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2012/2013
Fernando Miguel Pinto Leite Montenegro de Sá
Estimulação elétrica do núcleo anterior do tálamo e outros
núcleos cerebrais para tratamento da epilepsia refratária
março, 2013
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Neurociências clínicas e saúde mental
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Professor Doutor Rui Vaz
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Sinapse
Fernando Miguel Pinto Leite Montenegro de Sá
Estimulação elétrica do núcleo anterior do tálamo e outros
núcleos cerebrais para tratamento da epilepsia refratária
março, 2013
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Hospital de S. João, Porto
Estimulação elétrica do núcleo anterior do tálamo e outros
núcleos cerebrais para tratamento da epilepsia refratária
Sá, Fernando*; Vaz, Rui**
* Aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de
Medicina da Universidade do Porto
** Diretor do Serviço de Neurocirurgia do Hospital de S. João; Professor
Catedrático Convidado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Correspondência para:
Departamento de Neurociências Clínicas e Saúde Mental
Alameda Prof. Hernâni Monteiro
4200 – 319 Porto
Correio eletrónico: [email protected]
Telemóvel: 919096820
Estimulação elétrica do núcleo anterior do tálamo e outros núcleos cerebrais para tratamento da epilepsia
refratária - Sá, F e R. Vaz - Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 - [email protected].
Resumo
Introdução: A epilepsia é um grupo de doenças cerebrais que afeta quase 1%
da população mundial, sendo uma causa major de morbilidade. A abordagem
de primeira, segunda e terceira linha consiste em farmacoterapia – no entanto,
mais de 1/3 dos doentes apresenta epilepsia refratária ao tratamento médico. A
principal alternativa é a cirurgia de resseção, mas apenas 20-40% dos doentes
é elegível. A estimulação elétrica de núcleos cerebrais apresenta-se como uma
opção para os não candidatos a cirurgia ressectiva.
Objetivos: O principal objetivo deste trabalho é identificar o atual papel da
estimulação cerebral profunda na epilepsia, revendo os alvos cerebrais já
utilizados e clarificando as indicações e benefícios na qualidade de vida
resultantes da aplicação desta técnica.
Desenvolvimento: A estimulação cerebral pode ser realizada de forma contínua
ou intermitente programada (open-loop) ou num sistema de resposta ao início
da atividade epileptiforme cerebral (closed-loop). Há mais estudos sobre a
estimulação open-loop, aplicada sobre vários alvos cerebrais - os núcleos
talâmicos, o hipocampo e outros. O núcleo anterior do tálamo é o alvo mais
estudado, com especial relevo para o estudo SANTE. Os resultados para cada
núcleo cerebral são desenvolvidos ao longo do texto, com especial foco nos
parâmetros utilizados e eficácia obtida correspondente. A estimulação closed-
loop foi alvo de um recente estudo em grande escala, apresentando resultados
encorajadores, embora ainda haja pouca evidência da sua aplicação.
Conclusões: A estimulação elétrica cerebral tem vindo a demonstrar ser uma
técnica segura e eficaz, apresentando-se como mais uma arma nos pacientes
com epilepsia refratária sem indicação para cirurgia ressectiva. Apesar de
atualmente se enquadrar como uma opção paliativa, os seus resultados por
vezes ultrapassam as expectativas. A aprovação desta técnica a nível europeu
demonstra o interesse crescente, e deve motivar a realização de investigações
direcionadas para a otimização dos parâmetros e alvos de estimulação.
Palavras-chave: Epilepsia refratária; estimulação cerebral profunda; tálamo.
Título do cabeçalho: ECP na epilepsia
Electrical stimulation of the anterior nucleus of the thalamus and other brain nuclei for the treatment of
refractory epilepsy - Sá, F e R. Vaz - Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319
Abstract
Background: Epilepsy is a group of brain disorders that affects nearly 1% of the
world population and is a major cause of morbidity. The first, second and third
line approach consists of pharmacotherapy - however, more than one third of
patients have medically refractory epilepsy. The main alternative is resection
surgery, but only 20-40% of these patients are eligible. For the others, electrical
stimulation of brain nuclei is presented as an additional therapeutic technique.
Objectives: The main objective of this work is to identify the current role of deep
brain stimulation in epilepsy, reviewing brain targets in use and clarifying the
indications and benefits in quality of life resulting from this technique.
Results: Brain stimulation can be performed continuously or intermittently
scheduled (open-loop) or through a system of response to early brain
epileptiform activity (closed-loop). There are more studies about the open-loop
stimulation, applied to various brain targets – like the thalamic nuclei,
hippocampus, and cerebellum, among others. The anterior nucleus of the
thalamus is currently the most studied subject, with particular emphasis on the
SANTE study. The results for each brain nuclei are developed throughout the
text, with a particular focus on the parameters used and corresponding
effectiveness obtained. The closed-loop stimulation was recently the target of a
large-scale study, and also presented encouraging results, although there is still
little evidence for its implementation.
Conclusions: The electrical brain stimulation has shown to be a safe and
effective technique, presenting itself as a therapeutic tool for patients with
refractory epilepsy not indicated for resection surgery. Although currently fit as a
palliative option, the results may sometimes exceed the expectations. The
adoption of this technique at European level demonstrates its growing interest,
and should motivate the realization of studies about the optimization of
parameters and targets of stimulation.
Keywords: Refractory epilepsy; deep brain stimulation; thalamus.
Heading Title: DBS for epilepsy
Índice de tabelas
Tabela I – página 17 – Esquema de categorização da eficácia das intervenções
terapêuticas na epilepsia – Nível 1.
Tabela II – página 32 e 33 – Resumo dos parâmetros de estimulação de alguns
dos principais estudos clínicos sobre ECP em open-loop em diferentes alvos
anatómicos, respetiva classificação das crises e eficácia na redução das
mesmas.
Lista de abreviaturas
ECP – Estimulação cerebral profunda
EEG – Eletroencefalograma
ENV – Estimulação do nervo vago
ERTM – Epilepsia refratária ao tratamento médico
FDA – US Food and Drug Administration
MSE – Morte súbita em epilepsia
NAT – Núcleo anterior do tálamo
NC – Núcleo caudado
NCM – Núcleo centromediano
NST – Núcleo subtalâmico
RMN – Ressonância magnética nuclear
SNC – Sistema nervoso central
TC – Tomografia computadorizada
Introdução
A epilepsia é um grupo de doenças cerebrais cujo diagnóstico consiste na
identificação de pelo menos um ataque epiléptico associado à presença de
uma alteração ou distúrbio cerebral permanente que aumente o risco de outra
convulsão [1, 2]. É uma causa major de morbilidade, afetando quase 1% da
população mundial, com uma incidência anual de 50/100 000 pessoas [3].
Atualmente define-se epilepsia refratária ao tratamento médico (ERTM) quando
dois antiepilépticos, em mono ou politerapia, tolerados e bem prescritos, não
conseguem manter os doentes sem crises [4]. Estima-se que 30-45% dos
doentes epilépticos são ou podem tornar-se refratários [5]. Estes doentes têm
maior risco de status epilepticus e morte súbita em epilepsia (MSE) [6].
O tratamento atual para epilepsia tem como primeira, segunda e terceira
linha a terapia farmacológica com antiepilépticos que, quando eficazes,
previnem as crises por suprimirem a excitação neuronal rápida e excessiva que
dá início às mesmas [7, 8]. Quando se torna ERTM, o tratamento de eleição
atual consiste na ressecção cirúrgica - remoção parcial ou completa da região
que inicia as crises [9]. No entanto, apenas 20 a 40% da população com ERTM
é elegível para cirurgia [10].
Para os pacientes não elegíveis, para os que recusam cirurgia ressectiva
ou quando a resseção não se demonstra eficaz, apresentam-se como opções a
estimulação do nervo vago (ENV) ou a estimulação cerebral profunda (ECP). A
ECP consiste na estimulação elétrica de zonas cerebrais específicas (como o
núcleo anterior do tálamo - NAT), colocando-se um ou mais elétrodos
permanentes no cérebro de um doente sob anestesia local ou geral.
Posteriormente implanta-se um gerador de impulsos na parede torácica ligado
aos elétrodos [6]. Este tratamento encontra-se disponível na Europa desde a
sua aprovação em 2010, no entanto a evidência sobre a eficácia da ECP na
epilepsia refratária é ainda limitada [6].
O primeiro estudo controlado, randomizado e duplamente oculto (SANTE)
apresentou a ECP como uma técnica segura e eficaz, obtendo resultados
positivos utilizando-a no núcleo anterior do tálamo de pacientes com ERTM
focal ou secundariamente generalizada [11]. Outros estudos foram
apresentando também resultados encorajadores, decorrendo atualmente um
importante estudo multicêntrico europeu (MORE) sobre ECP [12].
O guia de procedimentos de intervenção NICE considera a ECP como
uma boa adição às opções disponíveis, podendo obter redução da frequência
de crises epiléticas, redução do risco de MSE e da necessidade de fármacos e
efeitos laterais concomitantes, podendo ser capaz de melhorar a qualidade de
vida dos pacientes e dos seus cuidadores [6].
Os principais objetivos desta revisão são:
Identificar o atual papel da estimulação cerebral profunda na
epilepsia;
Rever os melhores alvos cerebrais para a aplicação de
estimulação elétrica para controlo de crises;
Clarificar as indicações para a aplicação da estimulação cerebral
profunda na epilepsia;
Identificar resultados sobre melhorias da qualidade de vida de
doentes com epilepsia refrataria ao tratamento médico;
Resumir os resultados da estimulação cerebral profunda no
controlo de crises e diminuição de medicação anti-epiléptica.
Métodos
Para esta revisão bibliográfica fizeram-se pesquisas periódicas, a última
das quais a 15 de Janeiro de 2013, em 3 bases de dados online – Pubmed, Isy
web of knowledge e Scopus. A pesquisa principal foi realizada na Pubmed com
a query correspondente sendo "Epilepsy"[Majr] AND "Electric Stimulation
Therapy"[Majr:noexp]. Outras pesquisas foram realizadas, com o termo
“epilepsy” isoladamente e conjugado com “deep brain stimulation”, “surgery”,
“vagal nerve stimulation”, “anterior nucleus of the thalamus” e “epidemiology”.
Foram incluídos artigos com texto completo em português ou inglês. Alguns
artigos indisponíveis foram requisitados diretamente aos autores. Outros
artigos de interesse foram identificados partindo de revisões prévias do tema.
Citou-se um total de 98 referências bibliográficas.
Epilepsia – breve revisão
A epilepsia é o distúrbio cerebral caracterizado por uma predisposição
persistente para gerar convulsões epilépticas, associado às condições
neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais consequentes desta
condição. Esta definição de epilepsia requer a ocorrência de pelo menos uma
convulsão epiléptica, que se define como uma apresentação transitória de
sinais e/ou sintomas devidos a uma atividade neuronal cerebral excessiva ou
síncrona [1, 2]. O status epilepticus é uma circunstância especial, com
convulsões recorrentes e prolongadas; a clínica e a análise de um
eletroencefalograma (EEG) são normalmente suficientes para o diagnosticar
[1].
A epilepsia pode ser classificada de diversas formas:
Pelo tipo de convulsão em focal (quando surge numa rede
neuronal localizada num só hemisfério cerebral), generalizada (se
desde o início atinge redes neuronais de ambos os hemisférios)
ou inclassificável;
Pela etiologia, em genética, estrutural/metabólica ou
desconhecida;
Pela síndrome, contabilizando, entre outros aspetos, a idade de
início, as características do EEG e o tipo de convulsão, que
depois permitem um diagnóstico específico com implicações
terapêuticas e de prognóstico [13].
A epilepsia é a segunda causa mais comum de doença cerebral crónica.
Em países desenvolvidos, a incidência anual de epilepsia aproxima-se de 50
por 100 000 pessoas [3], com uma prevalência de 5-10 por 1000 pessoas,
tendo ainda maior expressão em países em vias de desenvolvimento [14].
Aproximadamente 50% dos casos de epilepsia iniciam-se nos dois extremos da
vida, com metade destes a surgirem ainda antes do primeiro ano de vida [15].
Na população jovem as principais causas prendem-se com doenças genéticas,
congénitas ou do desenvolvimento. A alta incidência na população idosa pode
explicar-se com as alterações demográficas existentes, com um aumento do
número de pessoas com morbilidades significativas a sobreviverem até idades
mais avançadas, sendo nesta população, a principal causa, a doença
cerebrovascular [15].
No que à fisiopatologia diz respeito, atualmente considera-se que a
transição de ondas cerebrais normais para um comportamento epileptiforme é
provavelmente causada por um grande envolvimento e recrutamento neuronal,
secundários à combinação de uma conectividade aumentada, uma elevada
transmissão excitatória, uma falência de mecanismos de inibição e alterações
nas propriedades neuronais intrínsecas [2]. Estudos recentes demonstram que
o EEG começa a ficar menos caótico em grandes áreas do córtex antes da
convulsão, sugerindo que ocorre uma sincronização generalizada prévia à
transição epileptiforme [16].
Variações genéticas podem determinar causas, suscetibilidades,
mecanismos, síndromes, resposta ao tratamento, prognóstico e consequências
da epilepsia a vários níveis. Várias epilepsias monogénicas de transmissão
mendeliana são conhecidas, mas são raras. Uma mesma síndrome pode ter
diferentes variações quanto à alteração genética existente – epilepsia
mioclónica juvenil, por exemplo. Inversamente, diferentes mutações num
mesmo gene podem causar síndromes epilépticas diferentes [17, 18]. No
entanto, as epilepsias mais comuns serão, provavelmente, resultado de
interações complexas de condições ambientais a agirem sobre uma
suscetibilidade hereditária, mediada por variações em alguns genes
particulares [19].
O diagnóstico de epilepsia é essencialmente clínico, integrando a
descrição das crises com a idade e co morbilidades do paciente com o auxílio
de investigações neurofisiológicas – padrão de EEG com atividade epiléptica
interictal [2]. A imagiologia cerebral - especialmente a ressonância magnética
nuclear (RMN) - tem feito grandes progressos a identificar causas e
consequências estruturais e funcionais, sendo especialmente importante em
indivíduos candidatos a cirurgia [20].
O tratamento reside na utilização de drogas antiepilépticas, funcionando
como abordagem de primeira, segunda e terceira linha, em mono e politerapia,
atuando de forma a suprimir a despolarização rápida e excessiva dos
neurónios que iniciam as convulsões - não curam, de facto, as alterações
subjacentes [8]. Com esta abordagem, aproximadamente 2/3 dos pacientes
atingem uma remissão a longo prazo das crises, sendo as recaídas pouco
frequentes [15]. Estudos farmacogenéticos prometem melhor individualização
de tratamento para cada paciente [2], mas, atualmente, para o restante 1/3 de
doentes, as opções atuais incidem na ressecção cirúrgica da região iniciadora
das convulsões ou outras opções neurocirúrgicas, como a neuro estimulação
ou a estimulação cerebral profunda (ECP) [6, 21, 22].
Epilepsia refratária – definição e abordagens
A definição de epilepsia refratária ao tratamento médico (ERTM)
obedece a um sistema com dois níveis hierárquicos, com um primeiro nível no
qual se define a resposta às intervenções terapêuticas [tabela I], e um segundo
nível definindo a ERTM como uma falência de controlo sustentado de crises,
definido no nível anterior, por dois antiepilépticos tolerados e apropriadamente
escolhidos, quer seja em monoterapia ou em combinação [4].
As três principais causas para a falência terapêutica são a escolha
inapropriada de fármacos, uma baixa adesão ao plano terapêutico ou um estilo
de vida que favoreça o surgimento de crises. Assim, após incapacidade para o
controlo de crises com um antiepiléptico, estas causas devem ser desde logo
avaliadas e corrigidas [23]. Excluídas estas possibilidades, e com a
manutenção de crises, deve realizar-se a referenciação do doente para um
centro especializado para confirmação do diagnóstico e avaliação de terapias
possíveis [23, 24].
Na epilepsia generalizada refratária, a etiologia deve ser explorada pois
algumas situações clínicas podem ter tratamento curativo (por exemplo, um
défice de biotinidase ou dependência de vitamina B6) [25].
À medida que um antiepiléptico falha, a probabilidade de manutenção de
uma vida livre de crises diminui – numa população de doentes com epilepsia
recentemente diagnosticada, 50.4% dos pacientes estiveram livres de crises
pelo menos durante 1 ano aquando do início de tratamento eficaz com o
primeiro antiepiléptico [4, 26]. Esse valor baixou para 10.7% quando um
segundo esquema foi necessário, e 2.7% para o terceiro [4]. Outros estudos
demonstram que mesmo quando é possível obter controlo com alterações ao
esquema terapêutico inicial, há uma elevada probabilidade de recidiva [27].
Atualmente estima-se que 30-45% dos doentes diagnosticados com
epilepsia são ou podem tornar-se refratários [5]. A mortalidade nestes casos
aumenta entre 4 a 7 vezes comparativamente com a população geral, havendo
também maior mortalidade secundária a acidentes relacionados com
convulsões e uma prevalência de depressão major 2 a 3 vezes maior do que
em doentes com epilepsia controlada [23, 28, 29]. A principal causa de morte
entre pacientes com ERTM é a morte súbita, especialmente em indivíduos com
menos de 40 anos – é 24 vezes mais comum nestes pacientes do que na
população geral [30, 31], e só através da eliminação das crises é que a
mortalidade consegue ser reduzida [31, 32]. A qualidade de vida dos indivíduos
afetados é também bastante inferior, com comorbilidades médicas,
psiquiátricas e comportamentais frequentemente associadas [23].
Torna-se assim evidente a necessidade de obter controlo das crises
epilépticas, especialmente nos doentes aos quais a terapia médica continuada
não oferece bons resultados, de forma a melhorar a mortalidade, morbilidade e
qualidade de vida. Das várias abordagens possíveis para os pacientes com
ERTM, a cirurgia ressectiva, a ENV, a ECP e a radio cirurgia (com gamma
knife, para epilepsia focal com origem em zonas cerebrais de difícil acesso
cirúrgico) são opções atuais [33]. É importante não só saber selecionar os
candidatos cirúrgicos, como também saber para onde encaminhar os doentes
não selecionáveis e ainda aqueles em quem a cirurgia não se demonstrou
eficaz [11, 33, 34].
Tabela I - Esquema de categorização da eficácia das intervenções terapêuticas
na epilepsia* – Nível 1
1 – Ausência de convulsões
Ausência de qualquer tipo de
convulsão durante 12 meses ou durante
o triplo do maior intervalo entre crises
antes da intervenção
A – sem efeitos laterais 1A
B – com efeitos laterais 1B
C – efeitos laterais indeterminados 1C
2 – Falha Terapêutica
Doente não fica livre de convulsões
após terapêutica adequada
A – sem efeitos laterais 2A
B – com efeitos laterais 2B
C – efeitos laterais indeterminados 2C
3 – Outcome indeterminado
Sem informação suficiente para
avaliar o resultado de uma intervenção
e/ou dos seus efeitos laterais
A – sem efeitos laterais 3A
B – com efeitos laterais 3B
C – efeitos laterais indeterminados 3C
*a nomenclatura não implica qualquer gradação ou hierarquia
Adaptado de Kwan et al [4]
Cirurgia
Várias abordagens estão agora disponíveis para doentes com ERTM,
devendo ponderar-se o tratamento cirúrgico para todos os pacientes com esse
diagnóstico [2, 5, 35]. Atualmente, a maioria dos pacientes só é referenciada
para cirurgia após um período médio de duração da mesma de 20 a 25 anos
[36]. Este atraso é provavelmente responsável por um número significativo de
mortes evitáveis [37], sendo também um dos fatores que diminui a eficácia do
tratamento cirúrgico [36].
Os procedimentos cirúrgicos podem dividir-se em curativos ou paliativos,
sendo os paliativos indicados para situações onde não se pode remover o foco
epiléptico – são exemplos as transsecções subpiais múltiplas [23, 34].
Quanto aos procedimentos curativos, a seleção de pacientes processa-
se em duas fases – a primeira consiste em identificar potenciais candidatos
cirúrgicos e a segunda em determinar, para cada indivíduo, se a relação
risco/benefício é aceitável [37]. Para a primeira fase, é necessário cumprir três
critérios [37]: (i) o paciente (ou progenitores de crianças ou de pacientes com
défices intelectuais) deve compreender o objetivo da avaliação pré cirúrgica e
concordar com a possibilidade de tratamento cirúrgico, (ii) o paciente deve
cumprir os critérios para diagnóstico de ERTM e (iii) a imagiologia e informação
clínica existentes devem ser consistentes com a possibilidade de uma
síndrome epiléptica corrigível por cirurgia. Neste ponto enquadram-se as
síndromes focais, com zonas cerebrais epileptógenas únicas não
sobreponíveis a áreas cerebrais importantes, e também algumas formas de
epilepsia generalizada, como a síndrome Landau-Kleffner, a epilepsia
multifocal parcial relacionada com esclerose tuberosa, entre outras [38, 39].
Deve depois ser realizada uma avaliação pré cirúrgica cuidada e
individualizada, identificando a quantidade mínima necessária de tecido
cerebral a ser retirado para que o paciente possa ter uma vida livre de crises (a
zona epileptogénica) [37]. Assim, deve ser integrada informação da história
clínica sobre os sintomas iniciais das crises e informação do EEG e da RMN
[40].
Algumas etiologias de epilepsia são reconhecidamente beneficiadas pela
abordagem cirúrgica, como a esclerose do hipocampo [35, 41]. No entanto, a
cirurgia na epilepsia continua a ser subutilizada, apesar da forte evidência
(classe I) a favor da sua aplicação nos candidatos ideais [42].
Na presença de epilepsia focal refratária, a cirurgia de ressecção mais
realizada é a amigdalohipocampectomia. Num estudo randomizado controlado,
esta cirurgia resultou no controlo de 58% das crises a 1 ano dos pacientes com
ERTM, enquanto ajustes do esquema farmacológico apenas o conseguiu em
8% dos pacientes [9]. Outros estudos demonstram resultados superiores a
favor da cirurgia aplicada a epilepsia com foco identificado, atingindo até os
90% de eficácia [41].
A cirurgia de resseção encontra-se contraindicada em pacientes com
múltiplos focos envolvidos na génese das convulsões, em situações onde seja
impossível localizar satisfatoriamente o foco epileptogénico, quando ocorre
sobreposição da zona epileptogénica com córtex funcional ou se o doente não
reunir condições anestésicas ou cirúrgicas [41].
Assim, e apesar de comprovadamente eficaz, há uma percentagem de
doentes que mesmo submetidos a tratamento cirúrgico não fica com o seu
quadro clínico controlado. Além deste facto, apenas aproximadamente 40%
dos pacientes com ERTM são candidatos para cirurgia ressectiva [10, 43],
havendo necessidade de outras abordagens, como a ENV ou a ECP.
Neuromodulação
Estimulação do nervo vago (ENV)
A ENV foi aprovada na Europa em 1994 e pela US Food and Drug
Administration (FDA) em 1997 para controlo sintomático adicional da epilepsia
refratária focal e da depressão, sendo indicada para doentes com idade igual
ou superior a 12 anos [41, 44]. O mecanismo de ação consiste na estimulação
do nervo vago esquerdo via impulsos elétricos através de um implante
subcutâneo cervical contendo um elétrodo helicoidal e um gerador de impulsos
programável [41, 45]. O gerador é implantado sob a clavícula esquerda, com
anestesia local e em ambulatório, colocando-se os elétrodos diretamente na
porção cervical do nervo vago esquerdo – evita-se assim o risco de bradicardia
que deriva da estimulação do nervo vago direito, que tem mais ações cardíacas
[34, 45]. Apesar de vários estudos considerarem que o mecanismo de ação
não está completamente esclarecido, está comprovada a relação entre a ENV,
e o aumento da atividade do locus ceruleus e dos núcleos do rafe, com uma
maior libertação de noradrenalina a nível do SNC, sendo este o principal
mediador aparentemente envolvido no efeito antiepiléptico desta terapia [34,
46].
É possível programar a intensidade da corrente utilizada, a duração e
frequência dos pulsos, a temporização dos ciclos e a intensidade e duração de
pulsos-extra (pulsos despoletados pela comunicação de um íman sobre o
estimulador) [47]. Esta última possibilidade é útil para que o próprio doente
possa ativar o estimulador durante a aura ou no início da crise, aplicando um
impulso e diminuindo ou anulando a atividade convulsiva [48].
A ENV é uma terapia normalmente reservada para os casos de ERTM
não candidatos a cirurgia ressectiva [49]. Uma boa resposta a esta terapia é
definida por uma redução de 50% das crises, sendo atualmente atingida em 1/3
a 1/2 dos pacientes onde é utilizada [50]. Pacientes mais novos, com displasia
cortical ou descargas interictais unilaterais têm maior probabilidade de
responder melhor ao tratamento. Outras síndromes, como a síndrome de
Lennox-Gastaut, tem na ENV uma opção terapêutica paliativa útil, quando o
tratamento farmacológico falha [25]. A ENV é uma terapia geralmente bem
tolerada, podendo surgir efeitos laterais como alterações da voz durante o
período de estimulação, ou sintomas como odinofagia, tosse, dispneia e
parestesias [45]. Os sintomas laríngeos são relatados com maior frequência do
que os efeitos laterais indicados nos estudos sobre ECP [51].
No entanto, não é possível predizer quem beneficiará mais da ENV, e
mesmo a maioria dos doentes com boa resposta não fica livre de crises. É
portanto importante explorar outras possibilidades, como a ECP.
Estimulação Elétrica Cerebral
A estimulação elétrica cerebral (ou estimulação cerebral profunda –
ECP) já se demonstrou segura e eficaz no tratamento de doenças do
movimento, como a Doença de Parkinson ou o tremor essencial (com
estimulação com altas frequências sobre o núcleo subtalâmico e tálamo,
respetivamente), e doenças neuropsiquiátricas [52]. Inicialmente aplicada no
tratamento da ERTM nos anos 70 por Cooper e colaboradores, tem sido uma
técnica com interessantes resultados [53].
Procedimento cirúrgico
O procedimento cirúrgico envolve a colocação de um elétrodo de
estimulação cerebral no alvo anatómico, utilizando uma técnica cirúrgica
estereotáxica com recurso a ressonância magnética nuclear (RMN), tomografia
computadorizada (TC) ou sistemas de visualização direta. A localização
intraoperatória é muitas vezes acompanhada por micro-registos e avaliação
dos efeitos produzidos pela estimulação [54, 55]. É inicialmente introduzido um
elétrodo de registo e são avaliadas as características locais e a frequência e
características dos disparos neuronais. Os componentes a utilizar incluem os
elétrodos, os cabos de ligação e o gerador de impulsos implantável, sendo este
último inserido normalmente numa bolsa subclavicular [55]. Pós-
operatoriamente confirma-se a localização do sistema de ECP com RMN ou
TC, e o início da estimulação realiza-se em 10-30 dias após a cirurgia [54, 55].
Mecanismo de ação
A aplicação de pulsos elétricos tem como objetivo interromper o circuito
neuronal envolvido no surgimento da crise [53]. Há dois conceitos
neurofisiológicos que podem explicar a ação da ECP. O primeiro baseia-se na
função de redes neuronais importantes para o desenvolvimento de crises,
especialmente o sistema reticulo-talâmico-cortical e os seus mecanismos de
controlo – como exemplo, o estímulo do núcleo anterior do tálamo (NAT)
envolvido no circuito de Papez, que parece estar envolvido na fisiopatologia
das epilepsias do lobo temporal, pode alterar as respostas talâmico-corticais e,
assim, permitir melhor controlo das crises [53, 56]. O segundo conceito reside
na capacidade da estimulação da zona epileptogénica poder induzir um efeito
inibitório da mesma, e até mimetizar uma resseção evitando défices
neurológicos (como perda de memória após resseção do hipocampo) [53]. Para
o primeiro conceito, a aplicação de estímulos de forma contínua ou intermitente
programada parece ser a mais adequada (open-loop), enquanto para atuar
diretamente na zona epileptogénica será necessário um circuito fechado que
detete o início da crise e realize a descarga elétrica no intuito de a terminar –
estimulação de resposta (closed-loop) [53]. Ambos os tipos de estímulo
(estimulação programada e estimulação de resposta, respetivamente)
apresentam benefícios, não sendo ainda claro qual será mais eficaz [53]. O
estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplamente oculto SANTE (n =
109) utilizou estimulação intermitente programada no NAT e apresentou
resultados bastante encorajadores, sendo atualmente um dos mais importantes
estudos realizados nesta área [11]. Um outro estudo randomizado,
multicêntrico, controlado e duplamente oculto (n = 191), realizado pelo RNS
system in epilepsy study group (o Neuropace RNS trial) utilizou estimulação de
resposta em focos epilépticos pré-determinados tendo sido publicado em 2011
também com resultados positivos [57].
Alvos de ECP em open-loop e respetivos resultados
Apesar de o NAT ser o alvo neste momento mais utilizado, muitos outros alvos
anatómicos foram e são estudados como locais de aplicação da ECP.
Cerebelo – Cooper e colaboradores, nos anos 70, iniciaram os estudos
de aplicação da ECP para tratamento de epilepsia, mas os seus resultados não
foram reproduzíveis [58]. Alguns estudos em animais contribuíram também
para a diminuição do interesse sobre a estimulação cerebelar [56]. No entanto,
recentemente, através de um estudo randomizado controlado duplamente cego
realizado em 5 pacientes com ERTM por crises motoras, foi retomado o
interesse nessa possibilidade – foi utilizada uma estimulação de 10 Hz sobre o
córtex cerebelar superomedial, que obteve uma redução média de crises de
41%, em 6 meses, obtendo uma diferença estatisticamente significativa para as
crises tónicas e tonicoclónicas com uma eficácia mantida durante os 2 anos de
seguimento do estudo [59]. Pensa-se que a estimulação cerebelar pode ativar
as células de Purkinje, e estas, através das suas características inibitórias,
diminuem a excitação sobre o tálamo, levando a que haja também uma
diminuição das projeções excitatórias talâmico-corticais [55]. No entanto,
apesar da estimulação do cerebelo aparentar possuir efeitos antiepilépticos
nalguns pacientes, não há ainda determinação concreta dos seus reais efeitos
supressores, pelo que mais estudos serão necessários [56].
Tálamo
Existem várias vias de interação entre os núcleos talâmicos e o córtex, o que
desde os anos 80 tem levado a que este seja um alvo privilegiado de
investigação, havendo alguma evidência clínica de que a sua estimulação
continuada permite uma redução da frequência e gravidade das crises
epilépticas [56].
– Núcleo centromediano – O núcleo centromediano (NCM) é parte do
sistema reticulo-talâmico-cortical e modula a excitabilidade neuronal do córtex
[60]. Este motivo levou Velasco e colaboradores a explorarem a estimulação
deste núcleo para tratamento de ERTM, mais especificamente para a síndrome
de Lennox-Gastaut e para as crises tónico-clónico generalizadas. O
procedimento foi considerado benéfico, apresentando uma diminuição média
de 80% das crises e melhorias comprovadas da qualidade de vida dos
pacientes envolvidos [61]. Neste estudo foi utilizada estimulação bilateral a 130
Hz, com duas horas diárias de estímulo através de ciclos de 1 minuto de
estimulação por 4 minutos de repouso [61]. Poucos estudos com animais
existem atualmente, mas os resultados dos mesmos apontam para que uma
estimulação próxima dos 130 Hz sobre o núcleo parafascicular (equivalente do
complexo centromediano-parafascicular dos primatas) seja adequada para
interromper crises focais do hipocampo em modelos de ratos com epilepsia
mesiotemporal [62]. No entanto, e tendo em conta a pequena dimensão destes
estudos, mais investigações são necessárias para perceber o papel deste
núcleo na modulação das crises epilépticas [56].
- Núcleo anterior do tálamo (NAT) – É um alvo interessante, devido ao
seu tamanho relativamente pequeno mas adequado para a realização de
técnicas de estereotaxia, e ao facto de ter projeções para estruturas límbicas,
afetando assim várias regiões cerebrais [55]. O NAT recebe projeções do
hipocampo através do fórnix, dos corpos mamilares e do fascículo mamilo-
talâmico, comunicando também com o córtex cingulado, córtex entorrinal e
novamente com o hipocampo – interage com o circuito de Papez, que está por
sua vez envolvido nalgumas formas de epilepsia, como a epilepsia do lobo
temporal [56]. Além disso, a sua posição afastada de estruturas vasculares
torna a técnica cirúrgica menos arriscada [55]. O primeiro estudo a utilizar este
alvo para tratamento de ERTM foi realizado por Upton e Cooper, nos anos 80,
e vários se seguiram [53, 56]. Apesar de alguns estudos em modelos animais
de epilepsia crónica não atingirem consenso sobre a eficácia da estimulação do
NAT na epilepsia [63, 64], vários estudos clínicos foram sendo realizados, com
resultados interessantes, inicialmente para casos de epilepsia generalizada e
posteriormente para ERTM de origem focal [65-68]. Foram utilizados sempre
estímulos de elevada frequência, igual ou superior a 90 Hz, com pulsos de 90
µs de largura aplicados de forma contínua ou intermitente [53] pois a realização
de estímulo elétrico do NAT com baixa frequência acaba por facilitar o
aparecimento de crises convulsivas [69]. Quatro ensaios clínicos abertos e
independentes entre si demonstraram uma diminuição significativa de crises
em 12 dos 18 pacientes envolvidos no total [65-67, 70]. Uma das dúvidas que
surgiram com estes estudos foi a da possibilidade do principal efeito da ECP se
dever a uma microlesão do NAT criada pela colocação dos elétrodos [67].
Para que as dúvidas relativamente ao mecanismo de ação, segurança e
eficácia da ECP no NAT fossem esclarecidas, foi realizado um estudo
multicêntrico, randomizado, controlado com dupla ocultação – o estudo SANTE
[11]. Este estudo realizou estimulação bilateral do NAT em 109 pacientes com
ERTM do tipo focal, implantando elétrodos em todos e posteriormente
dividindo-os em dois grupos. Numa primeira fase, durante 3 meses, um grupo
(54 pacientes) esteve com ECP ativa enquanto o grupo controlo esteve com
ECP inativa. A estimulação foi realizada com 5V em pulsos de 90 µs, a 145 Hz.
O grupo com ECP ativa obteve em 3 meses uma redução 29% superior na
frequência das crises, quando comparado com o grupo controlo. O efeito de
microlesão como única explicação para os resultados da ECP foi assim
excluído após análise dos resultados do estudo SANTE [11]. Realizou-se
depois um período de 2 anos onde ambos os grupos estiveram com ECP ativa.
A frequência de crises reduziu 56% com a estimulação, comparativamente com
a linha basal, e 67% dos pacientes conseguiram obter uma redução de pelo
menos 50% das suas crises após 37 meses de seguimento. Um total de 14
pacientes (12,7%) esteve totalmente livre de crises durante pelo menos 6
meses, e 8 deles (7,2%) esteve livre de crises durante pelo menos 1 ano [11].
Este estudo apresentou assim resultados positivos numa grande população,
comparáveis e até ligeiramente superiores a alguns dos estudos mais
pequenos já realizados [65-67, 70]. Uma revisão mais detalhada indica que os
pacientes com epilepsia de origem no lobo temporal demonstram mais
benefícios com ECP do NAT, o que pode ser explicado pelo papel deste núcleo
cerebral no circuito límbico de Papez [11].
O estudo MORE é um estudo europeu, multicêntrico, randomizado e
controlado, duplamente oculto, envolvendo aproximadamente 200 pacientes
para realização de estimulação bilateral do NAT em situações de ERTM focal
com ou sem generalizações secundárias. Apresenta um período de seguimento
de 2 anos e tem a intenção de avaliar a aplicação e eficácia da ECP no padrão
de tratamento europeu assim como o seu benefício a longo prazo (mais de 12
meses). Tem também como objetivos, entre outros, a intenção de avaliar os
efeitos adversos presentes (com especial atenção aos sintomas depressivos),
identificar alterações induzidas pela ECP na qualidade de vida dos pacientes,
quantificar o recurso aos cuidados de saúde e identificar fatores preditivos de
resposta ao tratamento. Este estudo está ainda em curso e a publicação dos
seus resultados poderá fortalecer a evidência da eficácia da estimulação
elétrica cerebral bilateral sobre o NAT [12].
Por forma a esclarecer se os efeitos obtidos pela ECP eram mantidos ao
longo do tempo, foram realizados alguns estudos com períodos de seguimento
alargados. O acompanhamento a longo prazo dos pacientes envolvidos no
estudo SANTE identificou uma melhoria dos resultados inicialmente
apresentados, com uma redução da frequência das crises de 69% ao longo de
5 anos [71]. Um estudo de 2012, com um tempo de seguimento dos pacientes
de 39 meses, indica que a eficácia da ECP a curto prazo é o melhor preditor de
resposta a longo prazo [51]. Outros estudos recentes com seguimentos a longo
prazo (> 2 anos) têm sido recentemente publicados, evidenciando uma
manutenção dos efeitos benéficos da estimulação do NAT nos pacientes que a
curto prazo apresentaram melhorias, embora recomendem a realização de
estudos de maior magnitude para obtenção de conclusões mais sólidas [51, 67,
72]. Apesar disso, e baseado nos estudos de ECP sobre o NAT, este
tratamento foi aprovado na Europa para pacientes com ERTM sem indicação
para cirurgia ressectiva [6].
Gânglios da base
Os dados clínicos e experimentais atualmente disponíveis demonstram um
papel privilegiado destas estruturas no controlo, geração e propagação de
descargas epiléticas pelo córtex [56]. A inibição da porção reticular da
substância negra, através de estímulo do estriado, do globo pálido ou inibição
do núcleo subtalâmico, parece ter um importante papel nesse efeito [73].
- Núcleo caudado (NC) – Provas experimentais indicando que a
estimulação deste núcleo em modelos animais tem propriedades antiepilépticas
levaram a que alguns grupos de investigadores estudassem a realização de
estimulação de baixa frequência (4-8Hz) do mesmo, tendo obtido resultados
interessantes com diminuição de descargas epileptiformes locais e
generalizadas [54]. Os estímulos de maior frequência demonstraram-se
prejudiciais. A estimulação de baixa frequência parece ser capaz de diminuir a
frequência das convulsões generalizadas, focais complexas e focais
secundariamente generalizadas [54]. Apesar de mais estudos serem
necessários, o núcleo caudado poderá tornar-se num alvo terapêutico para
modulação da epileptogenicidade cortical [56].
- Núcleo subtalâmico (NST) – A estimulação de alta frequência
demonstrou ter alguns efeitos protetores em modelos animais de crises
geradas pela injeção de cainato na amígdala ou pela inalação de fluorotil [74,
75]. A estimulação deste núcleo permite a inibição da parte reticulada da
substância negra (RSN), o que permite um efeito antiepiléptico comprovado em
vários modelos animais [73]. Um estudo francês realizou estimulação do NST
em 5 pacientes, com estímulos de alta frequência (130 Hz), tendo obtido uma
redução média de 64,2% das crises em 4 deles – o único paciente onde tal não
foi evidente era um caso grave de epilepsia noturna autossómica dominante do
lobo frontal, manifestada através de crises tónicas [76]. Este e outros estudos
indicam que a estimulação do NST tem resultados positivos nalguns casos de
epilepsias focais que envolvam a área central e também em síndromes
generalizadas como a síndrome de Lennox-Gastaut e a síndrome de Dravet
[75, 76]. As crises tónicas envolvem circuitos do tronco cerebral que não são
inibidos pela inibição da RSN, facto que está de acordo com os estudos dos
modelos animais existentes [73, 76]. Um estudo controlado randomizado e
duplamente cego sobre a estimulação do NST estava a ser realizado em
França (STIMEP) mas foi recentemente cancelado devido a insuficiente
adesão. Mais estudos realizados num maior número de doentes são ainda
necessários, pois os resultados publicados de momento, apesar de bastante
encorajadores, não são suficientes para concluir sobre os critérios de seleção e
os parâmetros de estimulação ideais [73, 76].
- Porção reticulada da substância negra (RSN) – Vários estudos em
animais confirmaram que a inibição da RSN tem um potencial efeito
antiepiléptico, não sendo ainda claro se o próprio efeito do estímulo do NST se
deve exclusivamente ao seu efeito inibitório sobre esta porção cerebral [73]. O
estímulo sobre a RSN não deve ser realizado de forma contínua devido ao já
mencionado período refratário [74]. Assim, novos estudos estão a ser
realizados para verificar se a aplicação de estimulação de resposta neste alvo
cerebral terá melhores resultados [56].
Hipocampo
A epilepsia do lobo temporal é uma das síndromes mais comuns,
estando associada com frequência a farmacorresistência [77]. O tratamento
cirúrgico consegue tornar livres de crises mais de 50% dos pacientes que
realizam resseção de estruturas do lobo temporal mesial ou lobectomia
temporal anterior – no entanto, devido aos riscos de perda de memória e
linguagem, doentes com focos bilaterais ou unilaterais com extensão ao lobo
dominante podem não ter indicação cirúrgica [5, 45, 78].
As crises do lobo temporal parecem ter origem no hipocampo [55, 79].
Um estudo prospetivo duplamente oculto de Velasco e colaboradores aplicou
ECP no hipocampo de 9 pacientes com ERTM focal ou secundariamente
generalizada cujo foco inicial estava identificado no hipocampo. Os resultados
foram positivos, com 5 dos participantes a terem uma diminuição de crises
superior a 95% enquanto os restantes tiveram reduções entre os 50 e os 70% -
estes últimos apresentavam lesões anatómicas, como esclerose do hipocampo,
identificáveis em neuroimagem [80]. No entanto, um estudo randomizado,
controlado e duplamente oculto (n = 4) realizado em pacientes com epilepsia
mesial do lobo temporal demonstrou uma diminuição das crises de apenas
15%, o que não foi considerado estatisticamente significativo para nenhum dos
pacientes [68, 81].
Dois estudos multicêntricos, randomizados, controlados e duplamente
ocultos sobre a ECP do hipocampo no tratamento de epilepsia mesial temporal
foram iniciados – o METTLE e o CoRaStir. Apesar do primeiro ter sido
abandonado antes de atingir qualquer resultado, o estudo CoRaStir está ainda
em curso, aguardando-se resultados capazes de esclarecer o papel da
estimulação elétrica do hipocampo [82]. Este estudo pretende comparar a
realização de amigdalohipocampectomia com a realização de estimulação
elétrica do hipocampo, em pacientes com ERTM focal, com crises de início no
lobo temporal, e que apresentem uma alteração estrutural identificável por
ressonância magnética no lobo temporal medial, compatível com esclerose do
hipocampo. Serão comparados três grupos de pacientes - um grupo submetido
a amigdalohipocampectomia, um grupo submetido a ECP do hipocampo e
outro grupo que colocou os elétrodos mas cuja estimulação apenas se inicia 6
meses depois do início do estudo, servindo como grupo de controlo inicial.
Além da avaliação e comparação do número e intensidade das crises durante
os primeiros 6 e 12 meses após as intervenções, procurar-se-á avaliar a
existência de melhores resultados a nível de efeitos laterais, qualidade de vida
e perturbações de humor com a utilização da ECP em vez da cirurgia [82].
Parâmetros de estimulação
Vários parâmetros são atualmente aplicados, sendo este um dos
principais problemas identificados pela literatura atual – alguns estudos
sugerem a criação de uma abordagem que pré-avalie os alvos de estimulação
e quais os parâmetros utilizados, para posteriormente comparar e apurar os
resultados mais promissores [53]. Todos os estudos, no entanto, assumem a
necessidade de manter um acompanhamento rigoroso após o início da
estimulação, para a maximizar e adaptar às características de cada paciente.
O início da estimulação ocorre normalmente entre o 10º a 30º dia após a
cirurgia de implantação dos elétrodos. Em sistemas de estimulação contínua ou
intermitente é normalmente escolhida uma frequência de 90 – 130 Hz, com
uma largura de 60 – 90 µs e uma amplitude de 4 – 5 V para o NAT [55]. O
estudo SANTE utilizou uma frequência de 145 Hz com pulsos de 90 µs de
largura e amplitude de 5 V, numa estimulação intermitente programada de 1
minuto ligada por cada 5 minutos desligada [11]. Outros estudos utilizam
amplitudes mais altas, de 10 V [70]. Alterando o alvo anatómico também os
parâmetros devem ser alterados. A título de exemplo, para o núcleo caudado
utilizam-se parâmetros de 4-8Hz, para o cerebelo, 10 Hz e para o núcleo
centromediano, 20-130 Hz [54]. Estes parâmetros são depois adaptados
individualmente para cada doente [55]. Está comprovada a existência de um
período refratário cerebral ao estímulo, de cerca de 60 segundos [83], o que no
caso de estimulação contínua pode significar estímulo “inútil” ou prejudicial –
esse problema é evitado através da estimulação intermitente programada ou da
estimulação de resposta [56].
Apresenta-se aqui uma tabela [tabela II] com os diferentes parâmetros
de estimulação utilizados por alguns dos principais estudos já publicados,
juntamente com o tipo de crises que os doentes apresentavam e respetiva
eficácia na redução das mesmas. A avaliação da eficácia é apresentada como
percentagem e número de doentes com uma diminuição de crises considerada
estatisticamente significativa (com p <0.05). No estudo SANTE indica-se a
percentagem de pacientes que apresentou uma redução de crises superior a
50%, comparativamente com os registos pré-operatórios.
Tabela II – Resumo dos parâmetros de estimulação de alguns dos principais estudos
clínicos sobre ECP em open-loop em diferentes alvos anatómicos, respetiva
classificação das crises e eficácia na redução das mesmas.
Estudo Alvo Parâmetros
estimulação
Tipo de crises % de doentes
com
diminuição de
frequência de
crises (nº de
doentes)
Hodaie et al.,
2002
NAT 100 Hz, 10 V,
90 µs
CTCG primárias e
secundárias, crises
focais complexas,
crises focais
motoras e crises
atónicas.
100% (5)
Kerrigan et al.,
2004
NAT 100 Hz, 1-10V CTCG secundárias
e crises focais
simples ou
complexas.
20% (1)
Osorio et al.,
2007
NAT 175 Hz, 4,1 V,
90 µs
Epilepsia
mesiotemporal
100% (4)
Lim et al., 2007 NAT 90-110 Hz, 4-
5V, 60-90 µs
CTCG e crises
focais complexas
100% (4)
SANTE, 2010 NAT 145 Hz, 5V,
90µs
Crises focais com ou
sem generalização
secundária.
67%
Chabardes et
al., 2002
NST 130 Hz Crises motoras
tonicoclónicas,
crises motoras
tónicas, crises
motoras clónicas e
crises hipermotoras.
60% (3)
Velasco et al.,
2006
NCM 130 Hz, 0.4-
0.6 mA
Síndrome Lennox-
Gastaut
77% (10)
Cont. - Tabela II – Resumo dos parâmetros de estimulação de alguns dos principais
estudos clínicos sobre ECP em open-loop em diferentes alvos anatómicos, respetiva
classificação das crises e eficácia na redução das mesmas.
Estudo Alvo Parâmetros
estimulação
Tipo de crises Redução da
frequência
de crises %
(nº de
doentes)
Chkhenkeli et
al., 2004
NC 4-8 Hz Epilepsia
mesiotemporal
82% (14)
Cooper et al.,
1976
Cerebelo 10 Hz Crises tonicoclónicas
generalizadas, crises
mioclónicas e
psicomotoras
66% (10)
Wright et al.,
1984
Cerebelo 10 Hz, 5 mA Status epilepticus,
crises atónicas,
ausências complexas
e crises mioclónicas.
0%
Velasco et al.,
2005
Cerebelo 10 Hz, 3.8 mA Crises generalizadas 100% (5)
Tellez-Zenteno
et al., 2006
Hipocampo 190 Hz, 90 ms Epilepsia temporal
mesial
0%
Velasco et al.,
2007
Hipocampo 130 Hz, 450
µs, 300 µA
Crises focais com
origem no lobo
temporal
100% (9)
Boex et al.,
2011
Hipocampo 130 Hz Epilepsia mesial do
lobo temporal
75% (8)
NAT – núcleo anterior do tálamo; NCM – núcleo centromediano; NST – núcleo
subtalâmico; NC – núcleo caudado; CTCG – crises tonicoclónicas.
Adaptado de X. L. Zhong et al., 2011 [84]
Estimulação de resposta (closed-loop)
A estimulação de resposta acrescenta ao sistema de elétrodos um
microprocessador que regista o EEG do paciente e, através de um algoritmo de
análise, ajusta os parâmetros de estimulação [85]. Nestes sistemas utilizam-se
descargas de até 5 segundos, variando entre 1 e 333 Hz, 1-12 mA com pulsos
de 40 – 1000 µs de largura. Se a crise se mantiver, os pulsos repetem-se [85].
Sendo um circuito fechado pode também prolongar a vida útil da bateria [82].
A utilização de um sistema de estimulação cortical de resposta foi
estudada recentemente por Morrel e colaboradores, com um estudo
multicêntrico, randomizado, controlado e duplamente oculto publicado em
2011, o Neuropace RNS Trial. Os 191 adultos integrados no estudo foram
randomizados em 2 grupos, e um mês após implantação realizou-se
estimulação apenas num deles (grupo com ECP ativa). Durante 3 meses foi
realizada uma fase de comparação – fase de estimulação oculta - entre os dois
grupos. Verificou-se uma diminuição de crises de 37,9% no grupo com ECP
ativa, enquanto no grupo controlo o valor atingiu apenas os 17,3%. Esta
diferença foi considerada significativa (p=0,008). No grupo com estimulação
ativa, ao fim dos 3 meses, 29% dos participantes tinham uma redução de crises
superior a 50%. Posteriormente, ambos os grupos estiveram submetidos a
estimulação, numa fase de ensaio aberto, e as crises foram reduzindo ao longo
de 2 anos – no final do estudo atingiu-se uma percentagem total de 46% de
indivíduos com diminuição de crises superior a 50% [57]. Embora este estudo
forneça evidência clínica de classe I relativamente à eficácia deste tipo de
estimulação, a experiência atual é ainda considerada insuficiente para
recomendar estimulação cortical direta através de sistemas de estimulação de
resposta, pelo que mais estudos se recomendam [47, 57]. Uma das questões a
necessitar de maior avaliação é a da possibilidade do efeito desta técnica se
dever maioritariamente a uma ação maioritariamente anti-convulsivante do que
anti-epiléptica, sendo necessário avaliar a sua aplicação a longo prazo [86].
Apesar de encorajadores, os resultados publicados não dão respostas
definitivas, sendo recomendados estudos clínicos e em modelos animais para
obter mais conclusões [56].
Qualidade de vida
A ECP aparenta ser capaz não só de diminuir a frequência das crises
como de aumentar a qualidade de vida dos pacientes, especialmente naqueles
em que a dose máxima de antiepilépticos já foi atingida [87]. No estudo SANTE
foi avaliada a qualidade de vida dos pacientes utilizando testes
neuropsicológicos e os modelos LSSS (Liverpool seizure severity scale) e
QoLIE-31 (Quality of life in epilepsy). Os resultados apresentados foram
positivos, com melhorias significativas no QoLIE-31 [5,0 ± 9,2 (n = 102) no 13º
mês; 4,8 ± 9,3 (n = 98) no 25º mês], e no inquérito LSSS [-13,4 ± 21,4 (n = 103)
e -12,4 ± 20,7 (n = 99) no 13º e 25 mês de seguimento respetivamente] [11]. As
lesões causadas pelas convulsões também diminuíram em 25% entre o grupo
estimulado e o grupo controlo [11], diminuindo assim o impacto das mesmas
nas rotinas diárias dos pacientes.
O estudo do Neuropace RNS trial apresentou resultados positivos em 9
dos 16 pontos da escala de Qualidade de Vida na Epilepsia, Inventório-89,
após 2 anos de estudo, resultado considerado estatisticamente significativo
[57]. A avaliação através de testes neuropsicológicos também demonstrou
melhorias significativas a nível da linguagem, memória, atenção/concentração,
funções sociais e de trabalho e das preocupações com a própria saúde [57].
Diminuição da medicação – A avaliação deste parâmetro torna-se
complicada pois nos principais estudos (multicêntricos, randomizados
controlados e duplamente ocultos) a medicação é mantida constante durante
todo o período do estudo ou, quando é permitida liberdade de alteração de
dosagem, nenhuma avaliação estatística é apresentada. Ainda assim, parece
possível que a estimulação elétrica de núcleos cerebrais permita reduzir a
medicação mantendo o doente um bom controlo das crises [76].
Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão dos estudos analisados variam entre si, mesmo
para a estimulação de um mesmo alvo cerebral. Atualmente encontra-se
apenas aprovada a realização de ECP para tratamento de ERTM focal ou
secundariamente generalizada [6]. Um estudo de grande magnitude já com
resultados publicados sobre este tema, o estudo SANTE, utilizou os seguintes
parâmetros: pacientes com idades entre os 18 e os 65 anos, com crises focais
incluindo crises secundariamente generalizadas, num mínimo de 6 por mês
mas não mais de 10 por dia, registadas num diário a 3 meses, e com os
critérios de diagnóstico de ERTM presentes. Ao início do estudo os pacientes
deveriam estar medicados com entre um a quatro fármacos antiepilépticos.
Foram excluídos os doentes com condições que interferiam com o implante de
elétrodos ou com a execução do restante protocolo: 1) doenças médicas ou
neurológicas progressivas; 2) presença de crises não epilépticas; 3) QI <70; 4)
incapacidade de realização de testes neuropsicológicos ou de preenchimento
dos diários das crises e 5) gravidez. Caso os doentes estivessem a realizar
ENV, os estimuladores eram retirados [11]. Outros estudos indicam a
necessidade de existência de um cuidador confiável capaz de acompanhar o
paciente durante os vários passos necessários até à conclusão do estudo [70].
No estudo Neuropace, com estimulação cortical de resposta, os critérios
utilizados acrescentaram a necessidade de identificar 1 ou 2 focos epilépticos
individualizados através de testes estandardizados [57].
O estudo MORE, ainda em curso, inclui pacientes com diagnóstico de
ERTM que apresentem diários durante 2 meses pré-implantação relatando a
frequência e o tipo de crises, com consentimento informado devidamente
preenchido. Como fatores de exclusão são considerados os casos de
preenchimento incompleto de diários, as situações de gravidez ou a inscrição
(ou intenção de inscrição) em outros estudos que possam ser fator de confusão
na avaliação dos resultados [12].
De salientar que todo o procedimento deve ser realizado por uma equipa
multidisciplinar envolvendo um neurologista, um neurofisiologista, um
neurorradiologista e um neurocirurgião [6].
Efeitos laterais
Os efeitos laterais apresentados nos estudos com ECP para o
tratamento de ERTM têm sido sobreponíveis aos da aplicação da ECP para
tratamento de doença de Parkinson [72]. Vários pequenos estudos relatam
ausência de efeitos laterais atribuíveis à estimulação ou ao procedimento de
colocação de elétrodos [65, 87]. Um caso de erosão grave de pele sobre o local
de implantação foi relatado num estudo de 5 doentes de 2002 [70], e pequenas
hemorragias intracranianas foram detetadas noutro estudo em 2008 [72]. Num
estudo duplamente oculto realizado utilizando estimulação de resposta (closed-
loop) sobre o hipocampo em pacientes com epilepsia focal de origem no lobo
temporal (n=9) teve de se retirar os elétrodos a 33% dos participantes após 3
anos de estimulação, devido ao aparecimento de erosões da pele no local do
implante [80]. Outros estudos identificaram como efeitos laterais situações de
nistagmo, ideação paranoide, alucinações, anorexia e letargia [66, 88].
No estudo SANTE, os principais efeitos laterais relacionados com a
colocação dos aparelhos foram parestesias (18,2% participantes), dor no local
de implante (10,9%) e infeção do local de implante (9,1%) – estes efeitos foram
diminuindo ao longo do tempo de seguimento do estudo. Dezoito pacientes
(16,4%) desistiram devido aos efeitos laterais após implantação, mas nenhum
desistiu durante os 3 meses de fase oculta. Os relatos de parestesias não
estavam associados a nenhum dos grupos em específico, e ao longo de todo o
estudo, dos 14 pacientes que desenvolveram infeção do local de implante, em
9 deles foi retirado o aparelho – três pacientes, mais tarde, reimplantaram os
elétrodos e não desenvolveram qualquer problema. Um paciente sofreu uma
hemorragia subdural com hemiparesia registada uma semana após o evento.
Hemorragias assintomáticas foram visualizadas em neuro imagem em 4,5%
dos pacientes. Défices de memória foram relatados em 13%, mas não foram
considerados graves nem eram identificáveis pelos testes neuro psicológicos –
as queixas resolveram entre 12 a 476 dias. Durante o estudo registaram-se 5
mortes, nenhuma delas relacionadas com a estimulação: uma ocorreu antes da
implantação de elétrodos (possível MSE), duas por MSE, um afogamento e um
suicídio com provável ligação à sua vida pessoal [11]. O diagnóstico de
depressão foi realizado em 15% dos pacientes tratados com ECP (com um dos
casos considerado grave), comparativamente com apenas 2% do grupo
controlo [11]. Assim, recomenda-se apresentar a indicação da possibilidade de
agravamento de sintomas depressivos. Ao longo das diversas fases do estudo
foram identificados 23 novos tipos de crises em 20 doentes (14 crises parciais
simples, 3 parciais complexas 4 crises secundariamente generalizadas e 2
crises generalizadas). Cinco participantes (4,5%) desenvolveram ainda status
epilepticus, embora 2 desses casos surgissem antes do início da estimulação
em pacientes que falharam o seu esquema terapêutico normal, e um terceiro
caso surgisse apenas 1 ano após o término da ECP. Dos dois casos restantes,
apenas um teve de ser hospitalizado. É importante referir que durante este
estudo, no grupo com ECP ativa houve um paciente com 210 crises parciais
em 3 dias, que surgiam no período de 1 min de estimulação ligada – este
problema foi corrigido com alteração da voltagem de 5 para 4 V [11]. Isto
demonstra a importância do acompanhamento individualizado de cada paciente
submetido a este tratamento.
Um estudo clínico multicêntrico encontra-se a decorrer atualmente, com
o objetivo de avaliar a taxa de morte súbita inexplicada associada a epilepsia
em pacientes com diagnóstico de ERTM, que tenham realizado ou estejam a
realizar estimulação bilateral do NAT, num período total de 5 anos. Este estudo
pretende ainda juntar a informação que obtiver com aquela apresentada pelo
estudo SANTE de forma a obter uma estimativa mais exata da taxa de morte
súbita nestes pacientes [89].
O estudo Neuropace RNS trial relatou ausência de deterioração em
qualquer das avaliações neuropsicológicas realizadas, incluindo avaliação de
indicadores de alterações de humor, sendo a estimulação geralmente bem
tolerada [57]. No primeiro mês após implantação houve 12% de participantes
que relataram a presença de efeitos laterais, resultado favorável quando
comparado aos riscos dos tratamentos alternativos. Dos efeitos laterais mais
severos, foram detetadas hemorragias intracranianas em 9 pacientes (4,7%),
sendo três delas causadas por traumatismo encefálico pós convulsão e as
restantes 6 por situações pós-cirúrgicas. Destes casos, apenas 4 foram
considerados graves, e mesmo esses não deixaram qualquer sequela. Infeções
relacionadas com a implantação ou com o local de incisão surgiram em 10
pacientes (5,1%) e implicaram a remoção dos aparelhos em 4 deles. Seis
participantes faleceram, um por linfoma, um outro cometeu suicídio após
historial de depressão e os restantes quatro (2,1%) faleceram por MSE – estes
resultados são compatíveis com os valores estimados para a população
epiléptica geral [90].
A ECP é, portanto, uma terapia considerada segura, como já
comprovado em estudos realizados no âmbito da doença de Parkinson [47, 91].
Opções de futuro
Potenciais novos tratamentos incluem a determinação exata do local das
crises com consequente tratamento focal [2]. O controlo das crises é um dos
objetivos do desenvolvimento de novos aparelhos a serem empregues na
epilepsia. Algumas das alternativas futuras a serem atualmente exploradas
consistem na criação de sistemas químicos de entrega focalizada das drogas,
terapia génica ou de radiação [2, 47, 92].
Dentro das hipóteses promissoras surge a estimulação magnética
transcutânea. A estimulação magnética transcutânea pode assumir-se como
um método não invasivo de estimulação do córtex. Tem apresentado
resultados díspares em vários estudos, supondo-se atualmente que a eficácia
esteja relacionada com a proximidade do foco epiléptico a áreas de córtex que
sejam passíveis de estimulação por este método [47]. Assim, bobines
eletromagnéticas têm sido desenvolvidas de forma a otimizar a estimulação
[93]. Alguns estudos apresentaram resultados positivos, com diminuição da
frequência de crises através da aplicação de pulsos intermitentes [94, 95]. Um
estudo randomizado controlado (n=21) apresentou uma redução na frequência
das crises estatisticamente significativa [96], mas esses resultados não foram
tão evidentes num outro estudo controlado com placebo (n=43) [97]. De realçar
que a utilização de estimulação magnética transcraniana com parâmetros de
estimulação não testados deve ser realizada com especial cuidado em
pacientes com patologia que facilite o surgimento de crises como é o caso da
epilepsia, devido à existência de relatos de convulsões despertadas pela
estimulação nalgumas (raras) situações [47, 94].
O arrefecimento reversível do neocórtex ou do hipocampo pode atenuar
a atividade epileptiforme do EEG e crises subsequentes – em modelos animais
tal já foi comprovado [92]. Atualmente, o principal problema da sua utilização
reside nas dificuldades técnicas da sua implementação em humanos, motivo
que tem limitado a realização de ensaios clínicos [47, 92].
Dentro das tecnologias em estado precoce de desenvolvimento
encontra-se a optogenética, que é uma nova técnica capaz de controlar a
excitabilidade de populações específicas de neurónios através da luz, embora
ainda só tenha demonstrado eficácia em cortes de hipocampo – a sua
aplicação em humanos exigirá mais estudos [47]. A eficácia em cortes de
hipocampo de rato submetidos à ação prévia de um vetor vírico para expressão
de proteínas ativadas pela luz foi comprovada [98]. Apesar da possibilidade de
selecionar ativamente zonas cerebrais específicas poder vir a ser concretizada
através da evolução desta técnica, a sua aplicação prática futura para o
tratamento da epilepsia é questionável [47].
Conclusão
Apenas a nível europeu é que a ECP se encontra aprovada como opção
terapêutica, decisão tomada após a publicação do estudo SANTE. As atuais
indicações consistem no tratamento de pacientes com ERTM aos quais a
cirurgia ressectiva não se apresenta como uma intervenção terapêutica eficaz
[6]. A FDA afirma ser necessária a realização de estudos mais claros sobre a
relação risco/benefício, embora haja um parecer positivo de um conjunto de
conselheiros da FDA para a aprovação da ECP sobre o NAT como
possibilidade terapêutica para pacientes com ERTM focal com ou sem
generalização secundária [87].
Dos vários alvos cerebrais utilizados para estimulação, tem-se agora
experiência de maior qualidade com o NAT. Após a exposição de resultados do
estudo SANTE, as questões sobre a utilidade da ECP no tratamento da ERTM
foram mudando – apesar da eficácia e segurança estarem aparentemente
demonstradas, falta agora otimizar e sistematizar a abordagem utilizada. É
assim necessário compreender que a escolha dos alvos e parâmetros
utilizados deve ser individualizada para cada doente. No próprio estudo
SANTE, as melhorias foram mais evidentes para pacientes com epilepsia do
lobo temporal comparativamente a outros focos originários de atividade
epiléptica, sendo assim possível sugerir o NAT como um núcleo preferível a ser
estimulado perante epilepsia temporal [11]. Ainda assim, algumas dúvidas
subsistem sobre quais os parâmetros de estimulação ideais para cada alvo e
para tipo de epilepsia. O estudo MORE poderá ajudar no esclarecimento
destas questões, ajudando ainda à identificação de fatores preditivos de
tratamento e a verificar a eficácia da ECP na população europeia.
De acordo com a literatura já aqui referenciada, a estimulação de
resposta (closed-loop) apresenta resultados encorajadores, merecendo mais
investigações tendo em vista a sua aprovação futura como uma alternativa de
tratamento para a ERTM. O NST e o hipocampo são também alvos com
resultados interessantes, sendo que a publicação de estudos de maior
magnitude, como o ainda em curso CoRaStir, podem introduzir novos e
importantes dados no conhecimento atual. Outras abordagens poderão ser
úteis para explorar ainda mais o potencial desta terapia: será benéfica a
conjugação de sistema de resposta programada (open-loop,) para um efeito
contínuo, com sistemas de estimulação de resposta (closed-loop) para
interromper as crises que forem surgindo?
Os efeitos na qualidade de vida ficaram identificados especialmente no
estudo SANTE e no estudo do Neuropace RNS trial, através de questionários
estandardizados que apresentaram evidentes melhorias. Este é um ponto-
chave tendo em conta o importante efeito negativo que a ERTM tem na vida
diária destes doentes. A redução de medicação anti-epiléptica com
manutenção do controlo das crises é um fator importante para os doentes e
para a sua vida diária, permitindo diminuição dos efeitos laterais intrínsecos
aos fármacos. É assim um parâmetro útil para futuras avaliações, havendo de
momento poucos registos apesar dos muitos estudos que dão liberdade na
prescrição medicamentosa após alguns anos de seguimento pós-implantação.
A ECP não parece poder vir a substituir o tratamento cirúrgico na
totalidade, especialmente nos casos onde a cirurgia já demonstrou uma
eficácia notável (como a esclerose do hipocampo, por exemplo) [45]. Deve,
assim, ser enquadrada como uma alternativa importante para aqueles que por
diversos motivos não estão indicados para a realização de cirurgia. O perfil de
efeitos laterais parece ser melhor na ECP, e a avaliação da sua segurança tem
indicado resultados sobreponíveis aos obtidos no estudo da aplicação deste
tratamento nas doenças motoras do SNC.
Os objetivos terapêuticos da implementação desta alternativa de
tratamento devem permanecer como paliativos, apesar de nalguns casos os
resultados ultrapassarem as expectativas. Ainda assim, se aplicada de acordo
com as indicações atuais, a ECP parece ser uma eficaz opção a oferecer a
pacientes outrora considerados irremediavelmente condenados a uma vida de
crises frequentes.
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2009. 106(29): p. 12162-7.
Agradecimentos
Agradeço ao Professor Doutor Rui Vaz pela paciência, interesse, sugestões e
apoio disponibilizados ao longo da execução deste trabalho.
Anexos
SINAPSE
A SINAPSE é uma revista médica, propriedade da Sociedade Portuguesa de
Neurologia (SPN), publicada em edição clássica e em suporte electrónico.
A SINAPSE é orgão oficial da Sociedade Portuguesa de Neurologia (SPN), incluindo
as secções e os grupos de estudos, da Liga Portuguesa Contra a Epilepsia (LPCE),
da Sociedade Portuguesa de Cefaleias (SPC), da Sociedade Portuguesa de Estudos
de Doenças Neuromusculares (SPEDNM) e da Sociedade Portuguesa de
Neuropatologia (SPNp).
Princípios gerais
A SINAPSE orienta-se pelos seguintes princípios gerais:
1. Defesa e promoção da Neurologia Clínica portuguesa; 2. Apoio empenhado e independente às iniciativas de SPN, LPCE, SPC,
SPEDNM, SPNp, espelhando os seus estadios de desenvolvimento e
contribuindo para a sua consolidação e robustez;
3. Prática da Neurologia Clínica como vocação primordial; 4. Trabalhos transversais, integradores ou promotores da unidade da Neurologia
como interesses privilegiados;
5. Preservação da memória das instituições como preocupação permanente; 6. Especialidades médicas afins e neurociências como interesses potenciais; 7. Abertura e acessibilidade a pessoas e a instituições; 8. Procura de qualidade técnico-científica, formal e estética; 9. Rigor e pedagogia na aplicação sistemática das normas do “ICJME-
International Committee of Medical Journal Editors” (http://www.icmje.org); 10. Garantia de independência científica e editorial, relativamente aos Órgãos
Sociais da SPN, patrocinadores ou outras entidades; 11. Predisposição para a mudança.
Órgãos da SINAPSE 1. Administração. É composta por três elementos da Direcção da SPN (Presidente,
Vice-Presidente para a área editorial e Tesoureiro), sendo responsável pelas
componentes económicas, financeiras e logísticas.
2. Director. É nomeado pela Direcção da SPN, podendo ser membro dos Órgãos
Sociais ou independente; estabelece a orientação global, a preparação e execução
das edições, ouvido o Conselho Editorial.
3. Conselho Editorial. É nomeado pela Direcção da SPN, mediante proposta
fundamentada do Director, sendo os seus membros sócios independentes dos Órgãos
Sociais; compete ao Conselho Editorial participar nas grandes opções de natureza
editorial, científica e estética.
4. Conselho Científico. É, por inerência, o Conselho Científico da SPN, competindo-
lhe garantir o rigor ético e técnico-científico das publicações.
Normas de candidatura
1. Os trabalhos candidatos a publicação serão inéditos, e não deverão ser enviados
para outras publicações.
2. Deverão ser remetidos por correio electrónico, em documentos anexos (attached
files) Microsoft Word™, em qualquer versão actual.
3. Deverão ser evitados símbolos, sublinhados, palavras em maiúsculas, bolds,
itálicos, notas de topo ou de rodapé, e artifícios formais.
4. As páginas não deverão ser numeradas.
5. Deverão ser redigidos em português ou em inglês. Poderão, excepcionalmente,
aceitar-se trabalhos em francês ou espanhol.
6. Da primeira página constarão: título do trabalho, nome próprio, apelido,
departamento ou serviço, instituição, profissão, cargo, endereço, telemóvel e correio
electrónico de todos os autores.
7. A segunda página incluirá: o título do trabalho, o nome dos autores, o resumo, as
palavras-chave e o título de cabeçalho; a morada institucional e o endereço de correio
electrónico a incorporar no artigo.
8. A terceira página será a versão em inglês da segunda página, se o artigo foi
redigido em português (e vice-versa). Se o artigo for redigido em francês ou espanhol,
a terceira e quarta página serão versões em português e Inglês, respectivamente.
9. As restantes folhas incluirão as diferentes secções do trabalho. Os trabalhos
originais incluirão as seguintes secções: introdução/objectivos, metodologia,
resultados, discussão/conclusões e bibliografia. Os casos clínicos serão estruturados
em introdução, caso clínico, discussão e bibliografia. As revisões incluirão, pelo
menos, introdução, desenvolvimento, conclusões e bibliografia. Os editoriais e as
cartas estarão isentos de organização em secções. No texto das secções, a
identificação institucional será evitada, podendo ser acrescentada, se imprescindível,
no fim do processo de avaliação e antes da publicação do artigo.
10. As tabelas e figuras deverão ser enviadas em documento adicional Microsoft
Word™, uma por página, precedidas por uma página que inclua as notas
correspondentes. As figuras serão enviadas em ficheiros GIF ou JPEG.
11. Os agradecimentos ou menções particulares constarão em página própria.
12. Os compromissos particulares ou institucionais (patrocínios, financiamentos,
bolsas, prémios) serão expressos obrigatoriamente em página adicional.
Regras para elaboração do trabalho
1. Título Será claro e informativo, representativo do conteúdo do artigo e captando a atenção
do leitor. Não terá iniciais ou siglas, nem excederá vinte palavras. Sub-títulos
genéricos ou vulgares como “caso clínico” ou “ a propósito de um caso clínico” não
serão aceites.
2. Autores e instituições A autoria exige, cumulativamente, contribuições substanciais para:
a) concepção e desenho, ou aquisição de dados, ou análise e interpretação
de dados;
b) redacção ou revisão crítica de uma parte importante do seu conteúdo
intelectual;
c) responsabilidade pela aprovação da versão final.
Cada um dos autores deve ter participado suficientemente no trabalho para assumir
responsabilidade pública pelo seu conteúdo.
A obtenção de financiamento, a colecção de dados ou a supervisão da equipa de
investigação não justificam a autoria.
Todas pessoas designadas por autores devem cumprir os critérios; nenhuma pessoa
qualificada para autoria deve ser excluída.
Membros do grupo de trabalho (coordenadores, directores, técnicos, consultores), que
não cumpram os critérios internacionais de autoria, poderão ser listados em
“agradecimentos”.
O número de autores será parcimonioso, particularmente em “Casos Clínicos”.
A inclusão e compromisso do nome das instituições é da responsabilidade dos
autores.
3. Resumo O resumo tem um limite máximo de 400 palavras. Não deve incluir abreviaturas. Deve
apresentar-se estruturado.
Originais: Introdução, Objectivos, Metodologia, Resultados e Conclusões.
Revisões: Introdução, Objectivos, Desenvolvimento e Conclusões.
Casos clínicos: Introdução, Caso Clínico e Conclusões.
O resumo será coerente com o conjunto doo artigo.
4. Palavras-chave
Devem ser incluídas até seis palavras-chave, na língua original do artigo e em inglês,
preferencialmente previstas na lista do Medical Subject Headling List of the Index
Medicus.
5. Cabeçalho Versão reduzida do título, para eventuais efeitos de composição gráfica.
6. Introdução / Objectivos Exposição, completa e sucinta, do estado actual do conhecimento sobre o tema do
artigo.
Expressão clara das motivações e objectivos que levaram ao planeamento do
trabalho.
7. Metodologia Descrever os critérios de selecção do material do estudo e o desenho do mesmo.
Usar unidades internacionais.
Assinalar os métodos estatísticos.
8. Resultados Devem ser escritos os dados relevantes.
Os dados constantes de tabelas ou figuras não devem, em princípio, ser repetidos no
texto.
As tabelas devem ser nomeadas em numeração romana (p. ex.: Tabela IV), por ordem
de aparecimento no texto.
As figuras devem ser nomeadas em numeração árabe (p. ex.: Fig. 4.), pela ordem de
aparecimento no texto.
A responsabilidade de protecção dos direitos de figuras previamente publicadas é da
responsabilidade dos autores.
A publicação de fotografias de pessoas exige a completa dissimulação da sua
identidade ou uma folha assinada de consentimento informado e parecer de uma
Comissão de Ética de uma instituição pública..
9. Discussão Não voltar a apresentar resultados, evitando redundâncias.
Não mencionar dados que não foram apresentados nos resultados.
Dar-se-á relevo aos aspectos novos, reflectir sobre as limitações e justificar os erros
ou omissões.
Relacionar os resultados com outros estudos relevantes.
As conclusões deverão basear-se apenas nos resultados.
Poderão fazer-se recomendações.
10. Bibliografia
As referências bibliográficas devem ser identificadas no texto através de numeração
árabe, entre parêntesis, ao nível da linha.
Devem ser numeradas segundo a ordem de aparecimento no texto.
A referência deve incluir o apelido e inicial de todos os autores; se o artigo tiver mais
de seis autores, devem ser referidos apenas os três primeiros, seguindo-se a
expressão et al.
Os nomes dos autores devem ser seguidos por título do artigo, abreviatura da revista
segundo as recomendações do List of Journals Indexed in Index Medicus, ano de
edição, volume, primeira e última página.
As referências a livros devem incluir o título do livro, seguido do local de publicação,
editor, ano, e páginas relevantes.
Se alguma referência se encontrar pendente de publicação deverá descrever-se como
“in press”. A referência a comunicações pessoais não é aceitável.
11. Dúvidas ou casos omissos Serão resolvidos de acordo com as normas do ICMJE (http://www.icmje.org).
Processo de Avaliação e Edição
1. A SINAPSE notificará o primeiro autor, imediatamente após a recepção do
trabalho;
2. A SINAPSE poderá devolver imediatamente o trabalho aos autores para
correcções formais, de acordo com as normas de publicação; 3. Após recepção definitiva, o trabalho será enviado a todos os membros do
Conselho Editorial, que sugerem os revisores adequados (membros do
Conselho Editorial, do Conselho Científico ou independentes). Os revisores
não terão ligações às instituições constantes do trabalho. Os membros do
Conselho Editorial e os revisores não serão informados dos nomes e
instituições dos autores;
4. Os autores terão acesso aos pareceres anónimos dos revisores; 5. Os autores terão quinze dias úteis para alterar o artigo e/ou contestar as
revisões;
6. As respostas serão analisadas pelo Conselho Editorial, podendo ser remetidas
aos revisores para novo parecer;
7. A Direcção da SINAPSE assumirá a aceitação ou rejeição do trabalho para
publicação, após análise e interpretação final de todos os documentos;
8. Os autores terão acesso aos conjunto dos documentos, em caso de rejeição do
trabalho, mantendo-se oculta a identidade dos revisores. Os trabalhos aceites serão publicados na edição seguinte da SINAPSE, após
assinatura de uma norma de responsabilidade e transferência de direitos por todos os
autores. Por critérios editoriais, a Direcção da SINAPSE poderá acordar com os
autores o adiamento da publicação.