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denucci@gdenucci.com

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Medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus

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www.gdenucci.com

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Diabetes Mellitus

Definição

Doença em que o organismo não produz ou utiliza inadequadamente a insulina, o hormônio hipoglicemiante, o que leva a estado de hiperglicemia crônica

Diabetes Mellitus

Diagnóstico

Glicemia de jejum ≥ 110 mg/dL*

Glicemia após 2 h de 75 g de glicose oral ≥ 200 mg/dL*

Glicemia ocasional ≥ 200 mg/dL e sintomas clássicos

* Deve haver confirmação diagnóstica pela repetição do teste em outro dia

Principais tipos de Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil)

O DM tipo 1 resulta primariamente da destruição das células pancreáticas tipo beta. Inclui casos decorrentes de doença auto-imune e aqueles nos quais a causa da destruição das células beta não é conhecida

Principais tipos de Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus tipo 1 (juvenil)

• Corresponde a 5-10% do total de casos. A forma rapidamente progressiva é geralmente observada em crianças e adolescentes. A forma lentamente progressiva ocorre geralmente em adultos sendo referida como diabetes latente auto-imune do adulto (LADA)

Principais tipos de Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto)

O DM tipo 2 resulta de graus variáveis de resistência à insulina e deficiência relativa de secreção de insulina. A maioria dos pacientes tem excesso de peso

Pathogenesis of type 2 diabetes. The two major metabolic abnormalities, i.e. insulin resistance and insulin deficiency, contribute to hyperglycaemia and result from

both genetic and environmental factors.

Insulin Resistance

Insulin Deficiency

GENES ENVIRONMENTHyperglycaemia

Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jun;68 Suppl1:S22-9.

Principais tipos de Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus tipo 2 (adulto)

Corresponde a 90-95% do total de casos. O diagnóstico é feito geralmente a partir dos 40 anos de idade embora possa ocorrer mais cedo principalmente em associação com a obesidade

Diabetes Mellitus tipo 1 x Diabetes Mellitus tipo 2

Tipo 1 Tipo 2

Início < 30 anos > 30 anos

História familiar de Diabetes Mellitus

Raro Comum

Peso corporal Não obeso Obeso

Cetoacidose Comum Raro

Tratamento com insulina

Todos pacientes Alguns pacientes

Auto-imunidade Sim Não

Prevalência na população adulta

0.5% 5%

Associação com HLA Sim Não

Insulina

Proteína formada por 51 aminoácidos contidos no interior de 2 cadeias peptídicas: uma cadeia A com 21 aminoácidos e uma cadeia B com 30 aminoácidos

As cadeias peptídicas são conectadas por duas pontes dissulfeto e, além disso, há uma outra ponte dissulfeto que liga as posições 6 e 11 da cadeia A

Insulina

Insulina

● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre

A insulina tende a formar dímeros em solução e hexâmeros na presença do zinco

Dímero Hexâmero

Insulina

Insulina

Cristais de insulina

Insulina

A insulina endógena circulante tem meia-vida de 3-5 minutos

É catabolizada por insulinases no fígado, nos rins e na placenta sendo que cerca de 50% da insulina são removidos em uma única passagem pelo fígado

Insulina

A insulina é sintetizada nas células pancreáticas tipo beta das ilhotas de Langerhans

Célula pancreática tipo

beta

Ilhotas de Langerhans

Insulina

Insulina

Ilhotas de Langerhans

Insulina

Forma-se inicialmente um pré-pró-hormônio insulínico

Este pré-pró-hormônio é clivado para formar uma pró-insulina que, em sua maior parte, é clivada adicionalmente liberando o peptídeo C para formar a insulina

Insulina

Pró-insulina

Insulina

Peptídeo C livre

Peptidases da célula pancreática tipo beta

½ 1 2 3 4 5 6 Horas

½ hora: depleção dos grânulos de insulina na célula tipo beta

6 horas: restauração dos grânulos de insulina na célula tipo beta

Injeção de dextrose intra-peritoneal (5 g/kg)

Insulina

Controle da liberação de insulina

Transportador de Glicose (1-5)

Glucose transportersGLUT 1 Brain, erythrocytes,

placenta, fetal tissueLow Km* (~ 1 mM). Allows relatively constant

uptake of glucose independent of the normal extracellular concentration (4–6 mM).

GLUT 2 Liver, kidney, intestine, pancreatic β-cell.

High Km (15–20 mM). Allows intracellular and

extracellular glucose to equilibrate across membrane.

GLUT 3 Brain Low Km (<1 mM) compared with GLUT2. Allows

preferential uptake in hypoglycemia.

GLUT 4 Muscle and adipose tissue

Medium Km (2.5–5 mM). Insulin recruits

transporters from intracellular stores increasing glucose uptake.

GLUT 5 Jejunum Medium Km (~ 6 mM). Responsible for fructose

uptake.

Transportadores da glicose em humanos

GLUT-1

GLUT-3 Todos os tecidosCaptação basal de glicose

GLUT-5 Intestino delgado e espermatozóides

Transportador de frutose

GLUT-2

GLUT-4 Músculo esquelético e tecido adiposoCaptação de glicose dependente de insulina

Todos os tecidosCaptação basal de glicose

Fígado e células pancreáticas tipo betaCaptação de glicose na hiperglicemia

Aspectos anatômicos da ilhota de Langerhans

Ação da Insulina

Insulina

Fusão

Captação de glicose

Translocação

GLUT-4

Fosforilação

The actions of insulin and glucagon in liver, muscle and adipose tissue on the overall flow of fuels

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv

Glucose

O

CO2+

H2O

Glucose

O

Glucose

O

Triglycerides

Fatty acid

Glycerol

Glycogen

Liver

Glucose taken up by fat

Glucose taken up by muscle

Glucose oxidation Insulin permits rapid

entry of glucose into muscle and fat cell

Adipocyte

Postpradial State Postabsorbtive State

Insulin Secretion

Meal

Insulin

Insulin Secretion

Glucose

O

Glucose

O

Circulation Circulation

Glucose

Efeitos da insulina no metabolismo

Carboidratos Aumenta o transporte de glicose

Aumenta a síntese de glicogênio

Inibe a glicogenólise

Inibe a gliconeogênese

Lipídeos Aumenta a atividade da lipoproteína lipase

Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos

Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado

Inibe a lipólise

Inibe a oxidação de ácidos graxos

Proteínas Aumenta o transporte de aminoácidos

Aumenta a síntese de proteínas

Insulinas de Mamíferos

Rapid-acting analogue (clear)

• Onset:  10–15 min

• Peak:  60–90 min

• Duration:  4–  5 h

• Humalog® (insulin lispro)

• NovoRapid® (insulin aspart)

Insulin LisPro

Insulina Lispro e Aspart

Fast-acting (clear)

• Onset:  0.5–1 h

• Peak:  2–4 h

• Duration: 5–8 h

• Humulin®-R

• Novolin®ge Toronto

Intermediate-acting (cloudy)

• Onset:  1–3 h

• Peak:  5–8 h

• Duration:  up to 18 h

• Humulin®-N

• Humulin®-L

• Novolin®ge NPH

Long-acting (cloudy)

• Onset:  3–4 h

• Peak:  8–15 h

• Duration:  22–26 h

• Humulin®-U

Extended long-acting analogue

• Onset: 90 min

• Duration:24 h

• Lantus®* (insulin glargine)

Insulina Glarginina (Lantus)

Premixed (cloudy)

• A single vial contains a fixed ratio of insulin (% rapid- or fast-acting to % intermediate-acting insulin)

• Humalog® Mix25TM

• Humulin® (20/80, 30/70)

• Novolin®ge (10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50)

40302010

0

Insulina plasmática em não diabéticos µU/mL

120

100

80

8am 10 12 2pm 4 6 8 10 12 2am 4 6 8am

Desjejum Almoço Jantar Lanche

Glicemia em não diabéticos mg/dL

Terapia com insulina

NPH + Regular NPH + Regular

Regime misto

NPHRegular

RegularRegularUltralente + Regular

Insulina Ultralente Regular

Ultralente

Terapia com insulina

8am 10 12 2pm 4 6 8 10 12 2am 4 6 8am

Pacientes em uso de CSII nos EUA

10.000

20.00030.000

40.000

50.000

60.000

70.00080.000

90.000100.000

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00

6.600 8.700 11.40015.000

20.00026.500

35.00042.000

60.000

81.000

100.000

Nú

mer

o

abso

luto

Ano

Autores nIdade média (anos ± DP)

HbA1c* pré-

CSII (%)HbA1c

* pós-CSII (%)

PFolow-up (meses)

Bode (adultos) 143 34 ± 13 8.28 7.46 <0.001 42

Bode (adolescentes) 50 14.9 ± 2.6 9.64 8.24 <0.001 42

Rudolph and Hirsch 107 36 ± 10.4 7.6 7.1 <0.0001 36

Chanteleau 116 29 ± 1 7.7 6.7 <0.001 54

Roland 25 13.8 ± 2.1 8.4 7.5 0.02 12

Controle de glicemia em uso de CSII

*mg/dL

Adolescentes Adultos n = 50 n=413

Pré-CSII Pós-CSII

10

9

8

7

6

HbA1c

(%)

9.64

8.24 8.28

7.46

*

*

* P < 0.001

Controle de glicemia: adolescentes x adultos

Hipoglicemia pré e pós CSII

0.017613413.8 ± 2.125Roland

10ND29 ± 1116Chanteleau

<0.000119.273.236 ± 10.4107Rudolph and Hirsch

<0.00012213839.2 ± 12.955Bode

PHipoglicemia

pós-CSII (%)

Hipoglicemia pré-CSII (%)

Idade média (anos ± DP)

nAutores

ND – Não disponível

Hipoglicemia pré e pós CSII

0

50

100

150138

2226

39 36

Pré CSII 1 ano 2 anos 3 anos 4 anos

-------------------CSII----------------

Pré-CSII Pós-CSII* P < 0.001

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,1 0,1

0,3

0,01

Adolescentes Adultos n = 43 n = 229

*

Eventos por ano

Redução no número de episódios de cetoacidose após uso de CSII

Inhaled Insulin Device.

The Exubera inhaled insulin device is closed for portability and opened before use. It is activated after insertion of an insulin blister. The release unit must be changed every 2 weeks.

Exubera

Action of insulin on the adipocyte

The effects of insulin on adipose tissue.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv

Sulfoniluréias

Sulfoniluréias (clorpropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida e glimepirida)

Estimulam a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta o qual determina o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP resultando em despolarização da célula

Insulina

Canal de potássio dependente de ATP, sensível à gliburida

K+Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Insulina

Liberação de insulina

Exocitose

Retículo endoplasmático

ATP

Célula pancreática tipo beta estimulada

por glicose

Meglitinidas

Derivados do ácido benzóico (repaglinida)

Derivados da d-fenilalanina (nateglinida)

Estimulam a secreção de insulina ligando-se a receptores na célula beta em sítios distintos dos canais de potássio dependentes de ATP.

Glucose

Glucose-PO4

Pyruvic acid

Lactic acid

Lipogenesis

Krebs cycle

Inhibition of oxidative metabolism Blood insulin

Blood glucose (nondiabetic)

Blood glucose (diabetic)

Administration

Blo

od G

luco

se,

mg/

100m

l

200

100

Insu

lin

Microu

nits/m

l

15

Hours 0 1 2 3

Metformin

Suggested mode action:

Reduces hepatic glucose production and glycogen metabolism

Improves insulin resistance via enhancing insulin-mediated glucose uptake by skeletal muscle

Lowers triglycerides and total cholesterol levels

Raises high-density lipoprotein (HDL) levels and causes weight loss

Helpful in stabilizing blood sugar in brittle diabetics on insulin therapy

Indicated alone in obese, mild diabetics because, unlike insulin, it does not enhance lipogenesis

Biguanides

Mechanisms of action of metformin.

The major target of metformin is the enzyme AMP-activated protein kinase (AMP kinase). Activation of AMP kinase by metformin results in decreased SREBP-1 expression in the liver, with consequent reduced expression of enzymes regulating FA synthesis, including fatty acid synthase (FAS), and inhibition of acetyl-CoA carboxylase (ACC) activity, also leading to decreased FA synthesis. Furthermore, AMP kinase activation results in decreased hepatic glucose production and increased glucose transport in skeletal muscle. The overall effect is to decrease glucose and triglyceride levels, particularly in the post-absorptive state. FA, fatty acid; SREBP, sterol regulatory element-binding protein 1.

Pathophysiology of type 2 diabetes: Rationale for different oral antidiabetic treatment strategies - Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jun;68 Suppl1:S22-9.

Metformin

Phosphorylation / Activation of AMP Kinase

↓ SREBP-1 Expression/Activuty

↓ Hepatic Gene Expression (e.g., FAS)

↓ ACC Activity

↓ Hepatic FA and VLDL Synthesis

(↑ Hepatic FA Oxidation)

↓ Hepatic Steatosis

↑ Hepatic Insulin Sensitivity

↑ Muscle Glucose Transport

↓ Hepatic Glucose Production

↓ Plasma Glucose and Triglycerides

Tiazolidinedions

• Troglitazona

• Rosiglitazona

• Pioglitazona

Tiazolidinedions

• Reduz glicose plasmática

• Reduz insulina plasmática

• Aumenta uptake periférico de glicose

• Reduz níveis de triglicerídeos

• Aumenta a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos

Thiazolidinediones

Bioactive GLP-1(7-36)amide and GIP (1-42) are released from the small intestine after meal ingestion and enhance glucosestimulated insulin secretion (incretin action). DPP-4 rapidly converts GLP-1 and GIP to their inactive metabolites GLP-1 (9-36) and GIP (3-42) in vivo. Inhibition of DPP-4 activity prevents GLP-1 and GIP degradation, thereby enhancing incretin action.

Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

GLP-1 actions in peripheral tissues. The majority of the effects of GLP-1 are mediated by direct interaction with GLP-1Rs on specific tissues. However, the actions of GLP-1 in liver, fat, and muscle most likely occur through indirect mechanisms.

Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

GIP actions in peripheral tissues.

Biology of Incretins: GLP-1 and GIP - GASTROENTEROLOGY 2007;132:2131–2157

The inactivation process of GLP-1 by DPP-IV.

GLP-1 based therapy for type 2 diabetes - european journal of pharmaceutical sciences 2 8 ( 2 0 0 6 ) 96–1081

Chemical structure of vildagliptin.

Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Jun 15, 2007

Mechanism of action of vildagliptin.

In response to a meal, active glucagonlike peptide-1 (GLP-1) is secreted by the L cells of the intestines. Without the presence of vildagliptin, GLP-1 is rapidly inactivated and degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP4); when vildagliptin is present, vildagliptin binds to DPP4, allowing GLP-1 to remain active. Active GLP-1 causes the pancreas to increase insulin release and decrease glucagon release.

Vildagliptin: A novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus - Am J Health-Syst Pharm—Vol 64 Jun 15, 2007

Target 2 physiologic glucose-lowering actions with a single oral agent

Glucose-dependent mechanism target 2 key defects: insulin release and hepatic glucose production

Site: www.januvia.com

Rapidly increased active incretins (GLP-1 and GIP) through a full 24 hours

In a single-dose pharmacokinetic study of patients with type 2 diabetes

Site: www.januvia.com

A single oral dose sustains powerful DPP-4 inhibition for a full 24 hours

Site: www.januvia.com

Significantly improved key meassures of beta-cell and alpha-cell responsiveness to glucose

Site: www.januvia.com

Exenatide (Byetta)

• 53% idêntico ao GLP-1

• Resistente a DPP-IV

• Aumenta a secreção de insulina

• Reduz a secreção de glucagon

• Aumenta o tempo de esvaziamento gástrico

• Sensação de saciedade – provoca queda de peso

Acarbose

É um inibidor competitivo de α-glicosidases intestinais tais como maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase, retardando a absorção de carboidratos