Envelhecimento do Sistema Nervoso

Profa. Dra. Eliane ComoliDepto Fisiologia da FMRP-USP

1) Efeito temporal do envelhecimento;

2) Hipóteses para o envelhecimento: Teoria Genética e Teoria dos Radicais

Livres;

3) Efeito do Envelhecimento sobre o Sistema Circadiano;

4) Alterações cerebrais decorrentes do envelhecimento: atrofia, alterações

nas conexões, acúmulos e depósitos de substâncias, declínio de

neurotransmissores;

5) Sindrome do desequilíbrio;

6) Demência do Idoso;

7) Mal de Alzheimer: sintomas, evolução da doença;

histopatologia da doença de Alzheimer – formação da placa amiloide,

emaranhados neurofibrilares;

Apolipoproteína 4

ROTEIRO DE AULA TEÓRICA:

Envelhecimento do Sismea Nervoso

Por que essa aula é importante para o curso de Medicina?

Senescência - envelhecimento fisiológico: normal; Senilidade - envelhecimento patológico: deletério

Envelhecimento

É um processo lento,

progressivo e inevitável,

caracterizado pela

diminuição da atividade

fisiológica e adaptação ao

meio externo, em que

acumula-se processos

patológicos com o passar

dos anos.

Efeito temporal no Envelhecimento

Longevidade Humana e principaisfatores responsáveis pelo aumento da expectativade vida

Hipóteses para o envelhecimentodo Sistema Nervoso

1. Teoria Genética: Envelhecimento é resultado de um programa genético suceptível amodificações:Apoptose – morte celular programadaAlterações ProgramadasAcúmulo Passivo de DanosAlterações nos ácidos nucleicos das célulasEncurtamento dos Telómeros

2. Teoria dos Radicais LivresEnvelhecimento é resultado do acúmulo de radicais livres e estresse oxidativo.Acúmulo Passivo de Danos

Acúmulo passivo de alteraçõesa) Devido ao acúmulo de moléculas danificadas por radicais livres: acúmulo de radicais livres gera acúmulo de lipofucsina nas células.

O SN é muito sensível ao dano oxidativo;

lipofuscina é um resíduo celular(pigmento de fosfolipídeos e proteínas;

pode conter metais)

Acúmulo Oxidativo

A lipofucsina é formada a partirda peroxidação dos lipídios das

membranas de organelas, especialmente das mitocôndrias

(tornando menos solúveis).Mais evidente em indivíduos

velhos. É considerada um pigmento de desgaste.

b) Devido a transcrição do DNA em RNA não ocorrer com confiabilidade gerando proteínas não funcionais.

ex: precursor da proteína amilóide

Acúmulo de Proteínas não-funcionais

Os erros sendo acumulativos e transmissíveis atingiriam

uma elevada ocorrência, provocando o efeito chamado

de erro catástrofe, onde a célula sofreria

uma ineficiência letal, ocasionando sua morte e por

conseqüência, a redução da capacidade funcional, fato quecaracterizaria o envelhecimento. (CUNHA; JECKEL-NETO, 2002).

Teoria do Acúmulo de Danos

AUDIÇÃOExposição constante

ao barulho danifica ascélulas

ciliares.

PRESSÃO ARTERIALAcúmulo de placas de

gordura nas paredes dasartérias facilita

o aparecimentoda hipertensão.

PELEA pele fica mais fina e

seca; suceptível àmaiores

infecções

RITMOCIRCADIANOMudança na atividade elétrica no relógiobiológico; mudançasna atividades motorae metabólicas

VISÃOProblemas nãocorrigíveis com lentes:glaucoma e degeneraçãoda mácula

MÚSCULOSPerda da força muscular.

OSSOSDiminuição dareposição óssea: fragilidade efraturas ósseas

CÉREBRODegeneração deneurônios e redução dassinápses

Envelhecimento

Efeito do Envelhecimento no

Sistema Circadiano

• Redução na amplitude de ritmos circadianos de atividade

elétrica

• Perda da precisão temporal

• Possíveis reduções na sensibilidade do SCH para a estimulação

da retina

• Alterações na expressão do VIP e AVP

(Benloucif et al., 1997; Davidson et al., 2008; Li and Satinoff, 1995; Valentinuzzi et al., 1997; Weinert and Waterhouse, 1999; Kawakami et al., 1997; Roozendaal et al., 1987)

Mudanças relacionadas àidade no sistema circadiano

Atividade no SCH e atividade motoraem rato jovem (gráficos superiores), idoso (gráficos inferiores)

Mudança na atividade elétrica no relógio

biológico; mudanças na atividades motora

e metabólicas.

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Atividade Elétrica no SCH Atividade Motora

Envelhecimento reprodutivorelacionado ao sistema circadiano

Luz Temperatura

etc

Alterações na expressão dos peptídeos:VIP (peptídeo intestinal vasoativo)

AVP (arginina-vasopressina)

Envelhecimento ReprodutivoAtenuação da amplitudeAtraso no tempo (retardo de 3h)

Níveis de RNAm para o VIP em fêmeas jovens, de meia-idade e idosas (mean SEM).

Kristine Krajnak et al. J. Neurosci. 1998;18:4767-

4774©1998 by Society for

Neuroscience

Envelhecimento e alterações

Circadianas Energéticas* Mudança na utilização energética* Aumento do tecido adiposo

* Atenuação da ascensão dos níveis de leptina noturnos

* Mutante de genes CLOCK

(Downs and Urbanski, 2006; Cincotta et al., 1993)

Níveis de hormônios com aidade

Envelhecimento do Sistema Nervoso

O aumento da expectativa de vida tem revelado o surgimento

de déficits e alterações neurológicas degenerativas.

Idosos apresentam sintomas de déficits motores, sensoriais e psicológicos

O Cérebro do Idoso

O cérebro idoso: alterações anatômicas

a) tamanho e peso menores,

b) giros mais finos separados por sulcos mais abertos e profundoso que resulta em regiões corticais menores em comparação a cérebros de indivíduos jovens.

c) o volume cerebral pode diminuir até 200 cm3.

d) dilatação dos ventrículose) diminuição da substância branca

Ou seja, com o avanço da idade o peso e volume do cérebro humano diminuem.

Consequentemente mudanças anatômicas em diversas estruturas do sistema nervoso.

Atrofia cerebral durante o envelhecimento

a) Morte celular no córtex dos giros pré-centrais,

nos giros temporais, e no córtex do cerebelo, hipocampo,

amígdala, substância negra, núcleos hipotalâmicos,

núcleos de base, tálamo, tronco

cerebral (núcleo facial), medula espinhal.

b)Alterações por redução de tamanho das células

ocorrem mais no tronco cerebral (núcleo coclear).

Alterações nos axônios e conexões entre neurônios

Alterações em dendritose sinápses:

diminuição progressiva da

árvore dendrítica

(causada pela atrofia e

degeneração de axônios

mielínicos = déficits

cognitivos);

Por conseqüência destas alterações mielínicas ocorre umaredução na conectividade cortical o que, ao invés da perda

de neurônios, estaria associada a déficits cognitivos.

A hiperfosforilação da proteína “tau”e de outras proteínas associadas ao citoesqueleto gera a formação

dos emaranhados neurofibrilares.

Alterações consequentes do acúmulo de depósitos

"A Tau é uma

fosfoproteína neuronal.

Esta proteína está

associada à

estabilização dos

microtúbulos.

A síntese protéica deficitária gera aumento no depósito

de substâncias anômalas (β-amilóide), acabam por provocar a

degeneração celular, acumulando fragmentos,

formando detritos que se aglomeram em placas senis

ou neuríticas ao redor dos neurônios.

Alterações consequentes do acúmulo de depósitos

Uma das principais causas da deterioração cognitiva com o passar da idade

é o declínio significativo dos neurotransmissores.

A síntese de proteínas é afetada com o passar da idade

(receptores de membranas).

As alterações em neurotransmissores são resultados da atrofia e morte neuronal.

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Declínio de Neurotransmissores

As alterações que ocorrem no sistema nervoso provocam conseqüências nas funções cerebrais durante o envelhecimento.

Alterações nas capacidades cognitivas, sensitivas e motoras.

Alterações comprometem o funcionamento

do Sistema Nervoso no Idoso

Alteração Comum no Idoso

Unidade Motora constitui-se de 1

neurônio motor e conjunto de fibras

musculares por ele inervadas.

O avanço da idade afeta as unidades motoras:Diminuição das unidades motoras.

é uma das principais causas da diminuição de massa e força muscular.

A diminuição da massa e da força muscular: de até 20% nasexta década de vida se dá por perda e/ou redução

do tamanho das fibras musculares

Quando o processo de desenervação supera o processo de re-inervação ocorre a atrofia muscular e substituição por gordura e tecidos fibrosos .

Diminuição da Unidade Motora

Síndrome do Desequilíbrio condição que

compromete a habilidade do sistema nervoso em realizar o

processamento de sinais vestibulares, visuais e proprioceptivos

responsáveis pela manutenção da estabilidade corporal, bem

como diminui a capacidade de modificações dos reflexos

adaptativos.

Agentes Causais:

a) Sistema Vestibular – redução de cristas vestibulares e fibras que inervam as células ciliadas; células de purkinje no cerebelo.

b) Sistema Visual – decréscimo da acuidade visual (catarata, glaucoma).

c) Sistema Auditivo – perda auditiva, zumbidos e vertigens;

d) Alterações Posturais – declínio da força, atrofias e fibroses; sistema sensorial, efetor e central afetados.

Demência do Idoso

Demência é um termo geral para várias doenças

neurodegenerativas que afetam principalmente as pessoas da

terceira idade. Pode ser descrita como um quadro clínico de

declínio geral na cognição como também um prejuízo

progressivo funcional, social e profissional.

ex: Doença de Parkinson

Huntington

Mal de Alzheimer

Demência do Idoso

A Doença de Alzheimer é uma

doença do cérebro,

degenerativa, isto é, que produz

atrofia, progressiva e

irreversível, com início mais

freqüente após os 65 anos.

A Doença de Alzheimer produz a

perda das habilidades de pensar,

raciocinar, memorizar, que afeta

as áreas da linguagem e produz

alterações no comportamento.

Doença de Alzheimer

O sintoma primário mais comum é a perda de memória;

que causa a estes pacientes um grande desconforto em

sua fase inicial e intermediária.

Sintomas da Doença de Alzheimer

Com o avançar da doença vão

aparecendo novos sintomas

como falhas na linguagem,

na resolução de problemas e

decisão, irritabilidade e

agressividade, alterações de

humor, perda de memória a

longo prazo e desligamento

da realidade.

Evolução da DoençaA evolução da piora é em torno de 5 a 15% da cognição (consciência de

si próprio e dos outros) por ano de doença, com um período em média de

oito anos de seu início e seu último estágio.

Com a progressão da doença passa a não reconhecer mais os familiares

ou até mesmo a não realizar tarefas simples de higiene e vestir roupas.

Os sintomas depressivos são comuns, com instabilidade emocional e

choros.

Delírios e outros sintomas de psicose são frequentes, embora difíceis de

avaliar nas fases finais da doença, devido à total perda de noção de lugar

e de tempo e da deterioração geral.

No estágio final necessita de ajuda para tudo.

Estágios da Doença de Alzheimerhttps://www.youtube.com/watch?v=7_kO6c2NfmE

Atrofia cortical difusa

Histopatologia da Doença de Alzheimer

Histopatologia da Doença de Alzheimer

Presença de grande número de placas senis eemaranhados neurofibrilares, degenerações e perda neuronal.

Placas Seniscompostas de agregados filamentosos da proteína β-amilóide

Proteína Precursora Amilóide e Peptídeo Amilóide

A APP (APP, Amyloid Precursor Protein ) está presente nos dendritos, corpos celulares e axônios de neurônios e a APP neuronal é, provavelmente, a fonte da maioria dos depósitos amilóides Aβ no SNC.

Amilóide é um termo histológico para peptídeos fibrilares arranjados

em lâminas. O principal conteúdo amilóide é um peptídeo amilóide Aβ,

derivado Proteína precursora amilóide

Formação da β-Amilóide β-Amilóide

Formação da Placa Amilóide

As placas são formadas quando pedaços da proteína chamada beta-amiloide

que se agrupam. Eles também podem ativar as células do

sistema imunológico que causam inflamações.

Placa de β-Amilóide

Emaranhados Neurofibrilares

A presença de emaranhados neurofibrilares no hipocampo e na

região frontotemporal, áreas cerebrais responsáveis pela memória, está

fortemente relacionada ao progresso dos Sintomas da Doença de Alzheimer.

As proteínas Tau

hiperfosforiladas

agregam-se, formando

os emaranhados

neurofibrilares, que

levam à progressiva

degeneração dos

neurônios.

Emaranhado Neurofibrilar

Histopatologia da Doença de Alzheimer

Oligômeros de proteína

TAU: perda de memória

disfunção sináptica e

mitocondrial

A agregação produz

filamentos: emaranhados

neurofibrilares.

Morte do neurônio

permanecendo a estrutura

neurofrilar extracelular

Placa Senil

Emaranhado

Neurofibrilar

Histopatologia da Doença de Alzheimer

Estágios de desenvolvimento dos Emaranhados Neurofibrilares

e Placas Amilóides

Histopatologia da Doença de Alzheimer

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Fisiopatologia da Doença de Alzheimerhttps://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I

Proteína que se liga a lipídeos.

ApoE2, ApoE3 e ApoE4,

utilizadas na formação da

membrana neuronal,

importante na captura de

colesterol e triglicerides para

dentro do neurônio.

ApoE4 promove a quebra da proteína

β-amiloide (PPA). Entretanto, a isoforma ApoE-ε4

é pouco eficaz nesta função. A presença deste

alelo aumento o risco genético para Doença de Alzheimer.

Apolipoproteína 4 – ApoE4

Cerca de 40-60% dos pacientes com DA tem um alelo ε4. A presença de dois

alelos aumentaem 20 vezes o risco de desenvolver a doença.

Hipóteses Etiológicas

Fatores GenéticosAssociados aos genes responsáveis pela proteína precursora da b- amilóide (APP), proteínas da membrana celular (ApoE4) envolvidas no metabolismo da beta-amilóide e hiperfosforilação da proteína Tau.

Outros fatores: toxicidade a agentes infecciosos, aoalumínio, a radicais livres de oxigênio, a aminoácidosneurotóxicos e a ocorrência de danos em microtúbulos eproteínas associadas.

Mal de Alzheimerhttp://www.youtube.com/watch?v=KjDRKt_7fjY

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