Epidemiologia Clínica Epidemiologia Clínica

Sonia Regina Lambert PassosSonia Regina Lambert Passos

Fundamentos de Epidemiologia Clínica

Programa de pós-graduação em Pesquisa Clínica

de Doenças Infecciosas

IPEC / Fiocruz

www.ipec.fiocruz.br/materialdidatico

Epidemiologia geral (Rothman K & Greenland. Modern Epidemiology Lippincott-Raven, 1998.) (Medronho RA et al, Epidemiologia Ed Atheneu, São

Paulo, 2002)

– Epidemiologia Clínica Fletcher, RH; Fletcher, SW & Wagner EH Epidemiologia Clínica: bases científicas da conduta médica. 2ª. Edição revisada. Artes Médicas, Porto Alegre, 1991.

– Medicina Baseada em Evidência. Sackett, DL et al., Medicina Baseada em Evidências, ArtMed, , 2ª. Edição , 2003.

O que se aplica ao indivíduo a partir do que se sabe sobre a doença (fonte para a medicina baseada em evidência). JeniceK, M. & Cléroux, R. Epidemiologie Principes / tecqniques applications, 1982. Canadá

Referencias

Guidelines - checklistsGuidelines - checklists

Meta-analysis of Observacional Studies in Epidemiology. Consensus Statement Stroup,DF et

al., JAMA, 2000 283, 2008-11

QUORUM statement cheklist Improving the quality of reports of meta-analyses of

randomised controlled trials: the Quorum. The Laecet

Strobe statement- observacionais Stard Bossuyt, PM et al, BMJ 2003; 326; 41-44. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic

accuracy: the STARD initiative

Consort – ensaio clínico Moher, D; Schulz, KF;Altman, G Consort statement; revised

recommendations for improving the quality of reports ofparallel-group randomised trials. The Lancet 357, 1191-1194, 2001.

EtimologiaEtimologia

Epidemiologia: Estudo da freqüência e distribuição

(tempo, lugar e pessoa) dos estados ou eventos

relacionados à saúde (agravos) nas coletividades

humanas e dos fatores a elas associados - ambientais

(físicos, químicos, biológicos, culturais, sócio-

econômicos), do agente e do hospedeiro susceptível.

HistóricoHistórico Hipócrates

John Graunt (século XVII)

William Farr - 1839 (estatística vital)

John Snow - Cólera 1853-4.

Bradford Hill and Richard Doll - fumo e câncer - 1950 .

Framinhgham Heart Study (cardiovascular)

Fator de risco para a transmissão indireta: a contaminação, por esgotos, dos rios e dos poços de água usada para beber ou no preparo de alimentos. Nessa forma de transmissão não se verifica diferença na ocorrência da doença por classe social e condições habitacionais.

Esses resultados tornaram consistente a hipótese formulada por Snow e permitiram que os esforços desenvolvidos para o controle da epidemia fossem direcionados para a mudança do local de captação da água de abastecimento

Filosofia da Ciência - inferência causal (Rothman & Greenland, 1998)

inferência indutiva (indutivismo) problema de Hume, falácia da inferência

inferência por refutação (Popper) conjectura e refutação.

inferência por consenso (Khun)rejeita-se a teoria ou toda a estrutura científica

inferência Bayesianaprobabilidade a priori (premissas) e a posteriori (conclusão)

IndutivismoIndutivismo

Generalização ou indução da observação de leis gerais da natureza (Francis Bacon, 1620).

Cânones de Stuart Mill (1862) - critérios de inferência

Falácia de Hume séc. XVIII - não há força lógica no argumento indutivo

Bertrand Russel (1945) - falácia do consequente (mera coincidência)

Epidemiologia Clínica Epidemiologia Clínica

Criação de melhores métodos de observação, de identificação dos pacientes e classificação das doenças.

Do paradigma determinístico ao probabilístico

Propiciado pelo desenvolvimento tecnológico e de informática

Utilidade clínica práticaUtilidade clínica prática Conhecimento do valor dos métodos diagnósticos

empregados (critérios de normalidade).

Se o caso pertence a um grupo de risco elevado (prognóstico)

Escolha dos tratamentos em função da eficácia e resultados dos ensaios clínicos.

Avaliação da doença e do tratamento. Em função de sua importância relativa e comparativa, incluindo efeitos adversos.

Balanço dos aspectos epidemiológicos frente aos de custo e organizacionais (estrutura e processo).

QuestõesQuestões

Qual o melhor tratamento a curto e longo prazos?• Estudos pré-clínicos favoráveis.

• Escolha de indicadores de sucesso terapêutico;

• determinação da fração atribuível ou etiológica de risco;

• grupo controle; momento zero (aparecimento dos sintomas ou o momento do diagnóstico)

Através de qual medida é possível prever a evolução futura da doença.

• Duração de período assintomático;

• curva de sobrevida;

• taxa de recorrência ou recidivas; metástases;

• complicações;

• limitações da alta como parâmetro;

• variabilidade do tempo de acompanhamento (pessoas-ano de estudo);

• esperança de vida.

Critérios causais de Bradford Hill (1965)Critérios causais de Bradford Hill (1965)cânones de Stuart Mill (1862)cânones de Stuart Mill (1862)

Força Consistência Especificidade Temporalidade Gradiente Biológico Plausibilidade biológica Coerência com história natural da doença Evidência experimental Analogia

Problema epidemiológico Problema epidemiológico Rothman KJ & Greeland Modern Epidemiology, 1998

Definição das hipóteses

Delineamento de estudo

Plano para coleta das unidades de observação.

– Escalas e variáveis.

Validade do estudo (acaso, viéses e fatores de confusão).

Validade e confiabilidade dos instrumentos

Análise descritiva

Medidas de associação

Interpretação, conclusões e recomendações.

Controle da doença clínica, das seqüelas e mortalidade a ela associadas;

Controle da infecção, quer ela se manifeste clinicamente ou como infecção assintomática;

Controle da presença do agente causal no ambiente e na fonte de infecção.

Três níveis biológicos de controle (Evans, 1985):

Características Epidemiologia Clínica

Epidemiologia Geral

Modo de pensar Da doença para o caso particular

Da exposição para a doença

Denominadores Hospitalar ou pacientes

Comunidade (não doentes)

Numeradores Eventos são freqüentes

Eventos raros

Variáveis Independentes Decisões médicas, meio ambiente clínico.

Ecossistema, sociedade, comportamento de indivíduos ou grupos.

Variáveis dependentes Curso clínico da doença(desfechos)Decisões médicas

História natural da doença

Heterogeneidade dos eventos em estudo

Rede de conseqüências

Rede de causas

História da doença e curso Pródromos, estágio clínico, convalescência e outros resultados

Período de exposição, incubação, aparecimento de casos

Foco primário e nível de interesse

Prognóstico Prevenção primária de fatores de risco

Forma de controle Ético e profissional Legislativo

Evolução de alguns indicadores sociais, demográficos e de saúde no Brasil, nas décadas de 1980 e 1990

Fonte: Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGE; PNDS - 1996; C. A. Monteiro et al., 1997.

INDICADORES1980 DÉCADA DE 1990

População urbana (%) 67,5% 78,4% (1996)

Taxa de fecundidade 4,3 2,3 (1996)

Crescimento populacional anual (%) 2,5 (1970/1980) 1,4 (1991/1996)

Pop. de < de 5 anos (em milhões) 16,4 15,6

Pop. analfabeta = > 10 anos 25,3% 16,2% (1995)

% de domicílios com água 53,3% 84,3% (1996)

Mort. inf. proporc. p/ diarréias (%) 24,5 9,7 (1992)

Desnutrição em < de 5 anos (%) 18,4 (1975) 5,9 (1996)

Mort. proporc. p/ doenças infec. 9,3 4,7 (1992)

PIB per capita (em R$) 3.510 (1985-1989) 3.460(1992-1996)

% de idosos (60 anos e +) na pop. 6,1% (1985-1989) 7,4% (1992-1996)

Razão de dependência (ver Anexo 1) 0,73 0,58

Renda familiar per capita (em R$) 276 (1985-1989) 195 (1992-1996)

Variáveis   Variáveis - quantificação ou categorização de características de interesse do estudo; símbolo que pode assumir um conjunto (domínio) de valores. - Categóricas (Nominal; ordinal)

- Quantitativas (contínuas ou discretas).

Variáveis aleatórias - em condições normais de experimentação elas variam, não

é possível à priori conhecer o valor, identificá-las (distribuição de probabilidade).

Dados nominais - só permitem uma classificação. Seus

valores são contados e não medidos.

Dados ordinais - além de permitir uma classificação,

podemos estabelecer uma ordenação entre as classes.

Dados intervalares - normalmente possuem uma unidade de

medida com uma escala bem estabelecida e permitem

operações aritméticas utilizando-se diretamente os seus

valores.

Tipos de DadosTipos de DadosTipos de DadosTipos de Dados

Situação Tipo de dado Teste recomendado Nominal BINOMIAL

Ordinal TESTE DA SEQÜÊNCIA

Uma amostra

Intervalar TESTE t de Student

Nominal

Ordinal MANN - WHITNEY

Duas amostras independentes

Intervalar TESTE t de Student PARA COMPARAÇÃO DE MÉDIAS

Nominal Mc NEMAR, TESTE DO SINAL

Ordinal WILCOXON

Duas amostras relacionadas

Intervalar TESTE t de Student PARA AMOSTRAS PAREADAS

Nominal

Ordinal KRUSKAL WALLIS

Mais de duas amostras independentes

Intervalar Análise de Variância

Nominal

Ordinal COCHRAN

Mais de duas amostras relacionadas

Intervalar

Adequação do ajuste de uma distribuição teórica

Qualquer Qui-Quadrado, Kolmogorov / Smirnov

Tabelas de Contingência Qualquer Qui-Quadrado

Análise Paramétrica e Não-Paramétrica Análise Paramétrica e Não-Paramétrica

Tipos de Estudos: Tipos de Estudos:

Indivíduos/agregados Retrospectivos / prospectivos/bi-direcionais; Seccionais/longitudinais; Descritivos/analíticos Observacionais:

– seccional, – caso-controle, – coorte.

Ecológicos Intervenção: ensaios clínicos Metanálises Mistos

Motivo do estudo, qual questão clínica os autores procuraram responder?

Qual tipo de estudo foi feito?

– Primário, secundário

– Observacional ou de intervencão

O delineamento foi apropriado `a questão de pesquisa?

– Terapia (ensaio clínico duplo cego controlado)

– Diagnóstico (seccional)

– Screening (seccional grandes amostras assintomáticos)

– Prognóstico (observacional longitudinal - coorte)

– Etiologia ou fatores associados (Coorte ou caso-controle)

Usos da Epidemiologia Usos da Epidemiologia Gordis, Leon Epidemiologia 2ª. Edição, 2004Gordis, Leon Epidemiologia 2ª. Edição, 2004

Perfil da situação de saúde – espectro clínico, tendências geográficas e sazonais.

Etiologia (fatores de risco)

Diagnóstico e prognóstico.

Planejamento e avaliação de serviços (acesso, qualidade) e eficácia (ensaios clínicos) e efetividade de tecnologias.

Análise crítica de trabalhos científicos.

Modelos epidemiológicos, simulação da dinâmica de transmissão.

Cristina Aparicio; Marisa Dantas Bitencourt

Spacial modeling of cutaneous leishmaniasis risk zones Rev. Saúde Pública vol.38 no.4  São Paulo Aug. 2004.

Atualização da distribuição de Aedes albopictus no Brasil (1997-2002).  Roseli La Corte dos Santos Revista de Saúde Pública

Incidência de câncer de pulmão entre fumantes e não-fumantes

* Por 1.000 habitantes.Fonte: Adaptado de Doll & Hill.

IE = Incidência nos expostos

IE = (133 casos de câncer de pulmão) / (102.600 expostos ao risco) = 1,30

INE = Incidência nos não-expostos

INE = (3 casos de câncer de pulmão) / (42.800 não-expostos ao risco) = 0,07

População Câncer de pulmão    

  Sim Não Total Incidência*

Fumantes 133 102.467 102.600 133/102.600

Não-fumantes 3 42.797 42.800 3/42.800

Total 136 145.264 145.400 136/145.400

Risco relativo (RR) =IE 1,3 = 18,6 INE 0,07

Incidência de câncer de pulmão na população e entre grupos de fumantes e não-fumantes dessa mesma população

*Por 1.000 habitantesFonte: Adaptado de Doll & Hill

Risco atribuível = IE - INE = 1,3 - 0,07= 1,23 por 1.000 habitantes

Ou seja, o risco atribuível exclusivamente ao tabagismo foi de 1,23/1.000 habitantes. Essa seria a diminuição da incidência de câncer de pulmão na população caso o hábito de fumar fosse banido da população, ou seja, o impacto do programa de controle do tabagismo.

PopulaçãoIncidência de câncer de

pulmão *

Fumantes 1,3

Não-fumantes

0,07

Total 0,94

Domínio da epidemiologia clínica (pesquisa clínica)Domínio da epidemiologia clínica (pesquisa clínica)

• Validação dos métodos diagnósticos.

• Gerar novas hipóteses. “Vigilância epidemiológica cotidiana”.

• Ensaios terapêuticos de curto e longo prazo

• Estudos de associação entre doenças e prognósticos

(complicações/óbitos).

• Apoiar estudos comunitários de morbidade e de mortalidade.

• Avaliação e organização de serviços e programas

• Metanálises

Temas - objetos de estudo:Temas - objetos de estudo:

• Normalidade / anormalidade : acurácia diagnóstica

• Co-morbidades (freqüência)

• Fatores associados ou de risco

• Melhor tratamento (resultados a longo prazo)

• Evolução (prognóstico)

• Efeitos adversos e iatrogenias

• Qualidade dos cuidados (inclusive preventivos)

• Triagem das informações de literatura científica

Questões fundamentais da prática clinicaQuestões fundamentais da prática clinica

O paciente apresenta algo realmente anormal?

O diagnóstico está correto?

O problema de saúde diagnosticado é o único ou o mais importante?

O doente é o único sujeito de interesse ou há uma cadeia de propagação, contatos e casos semelhantes.

Tabela 1. Valores de sensibilidade, especificidade, Valores preditivos positivo (VPP) e negativo (VPN) com respectivos IC de 95%, utilizando-se antígenos de L. major- Like e L. braziliensis na reação de ELISA.

L. major- Like L. braziliensis p-valor

DO (IC 95%) DO (IC 95%)

Sensibilidade 78,7 % (69,1-86,5) 95,7% (89,5-98,8) 0,0005

Especificidade 82,8% (76,0- 88,3) 100% (97,7-100) 0,0000

VPP 73,3% (63,5-81,6) 100% (95,9-100,0) 0,0005

VPN 86,6 (80,2-91,7) 97,5 (93,8-99,3%) 0,0003

APT Barroso_Freitas, 2006 Diagnóstico Laboratorial da Leishmaniose Tegumentar causada por Leishmania (Viania) braziliensis através da Reação Imunoenzimática- ELISA e da Imunofluorescência Indireta- IFI

ELISA braziliensis - duas concentrações

ELISA Major – duas concentrações

APT Barroso_Freitas, 2006 Diagnóstico Laboratorial da Leishmaniose Tegumentar causada por Leishmania (Viania) braziliensis através da Reação Imunoenzimática- ELISA e da Imunofluorescência Indireta- IFI

Curvas ROC

Questões fundamentais da prática médicaQuestões fundamentais da prática médicaCoChrane AL, 1972; Tugwell, PA; 1979.CoChrane AL, 1972; Tugwell, PA; 1979.

Ao tratar o doente ocorrem danos?

– Iatrogenias clínicas, psíquicas, sociais, químicas, físicas, nutricionais ou biológicas.

Qual a “qualidade” das terapêuticas preconizadas?

– São eficazes? As medidas de qualidade são válidas, clínicamente aceitáveis, completas, sensíveis, economicamente viáveis.

Aspectos econômicos e sociais da terapia.

Desfechos primários (%) nos grupos de Desfechos primários (%) nos grupos de tratamento (n = 105 em cada grupo)tratamento (n = 105 em cada grupo)

Desfechos N P p IC de 95% da diferença entre as %

Abstinente >= 3 semanas

49,5 45,7 0,31 ( - 9,9 ; 17,6)

Recaída 58,1 56,2 0,37 (-11,8 ; 15,6)

Completa tratamento

22,9 19,0 0,49 ( - 7,3 ; 15,1)

Redução >= a 50% da HAMD-17

60,7 50,8 0,15 ( - 3,5 ; 23,3)

Média de avidez (dp)

4,13 (2,8)

4,17 (2,9)

0,97 (- 0,75 ; 0,83)

Análises de sobrevida: média (desvio padrão). Análises de sobrevida: média (desvio padrão). n = 105 em cada grupo.n = 105 em cada grupo.

DESFECHOS Grupo de tratamento N P

Log rank (p)

Tempo em dias de permanência em tratamento

43,3 (3,3) 40,9 (3,4) 0,32 (0,58)

Tempo médio em dias até parar de recair

33,9 (3,8) 36,1 (3,9) 0,31 (0,58)

Tempo médio em dias até recair a primeira vez

28,9 (2,4) 25,6 (2,4) 0,72 (0,39)

Tempo de tratamento (em dias) entre a Tempo de tratamento (em dias) entre a primeira e a última consulta nos dois grupos de primeira e a última consulta nos dois grupos de tratamento.tratamento.

dias

100806040200

So

bre

vid

a c

um

ula

tiva

1.2

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

grupos de tratamento

Placebo

P-censurado

Nefazodone

N-censurado

Características dos eventos adversos (%) nos 79 pacientes que Características dos eventos adversos (%) nos 79 pacientes que se queixaram n = 48 (Nefazodone) e n = 31 (Placebo)se queixaram n = 48 (Nefazodone) e n = 31 (Placebo)

Características N P p IC de 95% da diferença entre as

proporções Evento adverso 45,8 29,5 0,01 (13,7 ; 18,9)

Intensidade leve 64,6 67,6 0,25 ( - 3,5 ; 3,5)

Causa atribuída pelo paciente à medicação atual

89,6 74,2 0,07 ( 13,3 ; 17,5)

Dose mantida após EA 87,5 83,9 0,65 (- 1,2 ; 8,43)

Conduta não expectante

52,0 33,3 0,04 (18,4 ; 21,0)

Explicações para resultados - associaçãoExplicações para resultados - associação

Relação causal Acaso (erro alfa) Confundimento (fator independentemente correlacionado tanto com a

exposição quanto com a doença)

– Restrição, estratificação Viés – produz resultados que se afastam sistematicamente dos valores reais

• – seleção e classificação– prevalência:

Confundidor - independênciaConfundidor - independência

Correlação com a doença em não expostos

Correlação com a exposição em não doentes.

E nenhuma relação com a patogênese que liga exposição e doença

““Diagnóstico” de confundimentoDiagnóstico” de confundimento

Medidas de associação entre exposição e desfecho

estimadas separadamente nos estratos da variável

de confundimento são diferentes da estimativa

global

Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto do miocárdiodo miocárdio (Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)(Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)

Contraceptivo oral => Usou Não usou

Casos de infarto do miocárdio

39 114

Controles 24 154

Razão de chances: (39/114)/(24/154) = 2,2

Chances de infartadas terem usado C.O. foram 2,2 vezes maiores do que nos controles (não infartados)

Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto Uso de contraceptivo oral e freqüência de infarto do miocárdio por faixa etáriado miocárdio por faixa etária (Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)(Mann et al. Br Med J 1968;2:193-9)

Idade < 40 Idade 40-44

Contraceptivo oral => Usou Não usou

Usou Não usou

Casos de infarto do miocárdio

21 26 18 88

Controles 17 59 7 95

Razão de chances 2,8 2,8

Razão de chances (todas as idades): 2,2

Confundimento: “mistura de efeitos”Confundimento: “mistura de efeitos”Idade é um confundidor potencial da associação

entre infarto do miocárdio e contraceptivo oral

No estudo de Mann et al., uso de contraceptivos

era diferente nas faixas etárias

Idade explica parte da associação aparente de

contraceptivo oral e infarto do miocárdio

Limites à validade internaLimites à validade internaViés, vício, tendenciosidade (Viés, vício, tendenciosidade (bias)bias)

Consiste em um erro sistemático na alocação dos sujeito de

estudo que resulta numa tendencia para distorcer a medida

de associação entre exposição e desfecho.

Esta alocação ocorre de uma maneira que privilegia subgrupos

de exposição com probabilidade diferenciada de apresentar

o desfecho (casos e controles em estudos caso-controle e

expostos não expostos em estudos de coorte)

Viés de seleção - exemplosViés de seleção - exemplos

Ex.: voluntários costumam diferir (nos fatores de exposição ou risco) daqueles

que recusa(ra)m participação.

Viés berksoniano (estudos caso-controle de pacientes

hospitalizados)

Um grupo relevante na população (pex. Casos expostos) tem uma

probabilidade maior de serem incluídos no estudo.

Perdas de follow-up diferenciais •grande frequência de antigénio linfocitário humano A2 (HLA-A2) entre crianças que vieram, no entanto, demonstrar que o HLA-A2 não era um fator de risco para o desenvolvimento da LLA, mas sim, um fator que estava sofriam de leucemia linfocítica aguda (LLA) e os investigadores concluíram que as crianças com este tipo de HLA tinham um risco acrescido de desenvolver esta doença. Estudos subsequentes associado a um melhor prognóstico em crianças com esta doença

Viés de informaçãoViés de informação Definições imperfeitas das variáveis em estudo ou falhas nos procedimentos de

coleta de dados.

Mistos : erro de detecção /screening – vigilância médica aumentada em suspeitos.

• Viés de prevalência ( estudos cross-sectional)

Erros de classificação do status de exposição

– Viés de memória (versus marcadores biológicos / genéticos - não tempo dependentes ou objetivos de exposição)

– Viés do entrevistador (coleta não mascarada)

Ou de desfecho para uma proporção significativa dos participantes do estudo

– Viés do observador (não independente do estado de exposição)

– Viés do respondente (desfechos subjetivos – TCLE

Erro de classificação NÃO diferencial Erro de classificação NÃO diferencial (adaptado de Rothman&Greenland)(adaptado de Rothman&Greenland)

Expostos NÃOexpostos

Sem erros de classificação Casos Controles 240

240200600

O.R.= 3,0

Sensibilidade = 0,8Especificidade = 1,0 Casos Controles

192192

248648

O.R.= 2,6

Sensibilidade = 0,8Especificidade = 0,8 Casos Controles

232312

208528

O.R.= 1,9

Erro de classificação NÃO diferencial Erro de classificação NÃO diferencial (adaptado de Rothman&Greenland)(adaptado de Rothman&Greenland)

Expostos NÃOexpostos

Sem erros de classificação Casos Controles 240

240200600

O.R.= 3,0

Sensibilidade = 0,8Especificidade = 1,0 Casos Controles

192192

248648

O.R.= 2,6

Sensibilidade = 0,8Especificidade = 0,8 Casos Controles

232312

208528

O.R.= 1,9

Lead-Time Bias

Criterios de Qualidade de um estudoCriterios de Qualidade de um estudoTrisha GreenhalghTrisha Greenhalgh BMJBMJ 1997;315:740-743 (20 September) 1997;315:740-743 (20 September)

A pesquisa descreve um problema clínico importante o qual é respondido através de uma questão claramente formulada?

A abordagem qualitativa é pertinente?

Como é o setting e a seleção dos indivíduos?

Qual é a perspectiva dos pesquisadores, e ela foi levada em conta?

Critérios de qualidade de estudoCritérios de qualidade de estudo Quais métodos de coleta de dados foram empregados e se

foram minuciosamente descritos?

Quais métodos para análise dos dados foram implementados e medidas de controle de qualidade?

Os resultados são fidedignos, caso afirmativo, são clinicamente relevantes?

Quais conclusões foram retiradas, elas são justificadas pelos resultados?

Os resultados do estudo são transferíveis para outros contextos clínicos (generalizacao externa)