Estereoisomeria:AInterfaceDaTecnologiaIndustrialDeMedicamentosEDaRacionalizaoTeraputica*.

REV.BRAS.ANESTESIOL199848:5:390399ARTIGODIVERSOMariaP.B.Simonetti,TSA**,RitaAiresBatista***,FlvioMauChavesFerreira****

Correspondncia para Dra. Maria P. B. Simonetti Alameda Franca, 1436/161 01422001 So Paulo, SP Apresentado em 05 defevereirode1998Aceitoparapublicaoem16demarode1998Estereoisomerism:DrugTechnologyAndTherapyStreamliningInterfaceUnitermos:Anestsicos:Local,Bupivacana,SBupivacanaQumica:EstereoisomeriaKeyWords:Anesthetics:Local,Bupivacaine,SBupivacaineChemistry:StereoisomerismPaulatinamente, o anestesiologista vem se apercebendo da volta de uma velha terminologiapermeandoaliteraturaespecializadamoderna.Tratase da incorporao a nosso vocabulrio de expresses tais como: carbono assimtricoenantimeros, enantiomorfos, antpodas, ismeros pticos composto quiral, aquiral misturasracmicas, racemado, ou notaes como: S(+), S(), RS(). Na verdade, no so neologismos ousimbologias cabalsticas. Ao contrrio, representam a retomada das lies bsicas da bioqumicatridimensional, a estereoqumica, necessrias para o entendimento dos mecanismos de ao demedicamentosutilizadosnamedicinaemgeralenaanestesiologia,emparticular.OLapsoEstereoqumicoNoEnsinoDaFarmacologiaDosAnestsicosLocaisOensinodafarmacologiadosanestsicoslocaisestcomeandoaresgatarumlapsoestereoqumicopoisselimitavadescriodageometriaestticadamolculaedaspropriedadesfsicasdecorrentes.Mesmocomaintroduodogrupoaminoamidacomnaturezaquirlica(exceodalidocana),podeseconstatarquehouveumaocultao(premeditadaouno?)dageometriatridimensionaldamolculadosanestsicoslocais.Nestesentido,aexistnciadeismerospticosnasapresentaescomerciais,as quais contm estes dois compostos na proporo equimolar de 50:50, passou desapercebida.Desapercebidatambmfoiaconseqnciadeseuusoqueimplicanaadministraoaopacientededoiscompostosdiferentes,sobopontodevistafarmacolgico.Com a ecloso da controvrsia da bupivacana, motivada por sua inerente cardiotoxicidade, arespeitabilidadecardiotxica deste agente permaneceu como um tabu desde sua introduo h 30anos, muito embora Luduena e col1 e berg2, em 1972, j tivessem descoberto o responsvelprincipalparaestacardiotoxicidadequeumdeseusismeros,ocomponentedextrgiro.AQueSeDeveuEsseLapsoEstereoqumico?Dizsequefoiporfaltadetecnologiaindustrialfarmacuticaquejustificasseocusto/benefcioparaaseparaodecompostosracmicos3,4.PesquisaBsicaVersusTecnologiaFarmacuticaIndustrialO desenvolvimento tecnolgico da indstria farmacutica deveuse contribuio da farmacologiabsicaaodesvendarosmistriosdabiologia,particularmenteaquelesatinentesestereoisomeria.Emrazodisso,vemseformandoumaparceriadaindstriademedicamentoscomamedicina,pelaqualcompostosde ltima gerao esto sendo desenvolvidos, propiciando eficcia e segurana para omelhordesempenhoclnico.Nestadcada,aestereoisomeriaestdespontandocomoumimperativoparaaracionalizaoteraputica5,6.Existeaindaaglobalizao,quevemdesempenhandoumpapelpreponderante na aproximao da cincia com a tecnologia. E esta proximidade seguramentereformular o ensino da anestesiologia, particularmente dos anestsicos locais, no que tange bioqumicatridimensional.Estereoisomeria:DaTragdiaDaTalidomidaCardiotoxicidadeDaBupivacanaNosanos60,umcompostosintticoracmico,atalidomida,comercializadacomosedativoeutilizadoem gestantes para combater os enjos da gravidez, foi responsabilizado pelo aparecimento dedeformidades nos recmnascidos. Este fato levantou o fenmeno da estereoisomeria, ao sedemonstrar que um dos ismeros, o levgiro, o que produz efeitos teratognicos, conformedemonstradoemembriesdecoelhos7(Figura1).

MalformaoFetaldevidoaoUsodeTalidomida(compostoracmico)emPacienteGrvida25Em1979,Albright8denunciou a toxicidade da bupivacana e da etidocana.Embora a bupivacanatenhasidoreconhecidacomoisomrica,nosefezcorrelaoentresuacardiotoxicidadepeculiareanaturezaestereoisomricadesteanestsico local,mesmosobo impactoproduzidopela tragdiadatalidomida.Defato,depoisquemuitosmilhesdedlaresforamgastosempesquisasnatentativadedesvendar a cardiotoxicidade da bupivacana e os meios teraputicos para sua reverso, surgiu oderivadopipecolidilxilidida,a(p)ropivacanaapenascomoalternativaparaabupivacana.Naverdade,esteanestsico localnasceucomomisturaracmica(LEA103),ealgunsensaiosprclnicos foramrealizadossobestaapresentao9.Coincidentemente,comoadventodatecnologiadeseparaodecompostos isomricos em escala industrial, o agente (p) ropivacana foi separado e avaliadoclinicamente,destavezcomoismerolevgiropuro,aropivacana.Estereoisomeria:AIlaoEntreOsSculos19E21Abioqumicatridimensional,aestereoqumica,nasceunocomeodosculopassado,naFrana,comEtienneLouisMalus,quedemonstrouem1808quealuzordinria,vibraeseletromagnticasdeumconjuntodediferentescomprimentosdeondasequevibramemdiferentesplanos,aoatravessarumcristal de quartzo, polarizava essas vibraes em um s plano, resultando na luz polarizada10. Aobservaodestefenmenolevouaconstruodopolarmetro(Figura2).

RepresentaoEsquemticadaLuzPolarizadaedoPolarmetro(18081815)Com base nessas evidncias, o fsico Jean Baptist Biot, em 1915, desenvolveu a estereoqumicaorgnicaaoobservarqueassoluesdecompostosnaturais(cnfora,acar,cidotartrico)giravamoplanodaluzpolarizada,quandoanalisadosatravsdopolarmetro10.Dissymtrie:AGenialidadeDePasteurLouisPasteurestavainteressadoemcristalografiaeestudavaoscristaisdocidotartricoencontradonasuvas,umproduto secundrio da indstria vincola e abundante naquele pas.Neste passo dosacontecimentos,umfatocircunstancialfavoreceuaformaodacadeiaquelevouaograndefeitodePasteur.AteoriadaatividadepticadeBiotcomeavaacairnodescrditoporqueoprodutodacristalizaodocido tartrico, encontrado nas fases avanadas da fermentao do vinho, o cido racmico deBerzelius, descrito em 1831, o sal sdicoamnico do cido racmico (racemus, em Latin, significacachodeuva),nodemonstravaatividadeptica.EntoPasteurfoidesafiadoadesvendaraausncia

deatividadepticadestecomposto,desdequeocidodeBerzeliuseraocidotartricocristalizado,omesmoquePasteurhaviademonstradoseropticamenteativo(Figura3).

SeparaodosCristaisdoTartaratoSdicoAmnico(cidoRacmicodeBerzelius)Pasteur,1846Contaahistria10quePasteur,compacinciabeneditina,munidodeumplodevacaespecialmenteafiadoeumalente,separouoscristaisdocidoracmicoemdoisconjuntos:umdelescontinhacristaisfacetados direita e o outro, cristais facetados esquerda. (Pasteur j havia demonstrado que oscristaiseramhemidricosefacetadosdistintamente).Emseguida,Pasteurdissolveucadaconjuntodecristaisemgua,realizandoanlisesindividuaisnopolarmetro.Observouqueoconjuntocomcristaisfacetadosparaaesquerdadesviavaa luzparaaesquerda (Lcido tartrico)enquantoqueopostoaconteciacomoconjuntodecristais facetadosparaadireita, isto,odesvioda luzse faziaparaadireita (dtartrico). Cabe mencionar que a dissoluo dos cristais fazia desaparecer a formageomtrica(cristalina),oquefezPasteurpressuporqueapropriedadepticaerainerentemolcula.Curiosamente, quando ambos os conjuntos eram misturados desaparecia a atividade ptica, poissendoosdoiscompostosopticamenteativos,estaatividadeseanulava.AgenialidadedePasteurfoi,contudo,anteveraexistnciadadissymtriedamolcula,antecipandoasteoriasdeKekulem1858(docarbonode4valncias)edevantHoffeLeBelem1874,(docarbonotetradico),pelasquaisasvalnciasdocarbonoeramocupadasportomosougrupodetomosedirecionadosparaabasedeumapirmide.Adissymetriemolecular,foiassociadaporPasteuraoquetemosmaisprximodens:nossas mos, que so imagens de espelho e que no se sobrepem. (O termo dissymtrie foitraduzidoimprecisamenteparaassimetria).Ocarbonoassimtricopermitiria,portanto,aexistnciadedois compostos, os enantimeros, enantiomorfos, (enantio, em Grego, significa oposto). Osenantimerosapresentamasmesmaspropriedadesfsicoqumicas,comexceodaatividadeptica,pormtmpropriedadesfarmacolgicasdiferentes.(Figura4).

Imagem do Carbono Assimtrico no Espelho, Mostrando a Existncia de Enntimeros e da Ausncia deSobreponibilidadeQuiralidade,ConfiguraoMolecularERegrasDeSeqnciasEm 1956, Lord Kelvin cunhou a palavra quiral (do Grego, cheir, mo) para designar o carbonoassimtrico.O termopassouadefinir todasubstnciaque temumoumais carbonos,aosquais se

ligamtomosougruposdetomosdiferentes11.Conhecida a atividade ptica, que uma propriedade fsica resultante da interao da luz com aspartculascarregadasdamolcula, restava identificaraconfiguraoabsolutadamolcula, isto,adisposioespacialdostomosouconjuntosdetomosligadosaocarbonoquiral.Istosfoipossveldepois da introduo de um mtodo especializado de difrao de raios X em 1951, capaz dedeterminaro verdadeiroarranjoespacial dostomos de um composto opticamente ativo, isto , asdiferentes posies que ocupam no espao11. Curiosamente, o composto analisado foi o dcidotartrico, omesmoquePasteur quase exatamente 100 anos antes usou para descobrir a isomeriaptica.ComoSeDispemOstomosEmTornoDoCarbonoQuiralOuQuemQuemNumaMisturaRacmica?Adisposiodostomosemtornodocarbonoassimtricoconstituisuaconfiguraoabsoluta.Paraanormalizao da configurao absoluta, desde que a quiralidade confere a existncia de doiscompostos que so imagens de espelho, sem sobreponibilidade, foram criadas as Regras deSeqncias,porCahn,IngoldePrelog,em1951.Emlinhasgeraisestasregrasestabelecemqueocomposto tem configurao direita quando o tomo ou grupo de tomos demaior massa atmicacomandaaorientaodosoutros(commenormassaatmica).Seafavordosponteirosdorelgioaconfigurao direita, se o comando se faz no sentido contrrio aos ponteiros do relgio aconfiguraoditaesquerda11(Figura5).

ConfiguraoMolecularAbsolutaExs:S() bupivacana,R(+) bupivacana,S(+)mepivacana, R()mepivacana, S(+)cetamina,R()cetamina*Cahn,IngoldePrelog,1956Em razo disto, os compostos quirlicos receberam uma nova nomenclatura: R (em Latin rectus,direito)eS(emLatin,sinister,esquerdo),acrescidodosinal (+)ou(),deacordocomseupoderdedesviaroraiode luzpolarizada.Estasduasnotaes:aconfiguraomoleculareaatividadepticasoindependentes,esuascombinaessecomportamcomosefossemaimpressodigitaldeumdosenantimerosdocompostoquirlico,postoqueestascaractersticassoimutveis.Assim, o composto quirlico mepivacana, que contm dois enantimeros, um deles desvia a luzpolarizada para direita enquanto sua configurao absoluta esquerda e viceversa para o outroenantimero.[S(+)mepivacanaR()mepivacana].Enquantoqueabupivacanatemumdosismeroscujaconfiguraomoleculardireita,desviandoaluz polarizada para a direita, o contrrio ocorre com seu antpoda. [R(+) bupivacana e S()bupivacana].Outros agentes, como a cetamina, cetorolaco, obedecem a estasmesmas regras de seqncias eestosendodesignadoscomestanovanomenclatura,queadotadauniversalmente.Seocomposto racmicoanotaoseraseguinte:RS(), representandoamisturasdosdoisenantimeroseosinal () representa a ausncia de atividade ptica, seguido do nome do composto. [RS ()bupivacana,RS()prilocana].Existem,contudo,anomenclaturaantigaqueseconsagrouepelaqualsoconhecidas,aLdopa,aDtubocurarina,aLarginina.InteraoTridimensionalEntreQuiralidades:DrogaReceptorOorganismoummeioquiralporqueanaturezaescolheumolculascomumaquiralidadeparticularparaconstruir suaestruturabiologicamenteativa:osaminocidos (Laminocidos) que formamasprotenaseoDNA.Soquirlicos:receptores,enzimasesistemastransportadores12.Porisso,muitassubstncias naturais (derivadas de plantas e sintetizadas pelo organismo) so estereosseletivas,obtidasatravsdasnteseenzimticaquespodeproduzirumenantimero.Comoexemplodesubstncianaturaistemos,aLcocana,aLmorfina,aDtubocurarina,anorepinefrinaeaepinefrina.

Em contrapartida, na sntese industrial de compostos quirlicos, invariavelmente obtmse ambosenantimeros,resultandoemcompostosracmicos.A interao drogareceptor se faz tridimensionalmente entre o composto quirlico e o receptorquirlico.Desta tridimensionalidade resultamas diferenas significativas na afinidade e na atividadeintrnseca de cada enantimero com o receptor13. Para facilitar o entendimento desta interaocostumasefazerumaanalogiacomamoealuva.Porexemplo:oreceptorsendoumaluvadireita,estaluvasvestirconfortavelmenteumamodireita(droga).Amesmaanalogiasefazparaaluvaesquerda, (receptor)que tambmsvestir confortavelmente amoesquerda (drogas).Quando oreceptoraquiral,aanalogiafeitacomasmeiasquevestemindistintamentequalquerumdosps12(Figuras6e7).

Analogia da Luva e das Mos Utilizadas para o Entendimento da Ligao Estereosseletiva entre o Receptor e oCompostoEstereoisomrico

Analogia do P das Meias para explicar a Ausncia de Quiralidade do Receptor na Ligao com CompostosEstereoisomricosDestemodo,oefeitofarmacolgicodifereemconformidadecomambasquiralidades:doreceptoredocomposto. Estas diferenas tambm so encontradas na interao dos compostos quirlicos comenzimas e sistemas transportadores, de modo a interferir na farmacocintica de uma droga(biotransformao,ligaoaprotenasplasmticas).Quiralidade:ImportnciaParaOsAnestsicosLocaisAs diferenas biolgicas entre os enantimeros da cocana foram descritas porMaier, em 1920. Acocana um produto natural levgiro e no incio deste sculo foi obtida sinteticamente a formadextrgira,quelheatriburammenortoxicidade.Em1920aCompanhiaMerckcomercializouoacetatoda pseudocana, a cocana dextrgira com o nome de Psicana. As pesquisas recentes e maissofisticadas,contudo,demonstraramquealigaococanadextrgiracanaldesdio50vezesmaisestereoespecficaparaocanaldesdio,doquedacocana levgira14,deJong15 refereseaestaestereoespecificidade e comenta: esta evidncia no foi seriamente explorada at que acardiotoxicidadedabupivacanatornouseumproblemadesadepblica.

CardiotoxicidadeDaBupivacana:UmaControvrsiaAalta incidnciadeparadacardacasbitaassociadabupivacanaeetidocana,denunciadaporAlbright,foirecebidacomceticismoouatdescrdito.Mesmoassim,ensejouinvestigaesbsicasasquaisdemonstraramqueomecanismodacardiotoxicidadecomplexo.Oefeitocardiotxicoocorreporaodiretanocoraoouindiretamentedevidoaobloqueiodainervaosimpticacardaca16ouporaomediadapelosistemanervosocentralinduzindodisritmiasfatais17.Estacardiotoxicidadefoiconsiderada ser de origem eletrofisiolgica (alargamento do complexo QRS, disritmias e fibrilaoventricular),muitoemboraalgunsestudosdemonstrassemqueamortedosanimais(ces)intoxicadoseradevidaaocolapsocardiocircultorio,mesmonaausnciadedistrbiosderitmo18.ComosestudoseletrofisiolgicosdeClarksoneHondeghem19 foi possvel estabelecero tempodepermannciadabupivacanaedalidocananoscanaisdesdio,tendosidocunhadaasexpresses:fastinslowoutefastinfastout,comasquaisestesanestsicoslocaispassaramaserrotulados,respectivamente.EstereisomeriaEMecanismoDaCardiotoxicidadeDaBupivacanaAs investigaes bsicas iniciais com a bupivacana foram conduzidas com mistura racmica. Em1991, Vanhoutte et al20 foram os primeiros a realizar estudos eletrofisiolgicos com a bupivacanaresolvida(separadaemseusenantimeros).EstesautoresdemonstraramatividadedepressoramenorcomaS()bupivacanaemrelaoR(+)bupivacanasobreavelocidademximadedespolarizao(Vmax),nomsculopapilardecobaia.EsteestudosucedeuostrabalhosiniciaisdeLuduenaetal1ebergetal2, que observarammenor toxicidade (30%a 40%) coma bupivacana levgira, quandoadministradanaveiadeanimais,comparativamentebupivacanadextrgira.Desta maneira, uma vez reconhecida a natureza estereoisomrica da bupivacana e portanto aexistncia de duas molculas gmeas na composio comercial deste agente, as pesquisasprosseguiram sob esta tica. O grupo de Denson21 encontrou diferena entre os efeitos dosenantimeros nos neurnios do ncleo do trato solitrio, os quais exercem um papel modulatrioassociadocardiotoxicidadedabupivacana, o quepermitiu inferir a existncia de um componenteestereoespecfico que seria responsvel pelo aparecimento de disritmias e alteraescardiovasculares.Domesmomodo,Mazoitetal22encontraramefeitodepressormenos intensoemcorao isolado e em nossomeio Simonetti23,demonstrou a menor potncia cardiodepressora dalevobupivacana em relao bupivacana racmica (comercialmente disponvel), em ratos. Estasinvestigaesforamconduzidasnomarcapassoatrial(cronotropismo)enaforadecontraodotrioesquerdoestimuladoeletricamente(inotropismo),confirmandoosresultadosdaliteratura(Figuras8e9).

Efeito da Levobupivacana Comparada Bupivacana Racmica na Fora de Contrao (inotropismo) de triosEsquerdosEstimuladosEletricamente.PercentagemdaDiminuiodaForadeContraoAtrialcomConcentraesCrescentesdosDoisAnestsicos

Efeito da Levobupivacana Comparada Bupivacana Racmica no Marcapasso Atrial Direito (cronotropismo).PercentagemdaParadaAtrialcomConcentraesCrescentesdosDoisAnestsicosLocaisAEstereoisomeriaEATecnologiaIndustrialDeSeparaoDaBupivacanaNoMundoComoadventodatecnologiaderesoluo(separaodosismerospticosnumamisturaracmica)em escala industrial, foi possvel a comercializao do primeiro anestsico local ismerico, aropivacana.Porsuaspropriedadesfsicoqumicas,conferidaspeloradicalpropilligadoaoesqueletopipecolilxilidida, este anestsico local exibe caractersticas farmacolgicas prprias. Em termos deatividadebloqueadoradenervo,avaliadacomdosesequipotentes,aropivacanamostrousermenospotente que a bupivacana racmica, porm significativamente menos depressora quanto cardiotoxicidadepotencial9.Emrazodesteperfilfarmacolgicoecomembasamentonos resultadosobtidoscomoismerolevgirodabupivacanaatravsdaexperimentaoprclnica(queevidenciamuma menor propenso para a toxicidade cardaca mas com potncia bloqueadora de nervosemelhante a forma racmica), a industria farmacutica se lanou na estratgia de preparao dalevobupivacana, descontaminandoa do componente cardiodepressor, o ismero dextrgiro24. OReino Unido e o Brasil esto adotando esta tecnologia de ltima gerao, individualmente, e aspesquisasestonasfasesavanadasdainvestigaoclnicanestespases(Figuras10e11).

Enantimeros

BupivacanaRacmicaEstereisomeria:OEstadoDaArteA primeira e a mais contundente advertncia para a importncia da estereoisomeria foi feito porriens5,aoalertarospesquisadoresdequeadesconsideraocomaestereoisomerianapesquisamdicaseriaumasofisticadafaltadesensona farmacologiaclnicae farmacocintica.Ruffolo6,porsuavez,vemconclamandoosrgosgovernamentaisreguladores (noBra,SecretariadeVigilnciaSanitriadoMinistrio daSade) a no permitir o licenciamento demedicamentos novos que nosejammolculas isomricas puras, amenos que razesmdicas justifiquem a existncia da formaracmica.Paripassocomesta conscientizaoestereoisomrica, comeouase formaraparceriada indstriafarmacuticacomamedicinaemgeraleaanestesiologiaemparticular.Cerca de 82% dos medicamentos utilizados na Teraputica Clnica, so compostos quirlicos eapresentados sob a forma racmica, segundo Manson24, enquanto Calvey13 listou os agentesquirlicoseaquirlicosutilizadosnaprticaanestesiolgica13(QuadroI).

QUADROIAgentesAquirlicoseQuirlicosusadosnaAnestesiologia

Aquirlicos Quirlicos1)Ismero

Quirlicos2)Ismerosracmicos

Propofol Etomidato TiopentalxidoNitroso Ropivacana MetohexitalCloprocana Tubocurarina CetaminaLidocana Morfina HalotanoTetracana Hioscina EnfluranoGalamina Alcurnio IsofluranoFentanil PrilocanaPetidina Mepivacana

Neostigmina BupivacanaEdofrnio EtidocanaDopamina AtropinaSevoflurano Dobutamina

GlicopirrolatoA relao custo/benefcio favorvel na obteno de ismeros puros se baseia nas vantagensexpressivas que esta tecnologia de separao de irmos gmeos trar para a racionalizaoteraputica.Senovejamos:ropivacana,levobupivacana(jdiscutidas)prilocana,cujoenantimeroR()maisrapidamentemetabolizado,produzindoumaconcentraoplasmticamaisaltadeambas:

otoludinaemetahemoglobina)cetamina:ainduodareaodeemergnciapsquicamanifestadacomesteagentesedeveaoismeroR()cetaminaverapamil:queseencontranafasederesoluovisandoaeliminaodadepressodavelocidadedeconduocardaca,promoveesteefeitocolateralindesejveldevidoaoismerolevgiro13.ConcluindoeparafraseandoManson25que invocoua filosofiadosMestresZen, (baterpalmascomumanicamo,associandoaestereoisomeria), este conceito figurativo,mereceser visto comoomodelo para a sntese industrial de novos compostos medicamentosos, e que seguramente seconstituirnumarealidadeparaestesegundomilnio,emtermosderacionalizaoteraputica.REFERNCIAS

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