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PERDA DE PESO EM RATOS ALIMENTADOS COM RAÇÃO HIPERCALÓRICA E TRATADOS COM O FITOTERÁPICO PHOLIANEGRA™, COMPARADO COM O MEDICAMENTO SIBUTRAMINA (ETAPA II). Bernardi, M.M.; Spinosa, H.S; Ricci, E.L; Reis-Silva, M; Silva, A.C., Dalmolin, D.P. Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo. Relatório de Pesquisa, Julho de 2011.

Resumo

O objetivo deste trabalho foi investigar os

efeitos da administração pr olongada do fitoterápico

PHOLIANEGRA™ a ratos, machos e fêmeas,

alimentados com ração hipercalórica. Para tanto os

animais foram alimentados no primeiro mês do

experimento com ração hipercalórica. No segundo mês

os ratos receberam, per os, o fitoterápico, água (grupo

controle) ou sibutramina (grupo controle positivo),

sendo alimentados com ração normal. O peso corporal

dos animais foi avaliado no início e final da

administração da dieta hipe rcalórica e ao final dos

tratamentos. Calculou-se a porcentagem de ganho de

peso e o delta de perda de peso in vivo (DPP) dos ratos

ao final dos tratamentos. Os resultados indicaram em

relação aos ratos machos e fêmeas do grupo controle,

houve redução significante no ganho de peso dos ratos

machos e fêmeas tratados co m o fitoterápico o qual foi

similar ao daqueles grupos tratados com a sibutramina.

O DPP para machos e fêmeas mostrou que o

fitoterápico foi efetivo em promover perda de peso

significante em ratos mac hos e fêmeas previamente

alimentados com ração hipercalórica.

Palavras chaves: Fitoterápico, emagrecimento,

obesidade, PHOLIANEGRA™, Sibutramina.

Introdução

A incidência de sobrepeso e obesidade vem

aumentando em todo mundo, sendo considerada uma

epidemia mundial. A obesidade reduz a qualidade de

vida e aumenta o gasto público com pacientes porque

está intimamente relacionada com doenças crônicas

tais como diabetes e câncer (Calle et al. 2003;

Kopelman, 2000). Para a Organização Mundial da

Saúde (OMS) a relação do pe so (quilograma- Kg) pelo

quadrado da altura (em metro-m), denominada como

Índice de Massa Corpórea (IMC), é um bom indicador

do estado nutricional de uma pessoa.

Pessoas com IMC maior ou igual a 25 Kg/m²

são classificadas como pessoas com sobrepeso e

aquelas com IMC maior ou igual a 30 kg/m² são

consideradas obesas (OMS, 2004).

A Fitoterapia constitui, na atualidade, uma

área do mercado em desenvolvimento, de

reconhecimento legal e com repercussão na saúde

publica. Uma das justificativas para esse crescimento

do consumo é que mais pessoas tenham o desejo de

retornar a uma forma mais natural de vida e há uma

convicção crescente de que cada produto natural é

saudável e seguro. Os avanços no conhecimento

técnico - científico das características de qualidade,

segurança e eficácia, inerentes aos medicamentos a

base de plantas, nos últimos anos, tem colocado a área

de produtos naturais bioativos, em posição de grande

destaque. Devido a fatores como o alto custo dos

medicamentos e de seus efeitos colaterais dos

anorexígenos alopáticos, a procura por produtos

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naturais utilizando planta s com ação emagrecedora

estão cada vez mais sendo empregados pela população.

Produto fitoterápico é todo medicamento

manufaturado obtido exclusivamente de matérias-

primas ativas vegetais, com a finalidade de interagir

com meios biológicos, a fim de diagnosticar, suprimir,

reduzir ou prevenir estados e manifestações

patológicas, com benefício pa ra o usuário (Legislação

Portaria nº 123, de 19 de outubro de 1994)

A PHOLIANEGRA™ é um extrato produzido

com material de partida das partes com alta

concentração de ativos de um assemblage de varietais

do gênero Ilex de origem indígena, mas também

encontrada nas florestas da America do Sul, sendo que

a PHOLIANEGRA™ é oriunda de cultivares em

terroir exclusivos com altíssimo rigor e controle da

produção para otimizar um extrato seco padronizado de

alta concentração e balancea mento de seus marcadores

ativos além de protegido por tecnologia proprietária

conhecida como “X´tract Vetorized“ para estender sua

vida útil. Este extrato padronizado esta cadastrado na

ANVISA sob o numero PHOLIANEGRA™

25352.716809/2010-78. Esta assemblage contém entre

seus fitoquímicos as metilxantinas, saponinas e

pholianegrosides responsáveis por sua propriedade de

perda de peso. Contém também o cafeiol, ácido cafeico

e clorogênicos, além de um elevado valor de ORAC

que lhe confere propriedades antioxidantes e

antiglicantes (Gugliucci, 1996). Os derivados de

cafeiol são apontados como os responsáveis pela

capacidade antioxidante do extrato (Filip et al., 2001),

assim como as saponinas são ditas responsáveis pelo

sabor amargo do extrato. Além disso, às saponinas são

atribuídas propriedades anti-inflamatórias e

hipocolesterolêmicas (Gnoatto et al., 2005). Em

relação aos flavonóides, o extrato de Ilex p. é

considerado um potente inibidor de radicais livres

(Schinella et al, 2005), tendo seu efeito reconhecido

tanto in vitro (Gugliucci, 1996) quanto in vivo

(Mosimann, 2006). Observou-se que a Ilex p., reduz os

níveis de colesterol e a gordura abdominal (Pedroso et

al, 2010). O mecanismo de desaceleração do

esvaziamento gástrico e conseqüente saciedade precoce

foram propostos por Andersen & Fogh (2001).

Assim, neste trabalho investigou-se

exclusivamente a perda de peso produzida pela

administração prolongada do fitoterápico

PHOLIANEGRA™ em ratos, machos e fêmeas,

alimentados com ração hipercalórica. Calculou-se a

perda de peso por meio de um índice- o delta de perda

de peso (DPP)- que permite fácil visualização e

percepção do efeito do fitoterápico.

Material e métodos

Foram utilizados ratos adultos da linhagem

Wistar, sendo que as fêmeas pesavam entre 150-200g e

os machos entre 200-250g no início dos experimentos.

Estes animais foram obtidos do biotério do

Departamento de Patologia (VPT) da Faculdade de

Medicina Veterinária (FMVZ) - Universidade de São

Paulo (USP), por meio de cruzamentos sucessivos. Os

ratos foram alojados em gaiolas de polipropileno

(38x32x16) mantidas em um a sala com temperatura

controlada por meio de aparelhos de ar condicionado

(20 ± 2oC), umidade (65-70%) e com ciclo de

controlado (ciclo de 12 hs com luz ligada as 6:00h).

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A maravalha e gaiolas foram esterilizadas e

serviram como cama dos animais. Água filtrada e

comida (Nuvital®, Nuvita Co, São Paulo, Brasil)

foram fornecidas ad libitum aos animais durante todo

procedimento experimental. Os ratos deste estudo

foram mantidos de acordo com as orientações do the

Committee on Care and Use of Laboratory Animal

Resources of the School of Veterinary Medicine,

University of São Paulo, Brazil.

Fitoterápico

Foi empregada a seguinte apresentação manipulada:

- Cápsulas com 150mg de PHOLIANEGRA™ +

excipientes: 30mg Manitol, 0,75mg Aerosil, 1,5mg

Estearato de Magnésio, Celulose/Talco (1:1) .. qsp ..

100%. As cápsulas foram manipuladas nos laboratórios

da Pharmacopéia® CIL (Brasil), para uso experimental

exclusivo deste ensaio – via oral, 1 cápsula, duas vezes

ao dia (08:00 e 17:00).

As cápsulas de gelatina dura utilizadas foram

produzidas com pullulan para proteger o extrato e

aumentar seu “shelf-life”.

Droga

A Sibutramina empregada apresentava-se em cápsulas

de 15mg + excipientes ..qsp.. 100%. As cápsulas foram

manipuladas em Farmácia de Manipulação – CNPJ

61.744.595/0001-84 - via oral, 1 cápsula, duas vezes ao

dia (08:00 e 17:00).

Delineamento experimental

Sessenta ratos, trinta machos e trinta fêmeas

foram divididos em seis grupos iguais, sendo dois deles

(1 de machos e outro de fêmeas) denominados de

grupos controles tratados com 1,0 mL/kg de água;

outros dois grupos de machos ou fêmeas foram

tratados com 7,5 mg/Kg de sibutramina/2vezes ao dia e

os demais grupos receberam o fitoterápico (150 mg/Kg

2 vezes ao dia). Todos os tratamentos foram feitos por

via oral.

No início dos experimentos todos os ratos

foram pesados e durante 1 mês receberam ração

hipercalórica ad libitum . Ao final deste mês, os ratos

machos e fêmeas foram pesados novamente e a ração

foi substituída pela ração normal do biotério. Neste dia

iniciou-se o tratamento com a PHOLIANEGRA™, o

veículo (água) e o controle positivo, sibutramina, os

quais perduraram por mais um mês. Os ratos de todos

os grupos foram pesados a cada 2 dias até o final dos

experimentos. Durante o tratamento com o fitoterápico

não foram observados sinais de toxicidade como pelos

arrepiados, cianose, depressão, morte, etc. Calculou-se

a porcentagem de perda de peso semanal e a total dos

diferentes grupos. Calculou-se também o delta de

perda de peso in vivo dos animais tratados com a

PHOLIANEGRA™, pela diferença de ganho de peso

dos respectivos grupos controle (água) e experimentais

os quais foram apresentados em porcentagem.

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Resultados

O ganho de peso semanal dos ratos machos e

fêmeas durante o tratamento com a

PHOLIANEGRA™ e a sibutramina após o termino da

administração da ração hipe rcalórica podem ser vistos

na fig.1. A ANOVA de duas vias indicou a existência

de diferenças entre os machos e entre as fêmeas dos

diferentes tratamentos. Nota-se que em relação ao

grupo controle e em machos que o fitoterápico

promoveu redução no ganho de peso ou mesmo perda

de peso, a qual foi mais evidente na medida que o

tratamento prosseguiu. Neste caso não foram

verificadas diferenças estatísticas entre os animais

tratados com a PHOLIANEGRA™ e sibutramina. No

caso das fêmeas observa-se, com relação ao grupo

controle, perda de peso significante a partir da segunda

semana de tratamento com o tratamento com a

PHOLIANEGRA™; também neste caso não foram

detectadas diferenças entre os grupos de ratas tratadas

com o fitoterápico e a sibutramina.

A fig.2 ilustra o ganho de peso total e o DPP

de ratos alimentados com ração hipercalórica por um

mês, tratados ou não com o fitoterápico

PHOLIANEGRA™ ou sibutramina. Nota-se que o

ganho de peso, tanto dos machos como de fêmeas, foi

reduzido significantemente com relação aos animais do

grupo controle ao final do experimento tanto com o

fitoterápico como com a sibutramina (Fig.2 A). Os

valores de DPP para machos foram de 5,35 % e para

fêmeas de 10,35% (Fig.2 B).

Machos

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Fig.1 Ganho de peso semanal (g ) de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico PHOLIANEGRA™ ou sibutramina. Os dados são apresentados em delta de peso a cada semana após a ingesta com ração hipercalórica. S- semana após ingesta com ração hipercalórica. * p< 0,05 em relação ao grupo controle alimentado com ração hipercalórica que recebeu apenas água. ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni.

Promove saciedade através do retardo

do esvaziamento gástrico e manutenção

do peso por até 12 meses.

ANDERSEN E FOGH, 2001.

Reduz o quociente respiratório, indicando aumento da oxidação de gordura (QR).SCHUTZ, 1999.

Anti-glicante.GUGLIUCCI A., 2009.

Eficaz e seguro na redução de peso, similar à sibutramina - DPP 10%. BERNARDI, M. M. et al 2011.

POTENCIAL DE APLICAÇÕES DO INSUMO

Com

parado

com

Sib

utram

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®MATERIAL RESTRITO - NÃO PODE FICAR DISPONÍVEL AO PÚBLICO LEIGO. Este é um material sugestivo de marketing. PHOLIANEGRA é um insumo (matéria-prima). Não se trata de um produto acabado ou um medicamento registrado na ANVISA. Não pode ser utilizado como tal. Somente mediante uma formulação Magistral com receituário ou em composição de um produto homologado. Este insumo poderá ser fornecido somente à granel para as empresas cadastradas em nosso banco de dados. Attivos Magisttrais -

® ®Empresa do Grupo Pharmacopéia Copyright 2013 - Attivos Magisttrais - Mg32 - FAQ PHOLIANEGRA - 01/11/2013

Este material foi desenvolvido exclusivamente como mera sugestão para o Setor de Marketing, Pesquisa e Desenvolvimento dos nossos Clientes. Todas as alegações técnicas e sugestões mercadológicas foram elaboradas pelo nosso departamento de marketing científico, resultando em informações confiáveis e seguras. Contudo o nosso potencial Cliente deverá confirmar estas informações técnicas e mercadológicas, inclusive efeitos e estabilidade, das nossas matérias-primas antes de adotá-las nos seus métodos e produtos finais. As formulações quando sugeridas são meramente informativas e baseadas em nosso melhor conhecimento até este momento por isso devem ser conduzidos testes preliminares de inteira responsabilidade de cada empresa para avaliar a exatidão, perfeição, estabilidade e compatibilidade dos ingredientes,

®estando o Grupo Pharmacopéia eximido totalmente de eventuais problemas decorrentes da não observação ou falta de testes complementares as formulações, manipulações magistrais ou produtos finais. Lembramos que se trata de matérias-primas/insumos/ingredientes e não produtos terminados ou acabados, e que estes, deverão seguir orientação de profissional técnico habilitado para formulação e/ou manipulação bem como da legislação em vigor para cada caso, aplicação e/ou registro. Nenhuma consideração, sugestão, formulação ou alegação aqui mencionada é considerada uma permissão de uso ou aplicação, nem uma indução de prática, consumo ou violação de qualquer patente ou permissão. Nos reservamos ao direito de alterar as especificações técnicas e sugestões mercadológicas desta matéria-prima sem aviso prévio. Outrossim, são disponíveis as fontes bibliográficas dos trabalhos citados. Chamamos à atenção para, antes de divulgar qualquer informação pública, os regulamentos e diretrizes de propaganda de produtos do segmento a ser atingido

®sejam observadas, não cabendo ao Grupo Pharmacopéia nenhuma responsabilidade pelo uso inapropriado destas informações e sugestões mercadológicas. Os produtos com patente depositada/concedida e marcas ®depositadas/registradas de propriedade do Grupo Pharmacopéia , seus inventores e associados somente poderão ser divulgados com expressa autorização e por tempo limitado. Para informações complementares

tais como; amostras, testes, protocolos, ensaios e outras sugestões de fórmulas, bem como autorizações, contate nosso Serviço de Informação Magistral (SIM) (11) 2148 7639.®[1] Para uso da marca, solicite autorização ao departamento de marcas e patentes do Grupo Pharmacopéia .

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Fig.2. [A] Ganho de peso to tal de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico PHOLIANEGRA™ ou sibutramina. Os dados de perda de peso total são apresentados como o delta de peso inicial menos o final após a ingestão com ração hipercalórica. * p< 0,05 em relação ao gr upo controle alimentado com ração hipercalórica que recebeu apenas água. ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni. [B] Delta de perda de peso in vivo (DPP) dos ratos ao final dos tratamentos. Nota-se que o DPP de fêmeas foi maior que daqueles dos ratos machos, i ndicando que o fitoterápico é

mais efetivo em fêmeas.

Discussão

Os presentes resultados indicam que o

fitoterápico PHOLIANEGRA™ é efetivo em reduzir o

peso corporal dos ratos machos e fêmeas. Mais ainda

que esta perda de peso é similar àquela promovida pelo

medicamento sibutramina. Estes animais foram

mantidos com alimentação hipercalórica durante um

mês com a finalidade de induzir situações de sobrepeso

em humanos.

Após o término da alimentação hipercalórica,

iniciaram-se os tratamentos com o fitoterápico para

comparação dos ganhos/perdas de peso destes animais

com o grupo controle, tratado apenas com água.

Empregaram-se ratos fêmeas e machos, pois é fato

conhecido que existem diferenças sexualmente

dimórficas no metabolismo de fármacos. A análise do

ganho de peso semanal dos ratos mostrou que ratos

machos apresentam redução no ganho de peso nas duas

primeiras semanas de tratam ento verificando-se perda

de peso nas duas semanas finais de tratamento. Nas

fêmeas na primeira semana de tratamento não houve

diferença no ganho de peso entre os animais do grupo

controle e experimental, porém a partir da segunda

semana verifica-se perda de peso acentuada com

relação ao grupo controle.

Com relação ao ganho de peso total, observa-

se que, aparentemente, a redução de peso foi maior nos

ratos machos em relação ao grupo de fêmeas tratadas

com os fitoterápicos (fig.2A). No entanto, machos tem

maior peso e consomem maior quantidade de ração que

fêmeas fato que pode levar a estas diferenças levando-

se em conta apenas a perda de peso corporal.

Assim, com a finalidade de eliminar este viés

criou-se um índice – o delta de perda de peso in vivo -

DPP, que leva em conta estas diferenças. Neste

sentido, verifica-se que as fêmeas apresentaram um

DPP bem maior que os machos, sendo que nestas o

tratamento com a PHOLIANEGRA™ foi bem mais

efetivo.

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Revisão 11/2013

1 ® O que é PholiaNegra ?

É um extrato concentrado e padronizado de um assemblage de varietais, originário de cultivares em Terroir selecionados exclusivos, produzido com tecnologia proprietária X’Tract Vetorized com marcadores fitoquímicos naturais responsáveis por suas propriedades de perda de peso.

2 O que é DPP (Delta de Perda de Peso)?

A eficácia é medida através do índice de perda de peso in vivo (DPP) que traduz a expectativa da perda do sobre peso do paciente com a utilização do produto no modelo experimental. Desta forma é possível avaliar e comparar o resultado com qualquer outro, da mesma maneira que se avaliam temperaturas, fatores de proteção solar, índices ultra violeta, etc.

3 ®Porque PholiaNegra reduz o peso?®Em recente estudo pré-clínico, verificou-se que PholiaNegra , atinge um Delta de Perda de Peso (DPP ) de 10%. Promoveu redução

significante do peso corporal em animais com sobrepeso quando comparados ao grupo controle, sendo similares aos promovidos pelo tratamento com Sibutramina.

4 ®Qual foi o resultado da comparação entre PholiaNegra e Sibutramina?

A perda de peso foi similar a promovida pela Sibutramina.

5 ®Porque PholiaNegra retarda o esvaziamento gástrico?®Em estudo clínico in vivo, verificou-se que PholiaNegra , reduz o tempo para percepção da sensação de plenitude

gástrica, melhorando a resposta sinalizadora da saciedade, resultando em perda de peso e manutenção por até 12 meses.

6 ®Qual o principal benefício de PholiaNegra para o organismo?

Contribuir para o processo de perda de peso, melhorando a resposta sinalizadora da saciedade, através do retardo do tempo de esvaziamento gástrico e da redução da leptina circulante. Ativa também, proteínas desacopladoras e a fosforilação da enzima AMPK - Adenosina Monofosfato Kinase, que altera o metabolismo de ácidos graxos e de glicose, diminuindo a formação da gordura visceral.

®PholiaNegra possui efeito protetor contra o excesso de peso induzido por dietas gordurosas.

7 ®Para qual perfil de paciente PholiaNegra é melhor indicado? ®PholiaNegra promove aumento da saciedade, por meio do retardo do esvaziamento gástrico, sendo assim é melhor indicado para o

paciente ‘’insaciável - come o dia todo’’.

8 Qual a dosagem preconizada do estudo de eficácia e segurança?

150mg antes do almoço e do jantar.

Perguntas e respostasmais frequentes

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Desta forma, o fitoterápico PHOLIANEGRA™

utilizado para o controle de peso, pode ser classificado

de acordo com o seu DPP (delta de perda de peso in

vivo) conforme tabela abaixo:

3-7: EFICAZ 8 acima: EXCELENTE Tabela de DPP no fitoterápico estudado

PHOLIANEGRA™

DPP FEMEAS 10,35 DPP MACHOS 5,35

Conclusões

O tratamento com o fitoterápico

PHOLIANEGRA™ reduziu de forma significante o

peso corporal de ratos machos e fêmeas com sobrepeso

quando comparados ao grupo controle, sendo similares

aos promovidos pelo tratam ento com sibutramina. O

tratamento com a PHOLIANE GRA™ foi mais efetivo

em fêmeas do que em machos expresso por um DPP

maior nas fêmeas.

Este relatório apresenta os dados obtidos do

estudo experimental executado sob a responsabilidade

da Farmacologista Prof. Dra. Maria Martha Bernardi,

Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da

Universidade de São Paulo, sob a aprovação da

Fundação desta Faculdade. Janeiro de 2011.

Bibliografia

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