el enigma de la reconstitución inmune
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El Enigma de la El Enigma de la Reconstitución Reconstitución
InmuneInmune
Dr Jorge O. GalíndezDr Jorge O. GalíndezServicio de Clínica MédicaServicio de Clínica Médica
Hospital Escuela Eva PerónHospital Escuela Eva Perón
La visión del La visión del ClínicoClínico
AZTddI
ddCd4T
3TCSQV
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1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003
Nú
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ABC
Tenofovir
Emtricitabina
Nucleoside/Nucleotide RTI
Nevirapine
Delavirdine
Efavirenz
Non-nucleoside RTI
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/rit.
Atazanavir
Fosamprenavir
Tipranavir
Protease inhibitors
Enfuvirtide
Fusion inhibitors
DarunavirDarunavir
2007
DRVRGV
Integrase Inhibitors
Raltegravir
HAARTHAART
INTRZidovudinaStavudinaDidanosinaLamivudina
AbacavirTenofovir
Emtricitabina
INNTRNevirapinaEfavirenz
Delaverdina Etravirina IP
IndinavirRitonavir
SaquinavirNelfinavir
AmprenavirLopinavir
Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Tipranavir
Inh. FusiónEnfuvirtide
Antag. CCR5Maraviroc
Inh. IntegrasaRaltegravir
Inh. Maduración
Bevirimac
Menor mortalidad
Menormorbilidad
Menorhospitalización
Mejor calidad de vida
Beneficios de la Terapia Beneficios de la Terapia AntirretroviralAntirretroviral
0
5
10
15
20
25
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Meses
% d
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ent
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en
pro
gre
sión
JAMA 1998 & CMAJ 1999
Sin terapia
MonoterapiaDoble terapia
Triple terapia
Progresión al Progresión al SIDA/MUERTESIDA/MUERTE
Percentage of Patient-days on HAART
Deaths per 100 Person-Years
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
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DEATHS
USE OF HAART
Mortality vs. HAART Utilization
Palella F. et al, HOPS Study
Variación de la mortalidad por Variación de la mortalidad por SIDA después de la SIDA después de la
introducción del HAARTintroducción del HAART
MUERTES
USO DE HAART1 23
Relación entre la progresión Relación entre la progresión clínica y los marcadores de clínica y los marcadores de
laboratoriolaboratorioEl desarrollo del SIDA es como la inminente caída
de un tren hacia un abismo
Carga viral = Velocidad del trenRecuento de CD4 = Distancia hacia el abismo
Evidencias de la Reconstitución Evidencias de la Reconstitución Inmune inducida por HAARTInmune inducida por HAART
Laboratorio:Laboratorio:Aumento actividad linfoproliferativa (4-
6 sem).Descenso de Carga Viral (2 sem). Clínica:Clínica:Mejor resolución de eventos
oportunistas. Epidemiológica:Epidemiológica:Descenso de morbimortalidad.
Datos a tener en cuentaDatos a tener en cuenta
CD4+ en pacientes sin VIH: CD4+ en pacientes sin VIH: VN: 700-1200 cell/UI VN: 700-1200 cell/UI
CD4+ en pacientes VIH sin HAART:CD4+ en pacientes VIH sin HAART: disminución promedio: 4% anual.disminución promedio: 4% anual.
CD4+ en pacientes VIH con HAART:CD4+ en pacientes VIH con HAART: aumento promedio 50 cell/UI durante las aumento promedio 50 cell/UI durante las primeras dos semanas y posteriormente primeras dos semanas y posteriormente 50-100 cell/UI anuales.50-100 cell/UI anuales.
La recuperación inmune inducida por la La recuperación inmune inducida por la supresión sostenida de la replicación viral supresión sostenida de la replicación viral va disminuyendo progresivamente el va disminuyendo progresivamente el riesgo de muerte y de complicaciones riesgo de muerte y de complicaciones oportunistas. oportunistas.
El requisito básico para obtener una El requisito básico para obtener una satisfactoria recuperación inmune es la satisfactoria recuperación inmune es la supresión de la replicación viral, pero una supresión de la replicación viral, pero una vez obtenida ésta, no existe garantía que vez obtenida ésta, no existe garantía que ello lleve invariablemente a una ello lleve invariablemente a una recuperación inmunológica.recuperación inmunológica.
10% a 20% de los pacientes con niveles de CargaViral persistentemente indetectables
(<50 copias /mL) no evolucionan con aumento de su inmunidad celular
(linfocitos T CD4+)
EstaEsta DISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICADISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICA puede depender de:puede depender de:
Factores asociados al Virus.Factores asociados al Virus. Factores asociados al Huésped Factores asociados al Huésped
(coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos (coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos CD4+).CD4+).
Factores asociados al Tratamiento Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP, Maraviroc, baja (precocidad, IP, Maraviroc, baja adherencia).adherencia).
1.1. ““Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replication in patients with moderately advanced disease”.1 replication in patients with moderately advanced disease”. Valdez H, Connick E, Smith KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RSValdez H, Connick E, Smith KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RS et et al for the AIDS Clinical Trials Group Protocol 375 Team. al for the AIDS Clinical Trials Group Protocol 375 Team. AIDS AIDS 2002; 2002; 16: 1859-66. 16: 1859-66.
2.2. ““CD4+ responses in the setting or suboptimal virological CD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses to antiretroviral therapy: features, outcomes, and responses to antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”.associated factors”. Collazos J, , Asensi V, , Cartón JA; ; Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia (Geema) Infectious Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Infectious Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain. Vizcaya, Spain. 2009 Jul;25(7):647-55.2009 Jul;25(7):647-55.
3.3. ““Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH-1-infected patients receiving highly active cells in VIH-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma viral loads”.viral loads”. Benveniste O, , Flahault A, , Rollot F, , Elbim C, , Estaquier J, , Pédron B, , Duval X, , Dereuddre-Bosquet N, , Clayette P, , Sterkers G, , Simon A, , Ameisen JC, , Leport C.. .. Service de Médecine Interne, Hôpital Service de Médecine Interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. Pitié-Salpêtrière, Paris, France. 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5.2005 Apr 5.
4.4. “Discordant immunological and virological responses to “Discordant immunological and virological responses to antiretroviral therapy”.antiretroviral therapy”. Schechter M, , Tuboi SH. Hospital . Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.
5.5. ““Valoración del efecto inmunomodulador de los Valoración del efecto inmunomodulador de los Polipéptidos Linforeticulares en un grupo de pacientes Polipéptidos Linforeticulares en un grupo de pacientes con SIDAcon SIDA”.”. Jiménez, M. Carlos Alberto. M. DJiménez, M. Carlos Alberto. M. D. Hospital de la . Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó a cabo Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó a cabo durante el año de 2007-2008.durante el año de 2007-2008.
6.6. ““Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos a tratamiento con el inmunomodulador sometidos a tratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado con antirretrovirales”.CANOVA asociado con antirretrovirales”. Alair A. Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G. Feliú(3), Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G. Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5).Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5). Universidad Estatal Universidad Estatal de Londrina.de Londrina.
Qué hace el Qué hace el Clínico ante ésta Clínico ante ésta circunstancia?circunstancia?
El manejo clínico de pacientes El manejo clínico de pacientes con respuesta inmunológica con respuesta inmunológica discordante en tratamiento discordante en tratamiento HAART, sólo está basado en HAART, sólo está basado en conductas observacionales y conductas observacionales y datos basados en estudios no datos basados en estudios no controlados.controlados.
Continuar o instituir profilaxis Continuar o instituir profilaxis primaria.primaria.
Dejar que el sistema inmune se Dejar que el sistema inmune se repare asimismo.repare asimismo.
Intensificar los controles Intensificar los controles clínicos, inmunológicos y clínicos, inmunológicos y virológicos.virológicos.
Para pacientes que se encuentren en Para pacientes que se encuentren en tratamiento con un nuevo esquema, que tratamiento con un nuevo esquema, que hayan logrado la indetectabilidad de sus hayan logrado la indetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, y su nivel de CD4+ niveles de HIV-1 RNA, y su nivel de CD4+ no mejore, se recomienda mantenerlo.no mejore, se recomienda mantenerlo.
Cambiar o intensificarlo no ha demostrado Cambiar o intensificarlo no ha demostrado tener efectos en el recuento de células tener efectos en el recuento de células CD4+, excepto en aquellos casos en que CD4+, excepto en aquellos casos en que dentro de los fármacos se encuentren dentro de los fármacos se encuentren algunos cuyos efectos tóxicos están algunos cuyos efectos tóxicos están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).relacionados con leucopenia (AZT, ddI).
Sólo en la asociación de ddI + Sólo en la asociación de ddI + TNFdf ha sido debidamente TNFdf ha sido debidamente confirmado el brusco descenso de confirmado el brusco descenso de los CD4. los CD4.
Hay estudios que comprueban que Hay estudios que comprueban que el Maraviroc presenta una acción el Maraviroc presenta una acción inmunomoduladora protectora inmunomoduladora protectora independientemente de su eficacia independientemente de su eficacia ante la replicación del VIH.ante la replicación del VIH.
Un estudio controlado ha Un estudio controlado ha mostrado que la administración mostrado que la administración de hormona recombinante de de hormona recombinante de crecimiento puede beneficiar la crecimiento puede beneficiar la respuesta inmune en pacientes respuesta inmune en pacientes VIH+.VIH+.
En pacientes que reciben En pacientes que reciben paralelamente medicación paralelamente medicación asociada a toxicidad de médula asociada a toxicidad de médula ósea debe considerarse su ósea debe considerarse su interrupción o sustitución.interrupción o sustitución.
El uso de inmunomoduladores tales como:El uso de inmunomoduladores tales como: Interleukina 2. Interleukina 2. Transferencia celular.Transferencia celular. Expansión celular.Expansión celular. Terapia genética.Terapia genética.
no han demostrado hasta ahora efectosno han demostrado hasta ahora efectos
beneficiosos y su potencial de toxicidad beneficiosos y su potencial de toxicidad no los hace recomendables, excepto en no los hace recomendables, excepto en estudios de investigación controlados.estudios de investigación controlados.
Conclusiones Conclusiones Hay una limitada información en la Hay una limitada información en la
patogénesis, factores de riesgo, pronóstico y patogénesis, factores de riesgo, pronóstico y manejo clínico de la respuesta inmunológica manejo clínico de la respuesta inmunológica discordante a pesar que es frecuente su discordante a pesar que es frecuente su observación.observación.
Es preciso desarrollar definiciones más Es preciso desarrollar definiciones más exactas, universales y estandarizadas de este exactas, universales y estandarizadas de este tipo de situaciones para permitir comparar y tipo de situaciones para permitir comparar y desarrollar nuevos estudios, así como nuevas desarrollar nuevos estudios, así como nuevas estrategias terapéuticas.estrategias terapéuticas.
CD4 T Cells From "Elite Controllers" Resist Infection by HIV
Mathias Lichterfeld, MD, PhD,
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School.
Joel Gallant, MD, Johns Hopkins University School of Medicine
Vancouver, Octubre 22, 2010
Objetivos
OBSERVACION DE LA REPLICACION DE LOS LINFOCITOS T CD4 EN PACIENTES : Controladores de élite (n = 15). VIH-1 negativos (n = 14). SIDA (n = 16). Bajo HAART (n = 10).
CONTROLADORES DE ELITE
Constituyen el 0,3% al 1,0% de todas las personas infectadas por el VIH.
Su recuento de células CD4 son comparables a las personas no infectadas.
Alrededor del 5% con el tiempo disminuyen el número de LinfocitosTCD4 y requieren un tratamiento anti-VIH.
Material y Métodos
Análisis de Linfocitos T CD4, tanto activos como en reposo, luego de haber sido infectados ex vivo con el VIH-1.
Cuantificación del: ADN extra e intracromosomal. ARNm. gen p21.
RESULTADOS
Las células de los controladores de élite fueron:
Significativamente menos susceptibles a la infección con el VIH-1 que las células de las poblaciones de referencia (P <.01).
La transcripción reversa fue menos fue eficaz de ARN viral a ADN.
La replicación viral fue menos eficiente.
La expresión de p21 fue 10 - 20 veces más que en las células de las poblaciones de referencia. (P <0.001 ).
RESULTADOS
La concentración del p21 es de 10 a 100 veces más alta que en otros pacientes.
CONCLUSIONES
La regulación al alza de p21 probablemente explica la relativa resistencia de las células CD4 de los controladores de élite para el VIH-1.
Esta resistencia no es completa aunque su sensibilidad esta muy reducida.
Potencialmente se podrá ofrecer una manera alternativa de mejorar la resistencia al VIH en la población general.
Muchas Gracias Muchas Gracias por su atención!!!por su atención!!!