia conforme compostos (maioria: curta; lipossolúveis: longa)OF: depósito adiposo maior tempo açãoEliminação: urina e fezes (70 - 80% em 48 h)

Meia-vida e Eliminação

Farmacocinética

Respiratória Digestiva Cutânea

Inalação de vapores: sintomas mais precoces VO e dermal: minutos a horas Não intencional (acidental): respiratória e cutânea Intencional (suicídio): digestiva

Exposição localizada: restrição à área exposta Dermatite / lesão cutânea: aumentada Sudorese e miofasciculações localizadas: exposição local Visão borrada e miose: olho exposto Sibilância e tosse: exposição pulmonar pequena quantidade

Absorção x Aparecimento dos sintomas

FarmacodinâmicaNeurotransmissão

FIBRAS RECEPTORES LOCAIS

Fibras parassimpáticas Muscarínicos

Gl. exócrinas, olhos, TGI, SR,

SCV

Fibras simpáticas e placas motoras Nicotínicos

SCV, músculo- esquelético

Sinapses no SNC Muscarínicos e Nicotínicos

SNC

Sistema Respiratório hipersecreção brônquica, rinorréia,

broncoespasmo, dispnéia, cianose Trato Gastrintestinal

náuseas, vômitos, diarréia, tenesmo, dor e cólicas abdominais, incontinência fecal

Glândulas exócrinas sialorréia, sudorese, lacrimejamento

Sistema cardio-vascular bradicardia, hipotensão

Olhos miose, visão turva, hiperemia conjuntival

Manifestações muscarínicas

Músculo esquelético fasciculações e fraqueza muscular,

cãibras, paralisia, tremores

Sistema cardio-vascular taquicardia, hipertensão, palidez

Manifestações nicotínicas

Sonolência Letargia Dispnéia Coma Cefaléia Tremores Ataxia Fadiga

Confusão mental

Respiração Cheyne-Stokes

Labilidade emocional

Convulsões

Depressão respiratória

Depressão cardiovascular

Manifestações do SNC

Manutenção das funções vitais Aspirar secreções, oxigenação, IOT, controle

das convulsões, ventilação mecânica

Correção dos distúrbios colinérgicos Atropina

Medidas de descontaminação Lavagem ocular, dérmica, gastrintestinal

Tratamento da crise agudaTratamento da crise aguda

Ocular Dérmica Gastrintestinal

Emese: poucos minutos após ingestão/sem solventes/pequena quantidade

Lavagem gástrica: 1 h 4-6 h Carvão ativado e catártico: múltiplas doses Solventes, coma, convulsões: IOT Não usar substâncias oleosas

Descontaminação

Ação: bloqueio efeitos muscarínicos Repetir até atropinização leve Retirar gradualmente e restituir se efeitos retornam Parâmetros: secreções e FC OF: doses mais elevadas/maior tempo Corrigir cianose: taquiarritmia Taquicardia não contra-indica Uso EV, diluição 1:2, em “bolo” Outras: IM, endotraqueal, intra-óssea, nebulização

Antagonista: atropina

Dose: não existe consenso Usualmente:

Adultos: 1-4 mg/dose Crianças: 0,01-0,05 mg/kg/dose

Teste diagnóstico: 0,25-1 mg Infusão contínua: 0,02-0,08 mg/kg/h

Antagonista: atropina

Dose Atropina®

intoxicação leve 5-19 ampolas*

intoxicações moderadas 20-49 ampolas*

intoxicações graves >50 ampolas*

*ampolas de 1 mL contendo 0,25 mg

Antídoto: Contrathion®

Ação: Reativa a AChE inibida Protege a AChE não inibida Potencializa efeitos da atropina

CARB: pouco indicada reativação rápida e espontânea

OF+CARB: usar Pralidoxima Contra-indicação: carbaryl

Antídoto: Contrathion®

Início: precoce (primeiras 24h) Não substitui a atropina Repetida após 1h ou 4-6h (casos graves) Uso EV, diluída em 150 mL, SF, 30 min Proteção da Síndrome Intermediária Outras vias: IM, SC, VO Casos graves: infusão contínua (500mg/h)

Dose: Adultos: 1g. Em infusão contínua: não

exceder 200mg/min Crianças: 20-40mg/kg. Em infusão contínua:

não exceder 0,4mg/kg/min Efeitos colaterais: taquicardia, laringoespasmo,

rigidez muscular, náusea, cefaléia, tontura Apresentação: caixa com 5 frascos-ampola

contendo 200mg

Antídoto: Contrathion®

Insuficiência respiratória: IOT e VM Convulsões: Diazepam® EV, lento Fluidos: reposição hídrica e eletrolítica

(repor perdas) Medidas extra-renais: hemoperfusão com

CA, diálise não efetivas Monitorização cardíaca, Rx tórax Contra-indicações: teofilina, fenotiazinas,

depressores do SNC

Tratamento sintomático

Período crítico: primeiras 4-6h após exp Diminuem risco de complicações:

Descontaminação imediata Doses eficazes de atropina

Graves: UTI OF sem complicações: observar 72 h CARB recuperação mais rápida: 6 h

Evolução

Neuropatia residual: acompanhamento Psiquiatra Médico ocupacional

Tentativa de suicídio: psicológico Não requerem medicação na alta Evitar re-exposição: AChE= 75% do

normal

Alta

Depende: tempo e qualidade do atendimento inicial

Melhora dos sintomas após iniciado o tratamento: sobrevida

Óbito: intoxicados graves e não ou mal tratados

Intervenção tardia ou inadequada: recuperação prejudicada e seqüelas

Prognóstico

Pulmonares: mais freqüentes Intubação prolongada Ventilação mecânica Pneumonia aspirativa

Convulsões: hipóxia Insuficiência renal: fasciculações Outras: EAP, hiperglicemia, hipertermia,

pancreatite, coagulopatias, arritmias cardíacas, alergia de contato

Complicações

Agentes relatados: Clorpirifós, Fention, Fenofosfon, Isofenfós,

Leptofós, Metamidofós, Merfós, Malation Hipótese:

Esterase neurotóxica (Neuropathy Target Esterase)

Diagnóstico: Clínico Medida da NTE Eletromiografia

Polineuropatia tardia

Diagnóstico diferencialSind.

IntermediáriaNeuropatia

Tardia

Início agudo, 24-96 h tardio, 2-4 sem

Característica consciência mantida, sem fasciculações

Não obrigatório crise colinérgica

Fraqueza ou paralisia

proximais distais

Musc. cervicais + -

Nervos cranianos III, VII, X -

Extrapiramidais - +

Tratamento – Evolução - Alta

Parada respiratória súbita Controle da insuficiência respiratória Pralidoxima: manter tratamento Medidas de suporte: hidreletrolítico Agentes possíveis: 3-5 dias de

internação

Síndrome Intermediária

Droga específica: nenhuma Atropina e Pralidoxima: não previne Fisioterapia e exercícios Alta: acompanhamento neurológico

Casos leves: recuperação variável Casos graves: sintomas persistentes principalmente espasticidade

Polineuropatia Tardia

Tratamento – Evolução - Alta