dr. dª. cristina paloma peris martínez
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Dr. Dª. Cristina Paloma Peris Martínez, Profesora asociada de la Universitat de València y Directora Médica de Fisabio Oftalmología Médica. Dr. D. Juan Miguel Tomás Torrent, Jefe de Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de la Ribera. CERTIFICAN: Que la presente tesis doctoral titulada “Estudio de la pauta tratar y extender
con aflibercept en pacientes con degeneración macular asociada a la edad de tipo
neovascular en práctica clínica diaria” ha sido realizada por Dª Teresa Diago
Sempere bajo nuestra dirección , en el Programa de Doctorado de Ciencias de la
Salud para la obtención del título de Doctor por la Universidad Católica de Valencia
San Vicente Mártir.
Para que así conste a los efectos legales oportunos, se presenta esta tesis
doctoral y se extiende la presente certificación en Valencia a 13 de enero de 2020.
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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA
SAN VICENTE MÁRTIR
Estudio de la pauta tratar y extender con aflibercept en
pacientes con degeneración macular asociada a la edad de
tipo neovascular en práctica clínica diaria
TESIS DOCTORAL
Presentada por:
Teresa Diago Sempere
Dirigida por:
Dra. Dña. Cristina Paloma Peris Martínez
Dr. D. Juan Miguel Tomás Torrent
2020
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AGRADECIMIENTOS A mis directores de tesis, a la Dra. Cristina Peris y al Dr. Juan Miguel Tomás, dos personas a
las que admiro por su gran capacidad de trabajo y vocación por la profesión médica, ambos
grandes líderes de equipo. Gracias por vuestro tiempo, dedicación y consejos.
Al Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de La Ribera, a todos y cada uno de
ellos (médicos, residentes, enfermeros, auxiliares, optometristas, administrativos) GRACIAS
en mayúsculas. Es un privilegio poder formar parte de esta gran familia. Todos han aportado
su granito de arena a esta tesis doctoral. Con especial mención: al Dr. Tomás, por confiar en
mí, por potenciar mis habilidades, por darme mi sitio y permitir que me desarrollara en mi
gran pasión; a Rafa García y a Paula Alacreu, enfermeros de la Unidad de Mácula, por su
excepcional trabajo en equipo; y a Susana Artal, de lista de espera del área quirúrgica, por su
valiosa ayuda.
Al Dr. Pulido, de Mayo Clinic, mi gran maestro, por contagiarme su pasión por la retina e
iniciarme en el mundo de la investigación.
Al Dr. Diago, por ser un ejemplo a seguir, no he conocido a persona más constante y con
mayor capacidad de trabajo que él, por inculcarme la importancia de la investigación.
A mis padres, Moisés y Encarna, por transmitirme valores como el esfuerzo, el trabajo, la
honestidad, la responsabilidad y por estar siempre ahí. Sin ellos esta tesis no habría sido
posible. A mis hermanos, Joan y Elena, que desde la distancia han estado pendientes de mi
en todo momento. A mi prima Isabel, por su ayuda en el diseño gráfico de algunas imágenes,
es una artista.
A mi marido, David, por su ayuda con la parte de estadística, por su apoyo en este camino de
la tesis doctoral, que no siempre ha sido fácil.
A mi hija, Teresa, por su cariño, por su amor, por su alegría contagiosa, por ser la niña de mis
ojos.
Y por supuesto, a los pacientes de mácula, sin ellos esta tesis no tendría sentido.
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A Moisés y Encarna,
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ÍNDICE de CONTENIDOS
1. INTRODUCCIÓN ………………………………….. 25
1.1 Retina ………………………………….. 25
1.1.1 Concepto ………………………………….. 25
1.1.2 Etimología ………………………………….. 25
1.1.3 Embriología ………………………………….. 25
1.1.4 Anatomofisiología ………………………………….. 26
1.1.5 Circulación de la retina ………………………………….. 30
1.2 Coroides ………………………………….. 31
1.3 Degeneración macular asociada a la edad ………………………………….. 32
1.3.1 Concepto ………………………………….. 32
1.3.2 Clasificación ………………………………….. 32
1.3.3 Epidemiología ………………………………….. 34
1.3.4 Factores de riesgo ………………………………….. 35
1.3.5 Patogenia ………………………………….. 36
1.3.6 Fisiopatología ………………………………….. 38
1.3.7 Diagnóstico ………………………………….. 39
1.3.7.1 Signos clínicos ………………………………….. 40
1.3.7.2 Exploraciones complementarias ………………………………41
1.4 Tratamiento de la DMAE neovascular ………………………………….. 45
1.4.1 Terapia fotodinámica ………………………………….. 45
1.4.2 Terapia antiangiogénica ………………………………….. 45
1.4.2.1 Pegaptanib sódico ………………………………….. 46
1.4.2.2 Bevacizumab ………………………………….. 48
1.4.2.3 Ranibizumab ………………………………….. 49
1.4.2.4 Aflibercept ………………………………….. 50
1.4.3 Pautas de tratamiento ………………………………….. 53
1.4.3.1 Evolución de las pautas de tratamiento ………………………. 53
1.4.3.2 Pautas de tratamiento ………………………………….. 55
2. HIPÓTESIS ………………………………….. 59
3. OBJETIVOS ………………………………….. 61
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4. MATERIAL Y MÉTODOS ………………………………….. 63
4.1 Diseño del estudio ………………………………….. 63
4.2 Criterios de inclusión y exclusión ………………………………….. 63
4.3 Protocolo de tratamiento y seguimiento ………………………………….. 64
4.4 Material y recursos humanos ………………………………….. 66
4.5 Técnica de inyección intravítrea ………………………………….. 69
4.6 Recogida de datos ………………………………….. 70
4.7 Análisis estadístico ………………………………….. 71
4.8 Comité Ético de Investigación Clínica ………………………………….. 73
5. RESULTADOS ………………………………….. 75
5.1 Análisis descriptivo ………………………………….. 75
5.2 Estudio de normalidad de los datos ………………………………….. 79
5.3 Análisis estadístico ………………………………….. 80
5.4 Análisis del cambio de la AV en cada fase de tratamiento …………………… 85
5.5 Modelo multilineal predictor de la AV final …………………………………... 91
5.6 Análisis de la AV inicial como posible factor predictor de la AV final…….. 94
5.7 Análisis del cambio del EMC en cada fase de tratamiento …………………. 96
5.8 Análisis del cambio de la AV frente al cambio del EMC
tras 1 año de tratamiento ………………………………….. 102
6. DISCUSIÓN ………………………………….. 105
6.1 Tratamiento de la DMAE neovascular: Evolución del régimen de TAE……….105
6.2 Discusión con otros estudios de la literatura científica que utilizan
aflibercept en DMAE neovascular ………………………………….. 106
6.2.1 Discusión de resultados visuales y número de inyecciones …………………...106
6.2.1.1 Ensayos clínicos VIEW 1 y VIEW 2 ………………………………… 106
6.2.1.2 Estudios en práctica clínica real: Pauta TAE con aflibercept …………107
a) Diferencias en el protocolo TAE
b) Diferencias en las características de pacientes incluidos
6.2.1.3 Ensayo clínico ALTAIR …………………………………...109
6.2.2 Discusión de resultados del EMC …………………………………...110
6.2.3 Epidemiología ………………………………….. 111
6.3 Factores predictores de la AV final ………………………………….. 112
6.4 Limitaciones del estudio ………………………………….. 113
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7. CONCLUSIONES ………………………………….. 115
8. ANEXOS ………………………………….. 117
- Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
- Comité Ético de Investigación Cínica
- Autorización de uso de imágenes
9. BIBLIOGRAFÍA ………………………………….. 135
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ÍNDICE de FIGURAS
Figura 1: Estructura de bastón y cono ………………………………….. 27
Figura 2: Estructura y funciones del EPR ………………………………….. 28
Figura 3: Organización celular y capas de la retina ………………………………….. 30
Figura 4: Complejo coroides-membrana de Bruch ………………………………….. 31
Figura 5: Patogenia de la DMAE ………………………………….. 37
Figura 6: Fisiopatología de la DMAE neovascular ………………………………….. 38
Figura 7: Retinografía y AGF de DMAE húmeda ………………………………….. 42
Figura 8: Capas de la retina en OCT macular ………………………………….. 43
Figura 9: Tipos de neovascularización ………………………………….. 44
Figura 10: Evolución de las moléculas anti-VEGF en el tiempo …………………………. 46
Figura 11: Ensayos clínicos y estudios en vida real: Evolución de las diferentes
pautas de tratamiento para DMAE neovascular ………………………………….. 49
Figura 12: Molécula de aflibercept ………………………………….. 50
Figura 13: Bases del mecanismo de acción de aflibercept ………………………………….. 51
Figura 14: Opciones de pautas posológicas para DMAE neovascular
en ficha técnica de aflibercept ………………………………….. 52
Figura 15: OCT macular de paciente con DMAE neovascular …………………………….. 65
Figura 16: Mapa de espesor macular central de paciente con DMAE neovascular ……... 66
Figura 17: Opción follow-up del software de la OCT Heidelberg-Spectralis …………… 67
16
Figura 18: Proyector de Topcon ………………………………….. 68
Figura 19: OCT Heidelberg Engineering ………………………………….. 68
Figura 20: Vial de aflibercept 2 mg (Eylea, Bayer Hispania SL, Barcelona, España) …. 69
Figura 21: Diagrama de cajas de la AVlogMAR durante el tratamiento …………………… 76
Figura 22: Diagrama de cajas para el EMC durante el tratamiento ……………………... 77
Figura 23: Intervalo máximo de extensión entre inyecciones ……………………………… 78
Figura 24: Evolución de la AVlogMAR durante 1 año de tratamiento ……………………….. 81
Figura 25: Distribución de la evolución de la AVcsc tras un año de tratamiento ………... 82
Figura 26: Evolución del EMC durante 1 año de tratamiento ……………………………… 84
Figura 27: Distribución de la evolución del EMC tras un año de tratamiento ……………. 84
Figura 28: Gráfico regresión lineal de AV1 vs AV0 ………………………………….. 86
Figura 29: Gráfico de regresión lineal de AV2 vs AV1 ………………………………….. 87
Figura 30: Gráfico de regresión lineal de AV3 vs AV32 ………………………………….. 88
Figura 31: Gráfico de regresión lineal de AV4 vs AV3 ………………………………….. 89
Figura 32: Gráfico regresión lineal de AV4 vs AV0 ………………………………….. 90
Figura 33: Gráfico de regresión lineal de la diferencia AV
al año de tratamiento vs AV0 ………………………………….. 94
Figura 34: Gráfico de regresión lineal de AV4 vs AV0 ………………………………….. 95
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Figura 35: Gráfico de regresión lineal de EMC1 vs EMC0 …………………………………. 97
Figura 36: Gráfico de regresión lineal de EMC2 vs EMC1 …………………………………. 98
Figura 37: Gráfico de regresión lineal de EMC3 vs EMC2 …………………………………. 99
Figura 38: Gráfico de regresión lineal de EMC4 vs EMC3 …………………………………. 100
Figura 39: Gráfico de regresión lineal de EMC4 vs EMC0 …………………………………. 101
Figura 40: Gráfico de la diferencia de AV frente a la diferencia
de EMC tras 1 año de tratamiento ……………………………………103
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ÍNDICE de TABLAS
Tabla 1: Características de los distintos fármacos antiangiogénicos ………………………….. 47
Tabla 2: Diferencias entre las pautas de tratamiento
para DMAE neovascular ………………………….. 57
Tabla 3: Protocolo de tratamiento y seguimiento con aflibercept en régimen TAE
en DMAE neovascular durante el primer año …………………………… 65
Tabla 4: Tabla de equivalencias de agudeza visual …………………………… 71
Tabla 5: Edad, sexo, ojo afectado y bilateralidad (DE= desviación estándar) ………………. 75
Tabla 6: Agudeza visual basal (AV0) y en las semanas 16 (AV1), 24 (AV2), 36 (AV3),
52 (AV4) (DE =desviación estándar) …………………………… 76
Tabla 7: Espesor macular central basal (EMC0), en las semanas 16 (EMC1), 24 (EMC2),
36 (EMC3), 52 (EMC4) (DE =desviación estándar) …………………………… 77
Tabla 8: Pruebas de normalidad de las variables de la diferencia de AVcsc ………………... 79
Tabla 9: Prueba de normalidad de las variables diferencia de espesor macular central ......... 80
Tabla 10: Distribución de la diferencia número de líneas de visión en la semana 52. ……….80
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ÍNDICE de ABREVIATURAS
1. α :alfa
2. AGF: angiografía fluoresceínica
3. ALTAIR: Estudio japonés de treat and extend con aflibercept en degeneración
macular asociada a la edad de tipo neovascular.
4. ANCHOR: Estudio comparativo de ranibizumab con terapia fotodinámica con
veteporfin en degeneración macular neovascular subfoveal
5. AREDS: Estudio de enfermedades del ojo relacionadas con la edad
6. AV: Agudeza visual
7. AV0: Agudeza visual basal
8. AV1: Agudeza visual en la semana 16
9. AV2: Agudeza visual en la semana 24
10. AV3: Agudeza visual en la semana 36
11. AV4: Agudeza visual en la semana 52
12. AVcsc: Agudeza visual corregida (con su corrección)
13. AVI: Angiografía con verde indocianina
14. CATT: Ensayos comparativos de la degeneración macular asociada a la edad
15. CFH: Factor del complemento H
16. CML: carboximetilisina
17. DEP: desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina
18. DMAE: Degeneración macular asociada a la edad
19. DNA: ácido desoxirribonucleico
20. EMA: Agencia Europea del Medicamento
21. EMC: Espesor macular central
22. EMC0: Espesor macular central basal
23. EMC1: Espesor macular central en la semana 16
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24. EMC2: Espesor macular central en la semana 24
25. EMC3: Espesor macular central en la semana 36
26. EMC4: Espesor macular central en la semana 52
27. EPR: Epitelio pigmentario de la retina
28. ETDRS: Early treatment diabetic retinopathy study
29. EXCITE: Estudio de eficacia y seguridad de ranibizumab en pacientes con
neovascularización coroidea en degeneración macular asociada a la edad.
30. Fc: fracción constante
31. FDA: Food and Drugs Administration
32. FIR: Fluido intrarretiniano
33. FSR: Fluido subretiniano
34. IC: Intervalo de confianza
35. ICG: verde indocianina
36. Ig : Inmunoglobulina
37. Kda: kilodaltons
38. LogMAR: Logaritmo del mínimo ángulo de resolución
39. MAE: Maculopatía asociada a la edad
40. MARINA: Ensayo clínico de ranibizumab en el tratamiento de la degeneración
macular asociada a la edad neovascular de tipo mínimamente clásico/oculto.
41. mm: milímetros
42. OCT: tomografía de coherencia óptica
43. OCT-A: Tomografía de coherencia óptica-angiografía
44. PIER: Estudio de ranibizumab en pacientes con neovascularización coroidea
subfoveal asociada a degeneración macular asociada a la edad
45. PIGF: factor de crecimiento placentario
46. Pm: peso molecular
47. PRN: pro re nata (según necesidad del paciente)
48. RAP: Proliferación angiomatosa retiniana
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49. RNA: ácido ribonucleico
50. SD: dominio espectral
51. Sig: significancia estadística
52. SNC: Sistema nervioso central
53. TAE: treat and extend: tratar y extender
54. TD: dominio tiempo
55. TFD: terapia fotodinámica
56. µm: micras
57. VCP: Vasculopatía coroidea polipoidea
58. VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular
59. VEGFR-1: receptor 1 del VEGF
60. VEGFR-2: receptor 2 del VEGF
61. VEGFFR-3: receptor 3 del VEGF
62. VIEW: Factor de crecimiento endotelial vascular Trap-eye: Investigación de la
eficacia y seguridad en degeneración macular asociada a la edad húmeda.
63. vs: versus
64. VISION: Estudio de inhibición del VEGF en neovascularización ocular
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1. INTRODUCCIÓN
1.1 Retina
1.1.1 Concepto
La retina es la capa más interna del globo ocular, formada por fibras nerviosas que se
encargan de transformar los estímulos luminosos en impulsos nerviosos que se transmiten al
cerebro a través del nervio óptico. La retina procesa todas las señales visuales que recibe.
El espesor de la retina varía entre las 100 a 500 micras (µm). La retina se extiende desde la
papila hasta la ora serrata.
La mácula es el área central de la retina, situada entre las arcadas vasculares y con un
diámetro aproximado de 5,5 milímetros (mm). Es la zona de mayor visión, está altamente
especializada. Es el área con mayor concentración de conos de la retina. También llamada
mancha lútea, por el color amarillo que podemos observar al examinarla, debido al pigmento
xantófilo (luteína) que contiene.
La fóvea es la parte central de la mácula, encargada de la visión central y de los
colores. En el centro se produce una depresión foveal muy característica (1).
1.1.2 Etimología
El término retina proviene del latín, de rete, cuyo significado es red. En la actualidad
sigue utilizándose retina en inglés y en las lenguas romances. Incluso en ruso o alemán se
usan palabras que proceden de red (2).
1.1.3 Embriología
Se considera que la retina forma parte del sistema nervioso central (SNC), ya que se
desarrolla a partir del diencéfalo embrionario (3). La formación de la retina se produce a partir
de la capa interna de la vesícula óptica. La retina se dividirá en una capa externa, que formará
el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y una capa interna, que dará lugar a la retina
neurosensorial. Todo ello se producirá durante el primer mes de gestación. La diferenciación
de las distintas capas de la retina suele producirse entre la semana 19 a 21 de gestación, a
destacar la capa de fotorreceptores que se define entorno a la semana 21 (1) (4).
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1.1.4 Anatomofisiología
La principal función de la retina consiste en transformar el estímulo luminoso en
impulsos eléctricos y energía química, para así conseguir la visión. La retina está formada por
una serie de capas de células y de sinapsis perfectamente organizadas. Podemos diferenciar la
retina neurosensorial del EPR.
En la retina neurosensorial encontramos distintos tipos de células neuronales (5):
• Los fotorreceptores (figura 1): Son las células que se encargan de la fototransducción,
un complejo proceso en el que se transforma un estímulo luminoso en una señal
nerviosa. Existen 2 tipos de fotorreceptores, los conos y los bastones. Sus nombres
provienen de la forma de los segmentos externos de cada uno de ellos, con forma
conoide en los conos y forma de bastoncillo en los bastones. También poseen
segmentos internos donde están alojados los núcleos y una terminación sináptica.
Los conos son los encargados de la agudeza visual (AV) fina, de la visión
diurna y de la visión de los colores. Constituyen el 5% de todos los fotorreceptores de
la retina, están presentes en la mácula en una gran concentración. Existen 3 tipos de
conos cada uno de ellos con una sustancia concreta que confiere al cono una
sensibilidad específica a determinada longitud de onda de la luz (eritropsina,
cloropsina y cianopsina).
Los bastones suponen el 95% de todos los fotorreceptores de la retina,
poseen una gran sensibilidad a la luz y están especializados en la visión nocturna. Se
localizan por toda la retina a excepción de la fóvea. Los bastones poseen una proteína
denominada rodopsina con mayor sensibilidad a la luz verde azulada.
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Figura 1: Estructura de cono y bastón
*Imagen de Isabel Diago Vidal
• Las interneuronas: Son las células encargadas de la transmisión del estímulo
luminoso desde los fotorreceptores hasta las células ganglionares. Existen distintos
tipos de interneuronas:
Las células bipolares: Se encargan de conectar la retina externa con la retina interna.
Las células horizontales: Son interneuronas laterales.
Las células amacrinas: Son interneuronas laterales.
Las células ganglionares: Son neuronas de consumo.
Las células interplexiformes: Son las encargadas de la retroalimentación.
En la retina neurosensorial existen también células gliales, entre las que se encuentran:
Las células de Müller: Son las células gliales más importantes. Su función consiste en
la conexión vertical.
Los astrocitos: Se hallan en las capas más internas de la retina
La microglía: Son células con gran movilidad, cuya función es principalmente de
fagocitosis.
La oligodendroglía: Son las células encargadas de recubrir con mielina el sistema
nervioso periférico.
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El EPR (figura 2) está formado por una única capa de células hexagonales
estrechamente unidas (zona ocludens) que forman la barrera hematorretiniana externa. Las
células del EPR poseen en su parte apical unas microvellosidades que envuelven a los
segmentos externos de los fotorreceptores y en su parte basal se encuentran fuertemente
adheridas a la membrana de Bruch, la cual separa el EPR de la capa coriocapilar de la
coroides. Entre las funciones del EPR se encuentran la liberación de factores tróficos que
mantienen el funcionamiento de la coriocapilar, la fagocitosis de los discos de los segmentos
externos de los fotorreceptores, la metabolización de la vitamina A y la nutrición de los
fotorreceptores (1).
Figura 2: Estructura y funciones del EPR.
(PEDF: factor derivado del epitelio pigmentario)
*Imagen de Isabel Diago Vidal
Fotorreceptores
Epitelio pigmentario de la retina
(EPR)
Membrana de Bruch
Coriocapilar
CICLO VISUAL (Absorción de luz,
reciclaje de retinoides)
SECRECIÓN PARACRINA (VEGF, PEDF)
VEGF
PEDF
TRANSPORTE (Fluidos, nutrientes y
metabolitos)
LIMPIEZA de segmentos externos
CONEXIÓN CON LA GLÍA
11-cis retinal
Cl y H2O
C6H12O6 y vit A
Fagosoma
Lisosomas
Barrera hematorretiniana
externa
Espacio Sub-Retiniano
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La retina está formada por 10 capas de vítreo a coroides (figura 3) (1) (5):
- Membrana limitante interna: Formada por los pedicelos internos de las células de
Müller.
- Capa de fibras nerviosas: Formada por la porción interna de las células
ganglionares.
- Capa de células ganglionares: Formada por la capa nuclear de las células
ganglionares.
- Capa plexiforme interna: Capa en la que se produce la sinapsis de las células
bipolares con las células ganglionares.
- Capa nuclear interna: Capa en que se encuentran los núcleos de las células
bipolares, amacrinas, de Müller y horizontales.
- Capa plexiforme externa: Capa en la que se produce la sinapsis de los conos y
bastones con las células bipolares.
- Capa nuclear externa: Capa en la que se encuentran los núcleos de los conos y
bastones.
- Membrana limitante externa: Formada por los pedicelos de las células de Müller
conectados a los conos y bastones.
- Segmentos externos e internos de los fotorreceptores: Los segmentos externos de
los conos tienen forma de cono y los de los bastones tienen forma de bastoncillo,
como se ha citado anteriormente.
- Epitelio pigmentario de la retina: Monocapa de células con melanina en su
interior.
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Figura 3: Organización celular y capas de la retina (corte de OCT macular)
*Imagen tomada de “Atlas de OCT” de Neal A. Adams (Heidelberg Engineering)
1.1.5 Circulación de la retina
La retina se irriga a partir de dos circulaciones: la arteria central de la retina, que
irriga los dos tercios internos de la retina, y la coroides, que nutre el tercio externo de la
retina, incluyendo fotorreceptores, EPR y toda la fóvea.
La arteria central de la retina procede de la arteria oftálmica, la cual es rama directa
de la carótida interna. Penetra en el nervio óptico y en la papila se bifurca en las ramas
superior e inferior y posteriormente en las ramas temporal y nasal. Aproximadamente un
10% de la población presenta una variación importante en la que parte de la mácula está
irrigada por una arteria ciliorretiniana (en vez de la arteria central de la retina). Las células
endoteliales de los capilares retinianos están envueltas por pericitos y existen uniones
estrechas entre estas células. Todo ello da lugar a la barrera hematorretiniana interna. La
foveola carece de retina interna , por ello, en esta zona de la retina no existen capilares
retinianos.
Las venas retinianas se unen en la papila para formar la vena central de la retina, la
cual drena en la vena oftálmica superior.
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La capa interna de la coroides es la coriocapilar, un conjunto de capilares en los que
la células endoteliales presentan fenestraciones, cuya función principal será la nutrición de las
capas externas de la retina y el EPR (1) (3).
1.2 Coroides
La coroides es un tejido vascular que se encuentra entre la esclera y la retina. La
coroides está llena de canales vasculares (figura 4) y sus dos principales funciones son: la
nutrición de las capas externas de la retina y la regulación de la temperatura ocular. La
coroides posee uno de los mayores flujos sanguíneos del cuerpo humano. A diferencia de la
retina, la vascularización coroidea posee regulación simpática y sus vasos están fenestrados.
La circulación coroidea es independiente de la circulación retiniana, proviene de las arterias
ciliares posteriores largas y cortas y drena a través de las venas vorticosas, las cuales drenan a
través de la vena oftálmica (1) (3).
En la coroides podemos diferenciar tres capas desde la esclera a la coroides:
- la supracoroides
- la capa vascular
- la membrana de Bruch
Figura 4: Complejo coroides-membrana de Bruch
*Imagen tomada de The Angiogenesis Foundation. Source and Copyright:
© 2019 by The Angiogenesis Foundation, Inc., All Rights Reserved.
www.scienceofamd.org.
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1.3 Degeneración macular asociada a la edad
1.3.1 Concepto
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad ocular que
se caracteriza por la aparición de lesiones degenerativas en la región macular. Estas
alteraciones maculares aparecen de manera progresiva en personas mayores de 50 años
produciendo una disminución de visión. Esta patología es altamente invalidante, ya que el
área dañada es la mácula, responsable de la visión central. Estos pacientes suelen ver afectada
significativamente su calidad de vida. La pérdida de visión central les impide en muchos
casos la posibilidad de realizar tareas de su vida cotidiana.
Otto Haab describe en 1885 por primera vez la degeneración macular senil como una
enfermedad que afecta a pacientes mayores de 50 años, produciendo una pérdida de visión
central debida a alteraciones en el área macular . Posteriormente, algunos autores utilizaron
distintos epónimos según las diferentes alteraciones observadas en el fondo de ojo.
Fue Gass el que observó que las drusas, la degeneración macular senil y la degeneración
macular senil disciforme representaban la misma entidad clínica (6).
1.3.2 Clasificación
Conforme han ido pasando los años, se ha intentado realizar un sistema de
clasificación reproducible tanto para comparar estudios epidemiológicos como para indicar el
tratamiento adecuado a cada caso.
Se ha utilizado el Sistema Wisconsin (7) , en el que se utilizan 2 grupos diferenciados:
- Maculopatía asociada a la edad (MAE): En la que observamos una ausencia de
signos de DMAE con drusas poco definidas o reticulares.
- Degeneración macular asociada a la edad (DMAE): Correspondería a un estadio
avanzado de MAE con dos subgrupos:
Atrófica: En la que observamos un área mayor de 175 micras con aparente
ausencia de EPR , en la que se pueden visualizar los vasos coroideos.
Neovascular: En la que existe un desprendimiento del EPR asociado a otros
signos de MAE, membrana neovascular subretiniana (cicatriz, hemorragia
subretiniana, exudados duros). Se debe descartar cualquier patología que
pueda justificar lo anterior.
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También se ha utilizado el Sistema de clasificación internacional (8), en el que se diferencian
también dos grupos:
- MAE: Presencia de drusas blandas externas a la neurorretina o el EPR, drusas
blandas o confluentes, drusas con límites bien o poco definidos, o áreas de
hiperpigmentación o hipopigmentación del EPR asociadas a drusas.
- DMAE: Se asociaría a un estadio avanzado de MAE que incluiría dos subtipos:
Geográfica: En la que existe una zona bien definida, circular u oval, de 175
micras con hipopigmentación o ausencia de EPR , donde los vasos coroideos
pueden observarse mejor que en la retina de alrededor.
Neovascular: En la que podemos observar un desprendimiento del EPR o de
la retina neurosensorial asociado a MAE, membrana neovascular coroidea,
depósito de fibrina, hemorragia subretiniana y exudados duros
Ambas clasificaciones son muy similares, definen de igual manera MAE y DMAE.
Se diferencian básicamente en el tamaño a partir del cual consideran drusa blanda y drusa
dura. En el sistema Internacional definen drusa blanda a partir de 63 micras y en el sistema
Wisconsin a partir de 125 micras.
En 2013, Ferris y colaboradores (9) proponen una nueva clasificación para la DMAE
que fue consensuada por un grupo de expertos. Es una clasificación clínica que está basada en
las lesiones que se observan en la mácula al realizar un fondo de ojo en personas mayores de
55 años. Diferencian entre:
- No patológico:
- Sin cambios propios del envejecimiento: Ausencia de drusas y de
alteraciones pigmentarias
- Cambios normales del envejecimiento: Drusas pequeñas y sin alteraciones
pigmentarias
- DMAE:
- DMAE precoz: Presencia de drusas medianas (entre 63 y 125 micras) y
ausencia de alteraciones pigmentarias.
- DMAE intermedia: Presencia de drusas grandes (más de 125 micras) y/o
cualquier alteración pigmentaria relacionada con DMAE.
- DMAE avanzada: Presencia de atrofia geográfica o DMAE neovascular
Esta nueva clasificación ha servido para unificar conceptos, criterios diagnósticos, escala de
gravedad y así poder realizar un mejor enfoque terapéutico a los pacientes con DMAE.
34
En la práctica clínica habitual solemos distinguir entre:
+ La DMAE atrófica o seca, la más frecuente, en la que se producen alteraciones
progresivas del EPR macular, con la consiguiente pérdida progresiva de visión
central.
+ La DMAE neovascular, exudativa o húmeda que se caracteriza por el crecimiento
anómalo de vasos coroideos. Este tipo es muy invalidante sino iniciamos tratamiento
precoz.
1.3.3 Epidemiología
La DMAE es la primera causa de ceguera legal en pacientes mayores de 65 años en el
mundo occidental. Estudios poblacionales como el Beaver Damm Eye Study en 1992 (11) o el
metaanálisis de Wong et al en 2014 (10) nos han permitido conocer la prevalencia de las
distintas formas de DMAE según el grupo de edad.
La prevalencia de MAE aumenta a partir de los 40 años de edad. Es posible observar
ya una disminución de visión en formas iniciales de enfermedad, tal y como comprobó el
estudio Beaver Damm en Estados Unidos, en el cual ya se mostraba una pérdida de visión con
tan sólo la presencia de drusas y alteraciones del EPR macular. La prevalencia de DMAE en
personas mayores de 50 años se estima en 1% entre los 65 a 74 años de edad, un 5% entre los
75 a 84 años y un 13% en personas de más de 85 años.
En 2014, Wong y colaboradores realizaron un metaanálisis (10), en el que revisaron
todos los estudios epidemiológicos publicados sobre DMAE hasta 2013, que tuvieran
retinografías y sistemas de clasificación estandarizados (como el Sistema Wisconsin o el
Sistema de Clasificación Internacional). Se analizaron 39 estudios con 129.664 individuos
(entre 30 y 97 años) , de los cuales 12.727 presentaban DMAE. Se estimó una prevalencia
global de la enfermedad de 8,69%. Se prevé una afectación de 196 millones de personas para
el próximo año 2020. Y se estima que esa cifra aumentará a 288 millones de personas con
DMAE para el 2040. En cuanto a la diferencia de prevalencia entre razas, observaron mayor
prevalencia en europeos que en asiáticos o africanos, no existiendo diferencia entre éstos
últimos También se observó una mayor prevalencia de atrofia geográfica en europeos que en
africanos, asiáticos o hispanos. Al centrarse en zonas geográficas, observaron que existía una
menor prevalencia de DMAE en Asia que en Europa o América del Norte. No encontraron
diferencias de prevalencia de enfermedad entre hombres y mujeres. A diferencia de lo que
siempre se había pensado, que era más frecuente en mujeres.
35
En 2011, Casaroli-Marano y colaboradores (12) realizaron un estudio con el Grupo de
Estudio de Epidemiología Ocular Español, para conocer la prevalencia de MAE y DMAE en
la población española de más de 65 años. Se estudiaron 2132 individuos, en los que se utilizó
el Sistema de Clasificación Internacional para DMAE. Se observó una prevalencia de 10,3%
para MAE y un 3,4% para DMAE. Resaltar también, que la prevalencia de DMAE en el
grupo de edad entre 65 a 75 años fue de 1,3%. Y en el grupo de más de 80 años de edad, la
cifra de prevalencia aumentó hasta un 8,5%. La prevalencia obtenida en esta muestra
poblacional española fue similar a otros grandes estudios realizados en otros países.
A fecha de 1 de julio de 2018 existen 46.733.038 personas censadas en España, según
los datos del Instituto Nacional de Estadística (INE). De las cuales 9.028.013 son individuos
con una edad igual o superior 65 años. Según los datos de prevalencia del estudio poblacional
español anteriormente citado (12), la MAE afectaría a 929.885 personas en España y la DMAE
a 306.952 individuos.
1.3.4 Factores de riesgo
La DMAE es una enfermedad compleja, de origen poligénico y multifactorial, en la
que alteraciones de distintos genes pueden suponer una predisposición a padecer la
enfermedad. Ciertos factores ambientales pueden interactuar en el desarrollo de la
enfermedad. Otras enfermedades complejas, de gran prevalencia, que se manifiestan en
edades avanzadas y que también son de origen poligénico y multifactorial, son la enfermedad
de Alzheimer, la diabetes mellitus o la enfermedad coronaria. En las cuales al igual que la
DMAE, puede ser complejo determinar lo que es genético y lo que es ambiental (13) .
La importancia del factor hereditario en la DMAE se ha hecho evidente a partir de
estudios genéticos con gemelos y análisis de agregación familiar. La DMAE se ha asociado
con algunos polimorfismos de un sólo nucleótido, la mayoría de los cuales codifican proteínas
que intervienen en procesos inflamatorios. Tras realizar diferentes estudios de mapeo
genético, se han detectado 2 regiones cromosómicas, 1q25-31 y 10q26, ligadas a la DMAE.
Se observó que el gen que codifica para el factor de complemento H (CFH) está asociado a la
DMAE. El CFH es un inhibidor de la cascada del complemento. Cuando existe una alteración
en el CFH, se produce una activación incontrolada del complemento, que da lugar al depósito
de componente inflamatorio en las drusas y coroides de ojos con DMAE. Tan sólo el cambio
de un aminoácido (tirosina por histidina) en el CFH evita que la proteína proteja al ojo del
36
daño causado por la inflamación. Se han estudiado otros polimorfismos en genes que
codifican citoquinas y que están asociados a la angiogénesis (14-16) .
La edad es el factor de riesgo más relevante asociado a DMAE, de hecho de ahí su
nombre (asociada a la edad). Los diferentes estudios poblacionales han mostrado como a
medida que la persona envejece el riesgo de sufrir DMAE se va incrementando. También en
esos mismos estudios se observaba una mayor frecuencia de DMAE en pacientes de raza
blanca (12).
El tabaquismo es un factor de riesgo ambiental importante en la DMAE.
Chakravarthy y colaboradores publicaron un estudio en el que se observaba que los
fumadores activos tenían un riesgo de desarrollar DMAE de dos a tres veces superior que los
no fumadores (17). Posteriormente estos autores realizaron un metaanálisis de estudios
prospectivos, en el que el riesgo relativo de DMAE en los fumadores era 1,86 en comparación
con los no fumadores (18). La asociación entre predisposición genética y tabaquismo aumenta
el riesgo de padecer DMAE según Schmidt S y colaboradores (19).
Otros factores de riesgo que se han estudiado son la obesidad, sedentarismo,
hipertensión, dieta pobre en antioxidantes y ácidos grasos omega 3, pero no existe evidencia
concluyente al respecto. Se realizó el estudio AREDS (Age-Related Eye Disease Study) en el
que se demostró que la ingesta de antioxidantes podía disminuir el riesgo de progresión de la
DMAE. Posteriormente, se llevó a cabo el estudio AREDS 2, en el que se incluyeron ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga (omega 3) a la luteína y a la zeaxantina(20). En un
primer análisis no se observó una disminución de la progresión de la DMAE.
1.3.5 Patogenia
Diferentes factores ambientales en individuos con predisposición genética pueden
facilitar el desarrollo de la DMAE (figura 5). Además del factor genético, estudios en los que
se han utilizado técnicas de proteómica, metabolómica, microARNs y marcadores séricos han
permitido conocer distintos biomarcadores que podrían ser de utilidad como prueba de
cribado para el diagnóstico precoz de la DMAE y también para la monitorización de la
enfermedad.
37
Lambert y colaboradores proponen un modelo de patogenia basado en estos
biomarcadores (21) . Con el envejecimiento, se produce un incremento del estrés oxidativo, el
cual puede elevar los niveles de homocisteína en plasma. Conforme la función del EPR va
empeorando, distintos acontecimientos tienen lugar, tales como la deleción y reordenamiento
del ADN mitocondrial y un incremento de la oxidación lipídica. Las proteínas se fragmentan
y son glicosiladas dando lugar a niveles altos de productos finales de la glicosilación, tales
como la carboximetilisina (CML) o la pentosidina. La disfunción retiniana conlleva una
fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores. Todo ello produce una
inflamación en la que están presentes citoquinas como la IL-6. Varias mutaciones en factores
que regulan la vía del complemento pueden producir una activación y alteración de la misma,
incrementando la inflamación y generando un daño en las células del EPR. El daño producido
en el EPR macular y en los fotorreceptores puede ocasionar DMAE, desarrollando atrofia
geográfica o neovascularización coroidea. En el caso de neovascularización coroidea suelen
verse elevados diversos factores como el VEGF, IL-8, CML.
ATROFIA NEOVASCULARIZACIÓN
Figura 5: Patogenia de la DMAE
Envejecimiento
Estrés oxidativo
Disfunción del EPR
Disfunción retina
Daño del EPR
Daño fotorreceptores
Inflamación crónica
DMAE
38
1.3.6 Fisiopatología
La DMAE es una patología compleja, con múltiples factores de riesgo como hemos
visto y sin una causa exacta. Con el envejecimiento, se va depositando material de desecho
sobre la membrana de Bruch, formando así las drusas, que son el primer signo de la DMAE
seca. El acúmulo de drusas puede dar lugar a procesos inflamatorios que pueden conllevar a
la síntesis de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), responsable de la
angiogénesis (figura 6). Se produce entonces la formación de nuevos vasos, que pueden
penetrar en la membrana de Bruch y en las diferentes capas de la retina. Esta
neovascularización es susceptible de producir exudación y hemorragias. Esta fase
correspondería ya a una DMAE neovascular (22) .
La angiogénesis es un proceso en el que se forman nuevos vasos a partir de
preexistentes. El VEGF se ha identificado como un agente que favorece la angiogénesis.
EL VEGF actúa de manera fisiológica en el adulto en distintas circunstancias, tales como el
proceso de cicatrización tras una herida o tras un infarto agudo de miocardio. Pero el VEGF,
cuando se expresa en exceso, puede producir un crecimiento anómalo de vasos, como ocurre
en el cáncer y a nivel ocular puede dar lugar a una DMAE neovascular (23) .
Figura 6: Fisiopatología de la DMAE neovascular
*Imagen tomada de The Angiogenesis Foundation. Source and Copyright: © 2019 by The Angiogenesis
Foundation, Inc., All Rights Reserved. www.scienceofamd.org.
39
Existen 5 subtipos de VEGF:
- El VEGF-A, el más estudiado de todos, promueve la angiogénesis y la
permeabilidad vascular. Es la principal diana de los fármacos antiangiogénicos. Está
codificado por un único gen pero pueden expresarse diferentes isoformas del VEGF-
A.
- El VEGF-B y el factor de crecimiento placentario (PIGF) juegan un papel
importante en la remodelación patológica. El PIGF se asocia también a procesos
inflamatorios.
- El VEGF-C y el VEGF-D se centran en la regulación de la linfangiogénesis.
Los 5 subtipos de VEGF se unen con gran afinidad a 3 receptores (24) :
- El VEGFR 1 (receptor 1 del VEGF) se puede expresar en las células endoteliales,
neutrófilos, monocitos y macrófagos. El VEGF-B y el PIGF tan sólo se unen a este
receptor.
- El VEGFR 2 (receptor 2 del VEGF) se expresa fundamentalmente en las células
endoteliales vasculares. Distintas isoformas del VEGF-A se unen a este receptor y así
activan las células endoteliales.
- El VEGFR 3 (receptor 3 del VEGF) suele presentarse en las células endoteliales
linfáticas. El VEGF-C y el VEGF-D tienden a unirse a este receptor.
1.3.7 Diagnóstico
Realizar un diagnóstico precoz de la DMAE va a ser de suma importancia para poder
instaurar el tratamiento sin demora en caso de que sea de tipo neovascular, lo cual será
decisivo para el pronóstico visual del paciente. Los síntomas que va a presentar el paciente
con DMAE son variados y dependerán del estadio de la enfermedad en el que se encuentren.
Podemos encontrar desde un paciente asintomático con una DMAE seca incipiente hasta un
paciente con DMAE neovascular que normalmente consulta por pérdida de visión o visión
distorsionada (metamorfopsia). Será importante, por tanto, realizar una toma de la agudeza
visual y una exploración de fondo de ojo, donde podremos observar algunas lesiones
características de la enfermedad.
40
1.3.7.1 Signos clínicos
En estadios iniciales de la enfermedad al explorar el fondo de ojo podemos observar :
Drusas: Que son depósitos de material extracelular situados entre el EPR y la membrana de
Bruch (25). Se presentan en el fondo de ojo como depósitos amarillentos, podemos observarlos
de forma aislada o con tendencia a confluir. El tamaño de las drusas es variable y se presentan
con mayor frecuencia en el polo posterior. Pueden ser el primer indicador de envejecimiento.
Según el aspecto clínico las podemos clasificar en (25):
- Drusas duras: Se presentan como pequeños depósitos de color blanco amarillento,
con bordes bien definidos, situados por todo el polo posterior. Suelen ser lesiones de
bajo riesgo.
- Drusas blandas: Son de mayor tamaño que las duras y tienen los bordes mal
definidos. Tienen tendencia a la confluencia. Son lesiones que tienen mayor riesgo de
desarrollar DMAE seca y también húmeda.
- Drusas cuticulares (o laminares basales): Se manifiestan como numerosas pequeñas
lesiones más frecuentes en periferia. A veces pueden evolucionar a formas atróficas.
Alteraciones en el EPR: En las capas de la retina externa se puede producir movilización del
EPR. Estas áreas de hiperpigmentación o hipopigmentación pueden dar lugar tanto a la
DMAE seca como a la DMAE húmeda. Estos cambios pigmentarios se producen como
consecuencia del intercambio entre la lipofucsina y la melanina.
En estadios más avanzados de la enfermedad al explorar el fondo de ojo se puede observar:
Atrofia geográfica en la DMAE seca, en la que los cambios pigmentarios de la fase anterior
pueden progresar, confluir y formar placas de atrofia. El daño generado en las capas de la
retina externa así como la atrofia del EPR van a permitir la visualización de la circulación
coroidea.
Desprendimiento del EPR (DEP): Corresponde a la separación del EPR de la membrana de
Bruch. Aunque son más típicos de estadios avanzados tanto de la DMAE neovascular como
de la atrofia geográfica, pueden también aparecer en fases iniciales de la enfermedad. Se
pueden diferenciar entre DEP no vascularizados y DEP vascularizados (26).
41
Entre los DEPs no vascularizados se encuentran:
DEP drusenoide: En el que se produce un desprendimiento como consecuencia de la
coalescencia de drusas blandas.
DEP seroso: En el que se produce un desprendimiento redondeado de bordes bien
definidos.
Entre los DEPs vascularizados se pueden observar:
DEP fibrovascular : En el que la membrana neovascular está rodeada por un tejido
fibroso, entre el EPR y la membrana de Bruch.
DEP hemorrágico: En el que se produce una hemorragia que separa el EPR de la
membrana de Bruch.
Entorno al 10% de casos de pacientes con DEPs vascularizados pueden evolucionar a una
ruptura del EPR de forma natural. Si se produce en la fóvea estos pacientes tendrán un mal
pronóstico visual. No desaparece el riesgo de ruptura del EPR con la terapia antiangiogénica.
Neovascularización subretiniana en la DMAE neovascular, en la que se producirá la
formación de nuevos vasos a nivel de la coroides, que van a atravesar la membrana de Bruch
y penetrar en la retina. Oftalmoscópicamente, se puede observar una lesión grisácea poco
definida en la zona macular y puede venir acompañada de hemorragias subretinianas,
exudados duros y en ocasiones de DEP.
Con el tiempo, las membranas neovasculares pueden inactivarse y entrar en proceso de
cicatrización, dando lugar a una cicatriz disciforme.
1.3.7.2 Exploraciones complementarias:
Además de realizar una funduscopia, nos puede ser de gran utilidad la realización de
una angiografía fluoresceínica (AGF) (figura 7). Consiste en la inyección intravenosa de
fluoresceína sódica, una sustancia fluorescente (es decir, que emite parte de la energía
radiante que recibe en forma de luz visible), para poder fotografiar dicha propiedad a su paso
por la circulación sanguínea de la retina y coroides. Características importantes de la
fluoresceína, en condiciones normales, son la impermeabilidad a la barrera hematorretiniana
interna (no existe fuga de colorante a nivel de los vasos de la retina) y a la barrera
hematorretiniana externa (no existe difusión del contraste desde la coroides en caso de que el
EPR esté íntegro) .Existen ciertos patrones patológicos angiográficos que debemos conocer (27), como son los patrones de hiperfluorescencia, destacando el efecto ventana, en el que una
alteración o atrofia del EPR va a dañar la barrera hematorretiniana externa, permitiendo la
42
visualización de la circulación coroidea , como ocurre en la atrofia geográfica. Entre los
patrones de hipofluorescencia, destacar el efecto pantalla, en el que algún elemento puede
bloquear de manera parcial o total, la fluorescencia a nivel de la retina y de la coroides, como
puede suceder en el caso de hemorragias retinianas.
Existe una clasificación angiográfica de la DMAE húmeda (27), que distingue entre:
Membrana neovascular predominantemente clásica: En la que se observa una área bien
delimitada en las fase iniciales de la AGF, con una difusión del colorante en las fases tardías,
oscureciendo los límites de esta área.
Membrana neovascular oculta: En la que se observa una hiperfluorescencia irregular en
tiempos precoces . En las fases tardías puede observarse una difusión del colorante.
Figura 7: Retinografía y AGF de DMAE húmeda
(Hospital Universitario de La Ribera)
La tomografía de coherencia óptica (OCT) ha supuesto una verdadera revolución
en el campo del diagnóstico y seguimiento de la patología macular en los últimos años. Es
una prueba no invasiva que nos permite obtener imágenes con una resolución casi histológica
de la retina (figura 8). Nos va a permitir localizar alteraciones en la estructura de la mácula ,
detectar fluido, medir el espesor macular. Podremos diferenciar los distintos tipos de
neovascularización en la DMAE húmeda, con el consiguiente pronóstico y respuesta al
tratamiento que cada uno de ellos presenta.
Los avances tecnológicos, que hemos vivido en la última década, han posibilitado
mejorar la definición de las imágenes, así como la velocidad de captación de las mismas con
las nuevas OCT de dominio espectral (SD) frente a las utilizadas al inicio que eran de
dominio tiempo (TD).
43
Figura 8: Capas de la retina en OCT macular
*Imagen tomada de Heidelberg Engineering Academy
Este avance tecnológico en la OCT ha posibilitado una nueva clasificación de la
DMAE exudativa, según la localización de la membrana neovascular (28). Los distintos tipos
de neovascularización que podemos diferenciar por OCT son los siguientes (figura 9) (29):
Neovascularización tipo 1: La neovascularización coroidea se encuentra por debajo del EPR.
Corresponde a las membranas neovasculares ocultas, que son las más frecuentes. Pueden
formarse dilataciones polipoideas en los vasos coroideos, desarrollando una vasculopatía
coroidea polipoidea (VCP).
Neovascularización tipo 2: La membrana neovascular coroidea lesiona el EPR y se coloca
por encima de éste, invadiendo el espacio subretiniano. Se corresponde con las membranas
neovasculares clásicas
Neovascularización tipo 3 o RAP (proliferación angiomatosa retiniana): Se produce un
crecimiento neovascular intrarretiniano. Son característicos los DEP serosos asociado a fluido
intrarretiniano (FIR). Su localización suele ser extrafoveal.
44
Figura 9: Tipos de neovascularización: a) Neovascularización tipo 1,
b) Neovascularización polipoidea, c) Neovascularización tipo 2,
d) Neovascularización tipo 3 o RAP.
*Imágenes de Isabel Diago Vidal
La angiografía con verde indocianina (AVI) es un tipo de angiografía en la que se
utiliza como colorante la molécula de verde indocianina (ICG), que a diferencia de la
fluoresceína , nos puede mostrar detalles de la circulación coroidea. Es por ello, una técnica
muy útil para detectar algún subtipo de DMAE como la VCP, con la que se pueden visualizar
los pólipos.
La OCT-angiografía (OCT-A) es una prueba mínimamente invasiva, en la que no es
necesario inyectar colorantes intravenosos para visualizar las distintas capas vasculares de la
retina y coroides. Es una prueba de reciente aparición, que puede ser útil para pacientes con
patología vascular de la retina y glaucoma.
a) Tipo 1
b) polipoidea
c) Tipo 2
d) Tipo 3
EPR
EPR
Coroides Coroides
Coroides
Coroides
EPR EPR
45
1.4 Tratamiento para DMAE neovascular
1.4.1 Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica (TFD) fue aprobada en el año 2000 para el tratamiento de la
DMAE neovascular. Supuso un hito en el manejo de esta patología, por primera vez se
lograba que estos pacientes perdieran menos visión. La TFD es un tratamiento selectivo
vasooclusivo que actúa sobre una diana, una anomalía vascular. Consiste en la inyección de
un fármaco fotosensible vía endovenosa que se activa a nivel de la retina aplicando una luz de
determinada longitud de onda sobre la zona a tratar.
En el año 2006, con la aprobación de ranibizumab para el tratamiento de la DMAE
neovascular con el que se consiguió estabilizar la visión y en un porcentaje de pacientes
incluso mejorarla, la TFD pasó a ser un tratamiento de segunda línea. En la actualidad el uso
de la TFD en DMAE está limitado como tratamiento coadyuvante a los antiangiogénicos en
algún subtipo de DMAE más agresivo como es la vasculopatía polipoidea (30).
1.4.2 Terapia antiangiogénica
La aparición de los antiangiogénicos supuso el segundo gran hito en el tratamiento de
la DMAE neovascular (figura 10). A partir de 2005 estos pacientes comienzan a frenar la
pérdida de visión e incluso a mejorarla cuando se realiza un tratamiento precoz con
inyecciones intravítreas de antiangiogénicos. Hasta ese momento la pérdida de visión era
irreversible en pacientes con DMAE neovascular. Los fármacos antiangiogénicos o anti-
VEGF actúan sobre el VEGF bloqueándolo y de esta manera inhibiendo la angiogénesis. En
la actualidad, el tratamiento de elección para la DMAE neovascular son las inyecciones
intravítreas de fármacos antiangiogénicos.
46
Pegaptanib Bevacizumab Ranibizumab Aflibercept
Figura 10: Evolución de las moléculas anti-VEGF en el tiempo
Bevacizumab: No indicado para uso intraocular
1.4.2.1 Pegaptanib sódico
Fue el primer anti-VEGF aprobado para uso intraocular para el tratamiento de la
DMAE neovascular, en 2004 por la Food and Drugs Administration (FDA) y en 2006 por la
European Medicament Agency (EMA) (figura 10). Es un antiangiogénico selectivo que actúa
sobre la isoforma 165 del VEGF-A, una proteína que actúa como inductor de la angiogénesis.
Es un conjugado de un oligonucleótido de ácido ribonucleico (RNA) y un grupo
polietilenglicol, de 50 KDa, estable, no tóxico y no inmunogénico (tabla 1). Su eficacia se
demostró con el estudio VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) (31).
Con la aprobación de ranibizumab y los mejores resultados visuales de este último en
pacientes con DMAE neovascular, pegaptanib sódico dejó de utilizarse en práctica clínica
diaria .
Aptámero Anticuerpo monoclonal Fragmento anticuerpo Proteína de fusión
2004 2005 2006 2011
47
Bevacizumab
Ranibizumab Aflibercept
Peso
molecular 149 kDa 48 kDa 115 kDa
Osmolaridad
mOsm/kg 300–310
290-300
250–260
Afinidad
VEGFA165
Kd 58 pM Kd 49 pM Kd 0.49 pM
Concentración
mg/mL 25 10 40
Concentración
Mg 1.25 0.5 2.0
Concentración
final
mg/mL
0.312 0.125 0.5
Inhibe VEGF-A VEGF-A
VEGF-A
VEGF-B
PIGF
Galectina-1
Tabla 1: Características de los distintos fármacos antiangiogénicos
Información obtenida de fichas técnicas de bevacizumab, ranibizumab, aflibercept
48
1.4.2.2 Bevacizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante completo (148 kDa) (Ig G)
(tabla 1). No está aprobado su uso a nivel intraocular en ficha técnica. Fue aprobado en 2004
por la FDA y en 2005 por la EMA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico
(figura 10).
Phil Rosenfeld, oftalmólogo especializado en retina de Bascom Palmer Institute de
Miami (Estados Unidos), observó que los pacientes con cáncer colorrectal y DMAE
neovascular que recibían bevacizumab por vía endovenosa mejoraban su patología macular.
Este hecho, le animó a utilizar bevacizumab por vía endovenosa en pacientes con DMAE
neovascular (32). El gran inconveniente del uso de esta vía de administración fueron los
efectos secundarios sistémicos. Al mismo tiempo, se estaba desarrollando el ensayo clínico
MARINA (figura 11) con ranibizumab vía intravítrea con buenos resultados preliminares.
Ello junto a la similitud molecular, le animó al uso de bevacizumab vía intravítrea, con el que
consiguió buenos resultados visuales (33). Pronto se propagó su uso con la ventaja de su bajo
coste.
Con la aprobación de ranibizumab, la situación cambió, aparecía un nuevo fármaco
aprobado en ficha técnica para esta patología. El uso de bevacizumab para DMAE
neovascular fue quedando relegado a un segundo plano. Existen estudios como el CATT
(figura 11) en los que se utiliza bevacizumab frente a ranibizumab en DMAE neovascular,
con resultados visuales de no inferioridad (34). En práctica clínica habitual existe bastante
experiencia con bevacizumab para DMAE neovascular, cuya ventaja sería el menor coste.
49
Figura 11: Ensayos clínicos y estudios en vida real con los diferentes anti-VEGF: Evolución de
las diferentes pautas de tratamiento para DMAE neovascular. (T&E: TAE: Treat and Extend: Tratar
y extender)
1.4.2.3 Ranibizumab
Es un fragmento (48 kDa) de un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe todas
las formas del VEGF-A (tabla 1). Se desarrolló a partir de un precursor de anticuerpo
monoclonal anti-VEGF-A de ratón. En el proceso de humanización, se eliminó la fracción
constante (Fc) del anticuerpo de ratón, de esta manera se disminuyó la posible
inmunogenicidad en humanos y se redujo el tamaño de la molécula, lo cual permitía una
mejor penetración en la retina. En el fragmento resultante se realizó una maduración de la
afinidad y para así aumentar su afinidad de unión al VEGF-A.
Fue aprobado por la FDA en 2006 y por la EMA en 2007 para el tratamiento de la
DMAE neovascular (figura 10). Es el anti-VEGF del que más experiencia se tiene y con el
que se ha ido buscando la pauta ideal de tratamiento para el manejo de estos pacientes. Con
ranibizumab por primera vez se conseguía un tratamiento aprobado para uso intraocular que
estabilizaba la visión de los pacientes con DMAE neovascular y en un porcentaje incluso la
mejoraba.
Existen numerosos ensayos clínicos que demuestran su eficacia en el tratamiento de
la DMAE neovascular (35-42) (figura 11). En los estudios MARINA y ANCHOR , se utilizaron
dosis fijas mensuales de ranibizumab, frente a placebo y frente a terapia fotodinámica (TFD),
demostrándose la superioridad de ranibizumab (35-36). Posteriormente con los estudios PIER y
EXCITE, se utilizaron pautas fijas trimestrales, pero los resultados visuales obtenidos con las
50
inyecciones mensuales de ranibizumab fueron superiores a los obtenidos con la pauta
trimestral o TFD (37-38). Otros estudios que se realizaron con ranibizumab fueron el PRONTO,
HORIZON, SAILOR y SUSTAIN, utilizando la pauta pro re nata (PRN), según las
necesidades del paciente, consiguiendo peores resultados visuales que con la pauta fija
mensual (39-40). En otros estudios más recientes, se utiliza ranibizumab con la pauta tratar y
extender (treat and extend) (TAE) y buenos resultados visuales (41-42).
1.4.2.4 Aflibercept
Es una proteína de fusión recombinante (115 kDa) que fue específicamente diseñada
para inhibir el VEGF (tabla 1), no es un anticuerpo monoclonal . Fue aprobado por la FDA en
2011 y por la EMA en 2012 (figura 10). Posee una fracción constante (Fc) como cualquier
inmunoglobulina Ig G y una fracción variable, formada por el segundo dominio del VEGFR-1
y el tercer dominio del VEGFR-2 (figura 12). Este diseño le confiere una elevada afinidad de
unión al VEGF y al factor de crecimiento placentario (PIGF). Aflibercept actúa sobre el
VEGF-A, el VEGF-B, el PIGF y la galectina-1, todo estos factores tienen un papel potencial
sobre la angiogénesis. Aflibercept es el único antiangiogénico que actúa sobre el PIGF ,
elevado en enfermedades retinianas y que puede ser un promotor clave de la angiogénesis y la
inflamación (23).
Figura 12: Molécula de aflibercept
Posee mayor afinidad de unión por VEGF-A que otros anti-VEGF (43). Papadopoulos
publica en su estudio realizado in vitro la cinética de unión a la familia de las moléculas del
VEGF de los distintos antiangiogénicos (23). La afinidad de unión al VEGF-A de aflibercept
fue de 0,49 pM, de ranibizumab de 46 pM y de bevacizumab 58 pM.
51
Fauser realizó un estudio en el que se observaba que la duración de la supresión del VEGF
con ranibizumab y aflibercept era de 34 días y 67 días, respectivamente (44).
El mecanismo de acción de aflibercept se basa en 4 pilares (figura 13):
Proteína de fusión: El diseño característico de aflibercept le proporciona su elevada afinidad
de unión al VEGF y al PIGF.
Alta afinidad de unión: La afinidad de unión al VEGF-A de aflibercept es casi 100 veces
mayor que la de ranibizumab. La afinidad a la isoforma VEGF-A165 es de 46 kDa para
ranibizumab y de 0,49 para aflibercept (23).
Acción multidiana: Es el único anti-VEGF autorizado que se une a todos estos factores:
VEGF-A, VEGF-B, PIGF, Galectina-1. Todas estas moléculas que se unen a los VEGF-R
tienen un papel en el desarrollo de la angiogénesis (23).
Larga duración del efecto: El tiempo medio de supresión de VEGF más largo que
ranibizumab. La duración media (intervalo) de la supresión del VEGF-A: 34 ± 5 (26-69) días
para ranibizumab y 67 ± 14 (49-89) días para aflibercept (p < 0,001) (44).
Figura 13: Bases del mecanismo de acción de aflibercept
52
En los ensayos clínicos VIEW 1 y VIEW 2 utilizaban una pauta fija bimestral con
unos buenos resultados funcionales comparables a los obtenidos con la pauta mensual fija con
ranibizumab (figura 11). Y recientemente tras la realización del estudio ALTAIR, se ha
incluido en ficha técnica la posibilidad de realizar la pauta TAE tras la dosis de carga, ya
durante el primer año (figura 14) (45).
Figura 14: Opciones de pautas posológicas para DMAE neovascular en ficha técnica de
aflibercept (48) : Pauta TAE con extensión de 2 semanas, pauta TAE con extensión de 4 semanas y
pauta fija bimestral
* Ilustración de ficha técnica de Eylea® (aflibercept) (Bayer) (agosto 2018)
53
1.4.3 Pautas de tratamiento
1.4.3.1 Evolución de las pautas de tratamiento
En la actualidad, disponemos de dos fármacos aprobados por la FDA y por la EMA
para el tratamiento de la DMAE neovascular que consiguen estabilización de la AV y en un
porcentaje también mejoría de la AV. La administración de estos fármacos es por vía
intravítrea. La inyecciones intravítreas se realizan de manera continuada sobre todo durante
el primer año y precisan de un control y de un seguimiento muy estrecho.
El primer antiangiogénico aprobado para el tratamiento de la DMAE neovascular con
mejoría de la AV fue ranibizumab en 2006, del que disponemos ya amplia experiencia, con
numerosos ensayos clínicos y diferentes pautas de tratamiento (35-42).
Posteriormente, aflibercept fue también aprobado para el tratamiento de la DMAE húmeda,
disponible en España desde 2014.
Numerosos estudios se han realizado con ranibizumab buscando la pauta ideal (figura
11) : conseguir la mejor AV con el menor número de inyecciones y visitas posible. En los
ensayos clínicos MARINA y ANCHOR utilizaban una pauta fija mensual de ranibizumab (35-
36) , si bien conseguían unos buenos resultados visuales, había muchos pacientes sobretratados
con el correspondiente alto riesgo local y sistémico de dichas inyecciones así como una pauta
difícilmente trasladable a la práctica clínica real por el gran número de visitas y por el alto
gasto farmacéutico.
En los ensayos PIER y EXCITE se realizaron pautas fijas trimestrales de ranibizumab
pero los resultados visuales no fueron tan buenos como con la pauta fija mensual (37-38). En
estos estudios se pudo observar los diferentes tipos de pacientes con distintas respuestas, lo
cual llevó a pensar en la necesidad de una pauta más individualizada.
En los ensayos PRONTO, SUSTAIN y el CATT se llevó a cabo una pauta
individualizada con ranibizumab (y en el estudio CATT también con bevacizumab,
ampliamente utilizado en DMAE húmeda pero no aprobado en ficha técnica) con una fase de
carga mensual en los dos primeros estudios y posteriormente una pauta Pro Re Nata (PRN)
según las necesidades del paciente (a demanda) en los 3 ensayos (34,39,40). En este régimen de
tratamiento PRN ante una disminución de agudeza visual o un aumento del espesor macular
se inyectaba y si no se evidenciaban cambios no se le inyectaba, visitando a todos los
pacientes de manera mensual. El régimen PRN es reactivo, ya que se inyecta cuando la
54
enfermedad ya está establecida. Se observó que se obtenían buenos resultados con esta pauta
cuando era estricta, los controles debían ser mensuales. Con PRN laxos los resultados no eran
buenos. Con esta pauta de PRN estricto aunque conseguíamos disminuir el número de
inyecciones no descendíamos el número de visitas.
Posteriormente surgió la pauta proactiva, TAE descrita por Gupta para ranibizumab,
una vez diagnosticada la enfermedad y realizada la dosis de carga, se inyectaba aunque no
hubiera signos de actividad (a diferencia de la pauta PRN), en la que los intervalos entre
inyecciones se iban alargando progresivamente si no existía evidencia de actividad (a
diferencia de la pauta fija) hasta una extensión máxima de 12 semanas (41). Con esta pauta de
tratar y extender, se conseguían buenos resultados visuales y se lograba disminuir el número
de visitas (que no conseguíamos con la pauta PRN) y el número de inyecciones (que no
conseguíamos con la pauta fija).
Desde 2014 disponemos en España de aflibercept para el tratamiento de la DMAE
húmeda. En los ensayos clínicos VIEW 1 y VIEW 2 utilizaban una pauta fija bimestral con
unos buenos resultados funcionales comparables a los obtenidos con la pauta mensual fija con
ranibizumab (figura 11) (43).
Recientemente en la ficha técnica de aflibercept (desde agosto de 2018) (figura 14),
se ha incluido la posibilidad de realizar una pauta TAE, tras la dosis de carga, realizando
intervalos de extensión con incrementos de 2 o 4 semanas, a diferencia de ranibizumab con el
que los intervalos de extensión son de 2 semanas de incremento. El ensayo clínico en el que
se basa esta nueva pauta de tratamiento para aflibercept es el estudio ALTAIR (figura 11), un
ensayo clínico fase IV, realizado en 40 centros de Japón, con 255 pacientes. El ALTAIR se
concibió para evaluar la eficacia y la seguridad de dos pautas diferentes de TAE con
aflibercept en la DMAE neovascular a lo largo de 2 años: la pauta TAE clásica, con
incremento de 2 semanas en cada extensión entre inyecciones y una nueva pauta TAE, con
incremento de 4 semanas en cada extensión de tratamiento tras la dosis de carga hasta un
máximo de 16 semanas (45, 46).
55
1.4.3.2 Pautas de tratamiento: proactivas y reactivas
En la práctica clínica diaria se usan diversas pautas posológicas. En todas ellas se
realiza una dosis de carga de 3 inyecciones intravítreas, una inyección mensual durante 3
meses. Una vez se ha conseguido que la membrana neovascular se inactive tras las tres dosis,
se puede elegir entre un régimen proactivo o un régimen reactivo. Las pautas proactivas son
aquellas que se adelantan a la enfermedad. Se inyecta aunque la membrana esté inactiva. Y
las pautas reactivas son aquellas en las que sólo se trata cuando existen criterios de actividad,
tales como fluido subretiniano o hemorragias.
Entre las pautas proactivas disponemos de:
Pauta fija:
Es aquella en la que se realizan inyecciones regulares a intervalos previstos,
independientemente de la AV y la OCT macular del paciente. Para ranibizumab la pauta fija
es mensual y para aflibercept es bimestral durante el primer año.
Con esta pauta obtenemos unos buenos resultados visuales, pero con una sobrecarga
asistencial y gasto farmacéutico difíciles de asumir en la práctica clínica real. Con un
sobretratamiento de los pacientes con los riesgos e inconvenientes que ello conlleva (aumento
de riesgo de infección intraocular, de desprendimientos de retina, numerosos traslados al
hospital, etc.).
Pauta tratar y extender (treat and extend) (TAE):
Es aquella en la que los pacientes son tratados mensualmente hasta que no se
observan signos de actividad, definiendo actividad como presencia de fluido subretiniano
(FSR) o intrarretiniano (FIR) por OCT o presencia de hemorragias en el fondo de ojo o
pérdida de AV, y una vez conseguida la inactividad, los intervalos de tratamiento se van
espaciando gradualmente hasta que se observa una reactivación (presencia de líquido o
disminución de la AV), se determina así “el intervalo máximo sin presencia de líquido” (47).
Esta pauta fue definida para ranibizumab por Gupta en el año 2010 (41), en la que se
incrementan los intervalos progresivamente 2 semanas en cada extensión, siempre que la
membrana continúe inactiva, hasta un máximo de 12 semanas entre inyecciones, durante el
primer año. Cuando se detectan signos de actividad, se acortan los intervalos de visitas y
tratamiento a 4 semanas hasta que se estabiliza.
56
La novedad con respecto a esta pauta, según la reciente ficha técnica de aflibercept
de agosto de 2018 (48), es que con aflibercept se pueden realizar 2 tipos de TAE: El de
incrementar el intervalo entre inyecciones en 4 semanas hasta un máximo de 16 semanas
durante el primer año , o el anteriormente descrito para ranibizumab , de extensiones de 2
semanas en cada intervalo hasta un máximo de 12 semanas.
Se trata de un tratamiento individualizado para cada paciente. La idea de esta pauta
de TAE es la de conseguir una buena agudeza visual, disminuyendo el número de recidivas,
con menos inyecciones y menor número de visitas.
En las pautas proactivas el plazo de la siguiente inyección es predecible, el paciente
sabe que se le administrará una inyección en cada visita, disminuye por tanto su nivel de
estrés debido a la incertidumbre (47). También mejora la dinámica de la consulta, en la que el
oftalmólogo puede planificar y realizar las numerosas gestiones burocráticas para la
autorización de la siguiente inyección.
Entre las pautas reactivas disponemos de:
Pauta PRN (Pro Re Nata) (a demanda):
Es aquella pauta en la que los pacientes, tras la dosis de carga, se visitan
mensualmente y sólo son tratados si existen signos de actividad de la enfermedad. También
llamada pauta a demanda. Es un tratamiento individualizado reactivo. Como aspecto negativo
es que se trata la enfermedad cuando empeora y es necesario un seguimiento estricto mensual,
muy difícil de seguir en la práctica clínica diaria, para conseguir una buena AV. En cuanto se
realiza una pauta a demanda laxa, la AV rápidamente empeora. De esta manera, no se puede
reducir el número de visitas, pero sí el número de inyecciones.
En la tabla 2 podemos observar las diferencias entre las distintas pautas de tratamiento
anteriormente descritas para la DMAE neovascular (47):
57
POSOLOGÍA
PRN Fija TAE
Número de visitas Mayor Mayor Menor
Sobretratamiento No Si No
Infratratamiento Si No No
Proactividad (Evita daño irreversible y favorece
planificación) No Si Si
Flexibilidad (Criterios visuales y anatómicos para
decidir tratamiento) Si No Si
Tabla 2: Diferencias entre las distintas pautas de tratamiento para la DMAE neovascular
58
59
2. HIPÓTESIS
Por todo lo referido se plantea la siguiente hipótesis conceptual:
El uso de aflibercept en régimen de TAE para DMAE neovascular naïve con extensiones de 4
semanas en cada intervalo de tratamiento, tras la dosis de carga, hasta un máximo de 16
semanas durante el primer año, supone una opción terapéutica eficaz y segura en la práctica
clínica diaria, que reduce la carga del sistema sanitario y de los pacientes, al disminuir el
número de visitas e inyecciones, así como la reducción de riesgos.
60
61
3. OBJETIVOS
El objetivo principal de este estudio fue el siguiente:
1. Evaluar si existe diferencia entre la agudeza visual corregida (AVcsc) basal y la
AVcsc en la semana 52.
Los objetivos secundarios del estudio se enumeran a continuación:
2. Determinar la proporción de pacientes con mejoría, estabilidad o empeoramiento de
la AV tras 1 año de tratamiento.
(Se define mejoría o empeoramiento al cambio de 0,3 unidades logMAR, [15 letras],
0,5 unidades decimales).
3. Cuantificar la proporción de pacientes con buena visión tras 1 año de tratamiento.
(se define buena visión a AV ≥ 70 letras ,<0,3 logMAR, ≥ 0,5 decimal).
4. Identificar posibles factores predictores de la AV final (semana 52 de tratamiento).
5. Valorar si existe diferencia entre el EMC basal y el EMC en la semana 52.
(EMC definido como la distancia entre la MLI y el EPR en la fóvea).
6. Determinar el promedio de inyecciones anuales necesarias.
7. Cuantificar la necesidad media de visitas anuales.
8. Determinar la proporción de pacientes que consiguen un intervalo máximo de 16
semanas entre inyecciones intravítreas.
9. Analizar los efectos adversos asociados a las inyecciones intravítreas de aflibercept.
62
63
4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1 Diseño del estudio
Estudio retrospectivo, observacional, no aleatorizado, de pacientes que acudieron al
Hospital Universitario de La Ribera y fueron diagnosticados de DMAE neovascular naïve en
un ojo entre el 1 de enero de 2015 y el 1 de enero de 2016 y fueron tratados con aflibercept
(Eylea®, Bayer Hispania S.L, Barcelona, España), en régimen de TAE con incremento de 4
semanas en cada extensión de tratamiento, tras la dosis de carga, hasta un máximo de 16
semanas, con al menos un año de seguimiento.
4.2 Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión fueron los siguientes:
- Agudeza visual con su corrección (AV csc) ≥ 0,1 decimal en el momento del
diagnóstico
- DMAE neovascular no tratada previamente en dicho ojo
- Tratamiento con aflibercept en pauta TAE con incremento de 4 semanas en cada
extensión de tratamiento, tras la dosis de carga, hasta un máximo de 16 semanas,
con al menos un año de seguimiento.
-
Los criterios de exclusión fueron los siguientes:
- AV csc < 0,1 decimal en el momento del diagnóstico
- DMAE neovascular tratada previamente con otro anti-VEGF, láser, TFD o
aflibercept en otra pauta.
- Menos de 1 año seguimiento
- DMAE neovascular de tipo VCP
- Otra patología oftálmica que pudiera afectar a la AV o a la anatomía de la mácula
- Patología oftálmica o sistémica que no permitiera la recogida de datos
64
4.3 Protocolo de tratamiento y seguimiento
El protocolo de tratamiento y seguimiento para pacientes con DMAE neovascular, en
tratamiento con aflibercept en régimen de TAE (con incremento de 4 semanas la extensión
del intervalo tras la dosis de carga) durante el primer año, seguido en la Unidad de Mácula del
Hospital Universitario de La Ribera , en práctica clínica diaria por los dos oftalmólogos que
forman la sección, fue el que se detalla a continuación (tabla 3):
1. Se iniciaba una dosis de carga: 1 inyección mensual durante 3 meses
(total 3 inyecciones).
2. Se inyectaba a las 8 semanas de la tercera inyección.
3. Se inyectaba a las 12 semanas de la cuarta inyección.
4. Se inyectaba a las 16 semanas de la quinta inyección
Se seguía este protocolo siempre que la lesión estuviera inactiva y se cumplieran los
siguientes criterios de extensión en cada visita:
- Ausencia de fluido intrarretiniano (FIR) o subretiniano (FSR) en la OCT de mácula
- Ausencia de hemorragias en la funduscopia
En caso de reactivación de la membrana, cuando no se cumplía cualquiera de los
criterios de extensión anteriormente citados: se realizaba una inyección bimensual hasta que
se cumplieran de nuevo los criterios de extensión, para realizar de nuevo una pauta TAE con
incremento de 4 semanas en cada extensión, dejando como máximo intervalo entre
inyecciones el conseguido antes de la reactivación.
Se visitaba al paciente 2 meses después de cada inyección, como en el régimen fijo
bimensual, para que en caso de reactivación se pudiera detectar de manera precoz.
65
Tabla 3. Protocolo de tratamiento y seguimiento con aflibercept en régimen TAE en DMAE
neovascular durante el primer año. (Semana = Sem)
En la visita de diagnóstico se realizaba:
- Anamnesis completa
- Toma de AVcsc con optotipos de Snellen en unidades decimales en la consulta de
mácula
- Pneumotonometría
- Exploración con lámpara de hendidura de polo anterior y polo posterior con lente
de 78 dioptrías bajo midriasis farmacológica
- OCT de dominio espectral (SD-OCT) del área macular (figura 15 y 16).
Adquisición con un barrido de volumen con un ángulo de 30º. Ancho de barrido
x altura: 20º x 20º. Densidad de 240 micras. Mapa de espesor macular.
- La AGF sólo se realizaba si existía duda diagnóstica
- La AVI sólo se realizaba si se sospechaba VCP
- Se programaba para la inyección
Figura 15: OCT macular de paciente con DMAE neovascular: Se observa una lesión con un
desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEP) asociado a quistes intrarretinianos y
puntos hiperreflectivos, compatible con una lesión tipo RAP (proliferación angiomatosa de la retina).
Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de La Ribera.
Sem
0
Sem
4
Sem
8
Sem 12
Sem 16
Sem 20
Sem 24
Sem 28
Sem 32
Sem 36
Sem 40
Sem 44
Sem 48
Sem 52
Visita Visita Visita Visita Visita
Inyección Inyección Inyección Inyección Inyección Inyección
66
Figura 16: Mapa de espesor macular central de paciente con DMAE neovascular
Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de La Ribera
En todas las visitas de seguimiento se realizaba:
- Toma de AVcsc con optotipos de Snellen en unidades decimales en la consulta de
mácula
- Pneumotonometría
- Exploración con lámpara de hendidura de polo anterior y polo posterior con lente
de 78 dioptrías bajo midriasis farmacológica
- SD-OCT del área macular en modo follow-up (seguimiento) para comparación
con la anterior toma en los mismos puntos (figura 17). OCT de dominio espectral
(SD-OCT) del área macular. Adquisición con un barrido de volumen con un
ángulo de 30º. Ancho de barrido x altura: 20º x 20º. Densidad de 240 micras.
Mapa de espesor macular.
- La AGF y la AVI sólo se realizaban si se observaban resultados inesperados tras
la inyección.
- Se consultaba por efectos adversos tras la inyección
- Se programaba para la siguiente inyección
Las inyecciones no se realizaban el mismo día de la visita. Las inyecciones podían realizarse
antes de 1 semana de la realización del diagnóstico.
67
Figura 17: Opción follow-up del software de la OCT Heidelberg-Spectralis: Comparación de
mapas de espesor macular entre una visita y la anterior en paciente con DMAE neovascular.
Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de La Ribera
4.4 Material y recursos
El estudio se ha realizado en las consultas externas del servicio de Oftalmología del
Hospital Universitario de La Ribera, utilizando los recursos humanos y materiales de este
servicio.
Recursos humanos:
- Facultativos especialistas en Oftalmología
- Médicos internos residentes de Oftalmología
- Enfermeros y auxiliares del servicio de Oftalmología
- Optometristas
- Secretaria de Oftalmología (lista de espera)
- Farmacéuticos
Estancias:
- Consultas de oftalmología equipadas para la exploración
- Sala de curas para las inyecciones
- Farmacia hospitalaria para la preparación de la medicación
68
Aparataje de exploración:
- Optotipos de Snellen (Auto Chart Projector ACP-8, Topcon, Japan) (figura 18)
- Lámpara de hendidura (Slit lamp Type: BC 900. SER.NO:1400400.0431.
HAAG-SREIT International, Switzerland)
- Pneumotonómetro (NT-510 non contact tonometer, NIDEK S.A, France)
- Lentes de aumento de 78 dioptrias y superfield para exploración de fondo de ojo
(Volk, Mentor, Ohio, USA).
- Angiógrafo (FA, Topcon Medical Systems, Inc., Oakland, CA, USA)
- Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT, Heidelberg
Spectralis; Heidelberg Engineering Inc., Dossenheim, Germany) (figura 19)
Figura 18: Proyector de Topcon: Toma de AV Figura 19: OCT Heidelberg Engineering
Instrumental y material fungible para la inyección intravítrea:
- Bastoncillos de algodón: Star Cott. Bastoncillos 100% algodón
- Paños estériles perforados: Campo 50x60 cm, fenestración adhesiva 5 cm.
REF ES15217CE. Medline International France SAS
- Guantes estériles: Guantes quirúrgicos sin polvo. Curity. Covidien. Germany
REF TPGHS60A
- Bata quirúrgica: OPS Advanced. REF OP9507CEA. Medline International
France SAS.
- Mascarilla: Foliodress mask senso. Hartmann. Germany. REF 992535
- Agujas desechables de 30G: BD Eclipse Needle 30G x ½ (0.3 mmx13 mm).
Sterile. BD. Belgium. REF 305771
69
- Gasas estériles: Compresas 5/20x40(10x10). 13 hilos. 8 capas. Gaspunt. España.
REF SO132008
- Blefaróstato
- Medidores: Surgitrac. 3.5/4 mm. SG04. CE.
Fármacos:
- Para la exploración oftalmológica:
• Colirio de tropicamida al 1% (Colircusí tropicamida, colirio en solución 10
mg/ml, Alcon Cusí SA; El Masnou, España)
• Colirio de fenilefrina al 1% (Colircusí fenilefrina, colirio en solución 100
mg/ml, Alcon Cusí SA; El Masnou, España)
- Para la inyección intravítrea:
• Povidona iodada (Curadona 100 mg/ml, LAICO SA; Barcelona, España)
• Colirio de terciana (Colircusí anestésico doble, Alcon Cusí SA; El Masnou,
España)
• Colirio de ciprofloxacino (Colircusí oftacilox, Alcon Cusí SA; El Masnou,
España)
• Aflibercept 2 mg (Eylea 40 mg/ml solución inyectable en vial, Bayer
Hispania SL, Barcelona, España) (figura 20)
Figura 20: Vial de aflibercept 2 mg (Eylea, Bayer Hispania SL, Barcelona, España)
4.5 Técnica inyección intravítrea
Las inyecciones intravítreas de aflibercept se realizaban en una sala de curas en un
entorno limpio con medidas de asepsia. El médico que realizaba la inyección intravítrea
utilizaba mascarilla, bata y guantes estériles . El protocolo seguido para la administración de
la medicación era el detallado a continuación:
70
- Instilación de colirio anestésico
- Povidona yodada diluida al 5% con suero fisiológico para la desinfección ocular
- Povidona iodada diluida al 10% para desinfección periocular.
- Colocación del paño quirúrgico perforado y blefaróstato
- Marcado del punto de inyección con un medidor estéril a 3,5 mm de limbo en
pacientes pseudofáquicos y a 4 mm en los fáquicos.
- Inyección de aflibercept 2.0 mg/0,05mL con una aguja de 30G.
- Bastoncillo de algodón para evitar el reflujo.
- Instilación de povidona iodada diluida al 5%
- Instilación de colirio antibiótico
No se prescribían colirios antibióticos para casa.
La medicación de aflibercept venía preparada de la farmacia hospitalaria.
4.6 Recogida de datos
Al ser un estudio retrospectivo, se revisaron las historias clínicas y se confeccionó
una base de datos con los parámetros a estudio:
- AV csc en cada visita (en unidades decimales y en unidades LogMAR)
- EMC en cada visita (en micras)
- Edad
- Sexo
- Ojo a estudio
- Existencia o no de DMAE neovascular en el ojo contralateral
- Número de inyecciones en 1 año
- Número de visitas en 1 año
- Máximo intervalo de extensión
- Efectos adversos.
Tan sólo el investigador principal revisó las historias clínicas y elaboró la base de
datos en un archivo Excel. Se utilizó una correlación numérica de los pacientes, sin nombre,
ni número de historia clínica, ni datos que terceras personas pudieran utilizar para identificar
al paciente.
71
4.7 Análisis estadístico
Las variables a estudio fueron la AVcsc y el EMC. Los valores de dichos parámetros
se tomaron en 5 puntos, siguiendo el protocolo de tratamiento, en el mejor de los casos: basal
(semana 0), tras 3 inyecciones intravítreas (semana 16), semana 24, semana 36 y semana 52.
Los datos se expresan como media ± desviación estándar.
La AVcsc tomada en unidades decimales se convirtió a unidades del logaritmo del
mínimo ángulo de resolución (logMAR) antes del análisis estadístico (tabla 4).
Para el cálculo del valor promedio de la agudeza visual en unidades decimales se debe utilizar
la media geométrica, ya que los valores de agudeza visual decimal siguen una progresión
geométrica y no aritmética (49). Una de las ventajas de trabajar en unidades logMAR es que
los valores promedios se calculan con la media aritmética.
Tabla 4: Tabla de equivalencias de agudeza visual
AV decimal AV logMAR
0,10 1
0,12 0,9
0,16 0,8
0,20 0,7
0,25 0,6
0,32 0,5
0,40 0,4
0,50 0,3
0,63 0,2
0,8 0,1
1 0,0
72
Para obtener la AV en número de letras ETDRS a partir de la AV en unidades logMAR
utilizamos la siguiente formula:
Los métodos aplicados para la comprobación de la normalidad de los datos fueron los
siguientes:
Test de prueba:
- Prueba de Kolmorov-Smirnof
- Prueba de Shapiro-Wilk
Tras la aplicación de dichos métodos se llega a la conclusión de que NO podemos
asumir la normalidad de los datos, por lo que se utilizaron los siguientes test estadísticos no
paramétricos:
• Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon (se trata de la versión no
paramétrica de la t Student para muestras relacionadas)
o Esta prueba la utilizaremos para la comprobación de la significancia
estadística de las diferencias de las variables a estudio tras el tratamiento.
o Esta prueba toma como hipótesis nula H0: La no existencia de diferencias
estadísticamente significativas entre las variables a estudio.
Descartaremos la hipótesis nula si obtenemos un p-valor inferior al nivel
de significancia fijado.
• Test de McNemar:
Sirve para determinar si las proporciones pareadas son diferentes o no lo son.
o Este test lo utilizamos para analizar la significancia de la diferencia
entre la proporción de pacientes que mejoraba o empeoraba en la
AVcsc o EMC tras 1 año de tratamiento.
o Esta prueba toma como hipótesis nula H0: La no existencia de
diferencias en las proporciones pareadas.
73
• Modelo de regresión multivariable:
o Tiene como objetivo estudiar la relación entre variables
o Nos ofrece una significación estadística (α) para cada una de las
variables.
o La significación estadística responde a la hipótesis nula H0 cuando la
variable no aporta información significativa en el análisis de
regresión utilizado, de tal forma que para aquellas variables en las
que α sea mayor que nuestro nivel de significancia descartaremos a
esta variable como variable predictiva en el modelo lineal
El análisis estadístico se realizó con el SPSS software v.18. 0 (SPSS, Inc., Chicago,
IL, USA). Todos los test se realizaron a 2 caras. Un valor P< 0.05 se consideró
estadísticamente significativo.
4.8 Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC)
El estudio se realizó conforme a los principios de la Declaración de Helsinki
(promulgada por la Asociación Médica Mundial en su última revisión en 2008) y fue
aprobado por el CEIC del Hospital Universitario de La Ribera (anexo).
La decisión de prescribir un tratamiento, estaba totalmente disociada de la decisión de incluir
al paciente en el estudio, que era de carácter retrospectivo, y se realizaba según los criterios
del juicio y la práctica clínica habitual.
74
75
5. RESULTADOS
5.1 Análisis descriptivo
5.1.1 Datos epidemiológicos
Se incluyeron 34 ojos naïve de 34 pacientes que acudieron al Servicio de
Oftalmología del Hospital Universitario de La Ribera entre 1 de enero de 2015 y 1 de enero
de 2016, con DMAE neovascular y que fueron tratados con aflibercept en régimen de TAE
(con extensión de 4 semanas el intervalo de tratamiento, tras la dosis de carga, hasta un
máximo de 16 semanas), con al menos 1 año de seguimiento, y que cumplieran los criterios
de inclusión anteriormente citados.
La edad media de los pacientes fue de 78± 8 años, con un rango de edad comprendida
entre los 62 y los 93 años. De los 34 pacientes incluidos en el estudio, 21 (61,8%) fueron
mujeres y 13 (38,2%) fueron hombres. Del total de la muestra, 20 (58,9%) ojos fueron
derechos y 14 (41,1%) fueron izquierdos. Al inicio del tratamiento del ojo a estudio, el 55,9%
(n=19) de los pacientes había presentado con anterioridad una DMAE neovascular en el ojo
contralateral.
Los datos demográficos del estudio se exponen en la tabla 5.
5.1.2 Agudeza visual
La AVcsc media en el momento del diagnóstico fue de 0,49 ± 0,24 logMAR. En la
tabla 6 se muestran la media, mediana y desviación estándar de la AVcc en las visitas en la
semana 16, en la semana 24, en la semana 36 y en la semana 52. En la figura 21 puede
observarse un diagrama de cajas de la AV en unidades logMAR durante el primer año de
tratamiento.
Edad Sexo Ojo Bilateralidad Media: 78 años 38,24% Hombres 58,82% Ojos derechos 55,90% Bilaterales DE: 8 años 61,76% Mujeres 41,18% Ojos Izquierdos 44,10% Unilaterales Rango: 62 a 93 años
Mediana: 78 años
Rango intercuartílico: [73;82]
Tabla 5: Edad, sexo, ojo afectado y bilateralidad (DE= desviación estándar)
76
AGUDEZA VISUAL ( LogMAR )
AV0 AV1 AV2 AV3 AV4
Media 0,49 0,37 0,38 0,38 0,37
DE (Desviación estándar) 0,24 0,29 0,28 0,31 0,30
AV0 AV1 AV2 AV3 AV4
Mediana 0,52 0,40 0,40 0,30 0,35
Intervalo Intercuartílico [0,33; 0,70] [0,15; 0,52] [0,10; 0,52] [0,15; 0,52] [0,11; 0,52]
Tabla 6: Agudeza visual basal (AV0), en las semana 16 (AV1), semana 24 (AV2), semana 36 (AV3) y semana 52 (AV4)
Figura 21: Diagrama de cajas de la AVlogMAR durante el tratamiento: Se muestran las medianas de la AVcsc en el momento del diagnóstico (AV0), en la semana 16 (AV1), en la semana 24 (AV2), en la semana 36 (AV3) y al año de tratamiento, semana 52 (AV4).
77
5.1.3 Espesor macular central
La media del EMC en el momento del diagnóstico fue de 390 ± 140 µm. En la tabla 7
se muestran la media, mediana y desviación estándar del EMC en las visitas en la semana 16,
en la semana 24, en la semana 36 y en la semana 52. En la figura 22 puede observarse un
diagrama de cajas para el EMC durante el primer año de tratamiento.
ESPESOR MACULAR CENTRAL ( µm )
EMC0 EMC1 EMC2 EMC3 EMC4
Media 390 273 282 284 291
DE (Desviación estándar) 140 74 78 79 74
EMC0 EMC1 EMC2 EMC3 EMC4
Mediana 341 255 258 270 267
Intervalo Intercuartílico [304; 454] [233; 295] [241; 302] [235; 300] [245; 315 ]
Tabla 7: Espesor macular central basal (EMC0), en las semanas 16 (EMC1), 24 (EMC2), 36 (EMC3), 52 (EMC4).
Figura 22: Diagrama de cajas para el EMC durante el tratamiento: Se muestran las medianas del EMC en el momento del diagnóstico (EMC0), en la semana 16 (EMC1), en la semana 24 (EMC2), en la semana 36 (EMC3) y al año de tratamiento, semana 52 (EMC4)
78
5.1.4 Frecuencia de inyecciones, visitas, reactivaciones e intervalos de
tratamiento.
Tras 12 meses de tratamiento, el número medio de inyecciones intravítreas de
aflibercept fue de 6,1±0,4: 30 (88,2%) pacientes recibieron 6 inyecciones, 3 (8,8%) pacientes
recibieron 7 inyecciones y 1 paciente recibió 8 inyecciones.
El número medio de visitas durante el primer año de tratamiento fue de 5,1±0,4: 30
(88,2%) pacientes realizaron 5 visitas, 3 (8,8%) pacientes realizaron 6 visitas y 1 paciente
realizó 7 (3%).
Tres (8,8%) ojos mostraron reactivación de la membrana neovascular tras la cuarta
inyección y en 2 (5,9%) ojos se reactivó la membrana tras la quinta inyección.
El intervalo máximo de tratamiento medio fue de 15,1±2,4 semanas. El intervalo
máximo entre inyecciones fue de 8 semanas en 3 pacientes (8,82%), de 12 semanas en 2
pacientes (5,88%) y de 16 semanas en 29 pacientes (85,29%) (figura 23).
Figura 23: Intervalo máximo de extensión entre inyecciones: El 85,29% de los pacientes pudieron extender hasta 16 semanas entre inyecciones en el primer año, el 8,82% de los pacientes pudieron extender hasta 12 semanas y el 5,88% hasta 8 semanas
8,82%5,88%
85,29%
Intervalo máximo de extensión
8 Semanas
12 Semanas
16 Semanas
79
5.1.5 Efectos adversos
Durante el período del estudio no se registraron complicaciones oculares ni sistémicas
relacionadas con la inyección.
5.2 Estudio de la normalidad de los datos
Previo al estudio de contraste de hipótesis de nuestras variables a estudio, debemos
comprobar la bondad de ajuste de nuestras variables a la distribución normal. De esta manera,
en función del resultado obtenido aplicaremos test paramétricos o no paramétricos.
Los métodos aplicados para comprobar la bondad de ajuste de nuestras variables a
estudio a una distribución normal fueron los siguientes (tabla 8) (tabla 9):
Test de prueba:
- Prueba de Kolmorov-Smirnof ( Para tamaños muestrales >50 )
- Prueba de Shapiro-Wilk ( Para tamaños muestrales ≤50 )
-
Dado que nuestro tamaño muestral es inferior a 50, tomamos como referencia de test
de normalidad la prueba de Shapiro-Wilk. Como podemos observar nos dice que salvo la
variable AV1-AV0 que podría considerarse como normal, p-value=0,06 superior a nuestra
significancia estadística (α=0,05), para el resto de variables no podemos asumir la
normalidad de los datos, teniendo para éstos un p-value=0,03 < 0,05. Por ello asumimos la no
normalidad de los datos por lo que utilizaremos test no paramétricos
Pruebas de normalidad variable AV
Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Estadístico gl Sig. Estadístico gl Sig.
AV1 - AV0 ,155 34 ,038 ,940 34 ,060
AV4 - AV0 ,220 34 ,000 ,895 34 ,003
AV4 - AV1 ,126 34 ,188 ,893 34 ,003
a. Corrección de significación de Lilliefors
Tabla 8: Pruebas de normalidad de las variables de la diferencia de agudeza visual corregida: Entre AVcsc inicial y AVcsc a la semana 16 (AV1-AV0), entre AVcsc inicial y a la semana 52 (AV4 – AV0) y entre AVcsc semana 16 y AVcsc a la semana 16 (AV4 - AV1)
80
Como podemos observar, el test de Shapiro-Wilk nos arroja una significancia
estadística p-value < 0,001, por lo que descartamos la hipótesis de normalidad y asumimos de
nuevo la no normalidad de nuestras variables de estudio aplicando, por tanto, en nuestro
estudio estadístico test no paramétricos.
5.3 Análisis estadístico
5.3.1 Agudeza visual
La media de AVcsc mejoró significativamente de 0,49 ± 0,24 logMAR en el
momento del diagnóstico a 0,37±0,29 logMAR en la semana 16 (tras la dosis de carga)
(p=0.014) y se mantuvo estable hasta la semana 52 (52 vs 16 semanas p=0,665 y 52 semanas
vs basal p=0,008). En la figura 24 se muestra la evolución de la AVcsc durante el primer año
de tratamiento.
El test de Wilcoxon nos ofrece un valor estimado para la mediana de la población para la
diferencia de AVcsc al año de tratamiento de -0,15 logMAR con un IC 95% (-0,238; -0,054)
logMAR.
Pruebas de normalidad variable EMC
Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Estadístico gl Sig. Estadístico gl Sig.
EMC1mEMC0 ,194 34 ,002 ,707 34 ,000
EMC4mEMC0 ,243 34 ,000 ,717 34 ,000
EMC4mEMC1 ,256 34 ,000 ,805 34 ,000
a. Corrección de significación de Lilliefors
Tabla 9: Prueba de normalidad de las variables diferencia de espesor macular central (EMC): EMC en la semana 16 y EMC inicial (EMC1-EMC0), entre EMC en la semana 52 y EMC inicial ( EMC4-EMC0) y EMC en la semana 52 y el EMC en la semana 16 (EMC4-EMC1).
81
Tras 12 meses de tratamiento (figura 25), 10 ojos (29,41%) mejoraron la AVcsc mientras que
2 (5,88%) la empeoraron (p=0,039) . En 22 casos (64,71%) la AVcsc permaneció estable. Se
define cambio en la AVcsc como la ganancia o pérdida de al menos 0,3 unidades logMAR.
Figura 24: Evolución de la AVlogMAR durante 1 año de tratamiento: AVcsc (DE) vs semanas de tratamiento AVcsc (DE) vs semanas tratamiento.
82
En cuanto a líneas de visión (tabla 10), 6 pacientes (17,65%) mejoraron 4 líneas , 4
pacientes (11,76%) mejoraron 3 líneas, 2 pacientes (5,88%) mejoraron 2 líneas y 7 pacientes
(20,59%) mejoraron 1 línea de visión tras 12 meses de tratamiento. En 12 casos (35,29%) no
se ganó ni perdió ninguna línea de visión en la semana 52 con respecto al estado basal. Un
paciente (2,94%) perdió 1 línea de visión y 2 pacientes (5,88%) perdieron 2 líneas de visión
tras 1 año.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Mejoría Estabilidad Empeoramiento
29,41%
64,71%
5,88%
Distribución de la evolución AV tras 1 año de tratamiento
Líneas de visión
Número de pacientes (%)
+4 6 17,65%
+3 4 11,76%
+2 2 5,88%
+1 7 20,59%
0 12 35,29%
-1 1 2,94%
-2 2 5,88%
Tabla 10: Distribución de la diferencia de número de líneas de visión en la semana 52.
Figura 25: Distribución de la evolución de la AVcsc tras un año de tratamiento: Un 29,41% de los pacientes tuvieron una mejoría en la AVcsc, un 64,71% permanecieron estables y un 5,88% tuvieron un empeoramiento. (Se define cambio en AV como al menos una diferencia de 0,3 logMAR)
83
Se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa (p=0,008) en la ganancia de
letras desde el momento del diagnóstico hasta la semana 52 de tratamiento. Se pasó de
60,29±12,07 letras ETDRS en el momento del diagnóstico a 66,47±14.89 letras en la semana
52 (p=0,008). La media de ganancia de letras ETDRS en la semana 52 fue de 6,18±14,79.
El test de Wilcoxon nos ofrece un valor estimado para la mediana de la población de 7,53
letras con un IC 95% (2,73;11,93) letras.
El porcentaje de pacientes con una AVcsc ≥70 letras (<0,3 logMAR, ≥ 0,5 decimal)
se incrementó de un 26,50% en el momento del diagnóstico a un 50% tras 1 año de
tratamiento (p=0,021) (Test de Mc Nemar)
5.3.2 Espesor macular central
La media de EMC disminuyó significativamente de 390±140 µm en el momento del
diagnóstico a 273±74 µm en la semana 16 (p<0.001). Aunque el EMC se incrementó
discretamente en las semanas posteriores hasta 291±74 en la semana 52, la diferencia entre la
semana 16 y la semana 52 no fue estadísticamente significativa (p=0,400). El EMC
disminuyó 99 µm de la semana 0 a la semana 52 (p <0.001). Tras 1 año de tratamiento (figura
26), el EMC disminuyó en 31 pacientes (91%) mientras que se incrementó en 3 (9%)
(p<0,001).
84
El cambio en el EMC entre el diagnóstico y al año de tratamiento fue
estadísticamente significativo p<0,001. Tras 12 meses de tratamiento (figura 27), 31 ojos
(91,18%) disminuyeron el EMC, mientras que 3 ojos (8,82%) aumentaron el EMC. El valor
promedio del cambio en el EMC entre el diagnóstico y el año de tratamiento fue de -
98,79±140 micras, el test de Wilcoxon nos ofrece un valor estimado para la mediana de la
población de -75,50 micras con un IC95% (-101,50;-51,50) micras.
.
Figura 26: Evolución del EMC durante 1 año de tratamiento: EMC (DE) vs semanas tratamiento.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Disminuyen Aumentan
91,18%
8,82%
Distribución de la evolución tras 1 año de tratamiento
Figura 27: Distribución de la evolución del EMC tras un año de tratamiento. Un 91,18% de los pacientes disminuyeron el EMC al año de tratamiento, mientras que
85
5.4. Análisis del cambio de la AVcsc en cada fase de tratamiento
Nos proponemos analizar gráficamente el cambio en la AVcsc en cada una de las
visitas a lo largo de las 52 semanas de tratamiento. En las siguientes 4 figuras (figuras 28-31)
observamos el gráfico entre AV1 vs AV0, AV2 vs AV1, AV3 vs AV2 y finalmente entre
AV4 vs AV3. Recordamos que AV0 corresponde a la AV en semana 0, AV1 corresponde a la
AV en semana 16 (tras las 3 dosis de carga), AV2 a la AV en la semana 24 (tras la cuarta
inyección), AV3 a la AV en la semana 36 (tras la quinta inyección) y AV4 a la AV en la
semana 52 (tras la sexta inyección), en el mejor de los casos.
Con objeto de visualizar mejor las diferencias entre cada par de observaciones, se ha
utilizado la misma escala en cada uno de los ejes, de tal forma que podemos observar una
línea continua a 45º en color negro que representa los puntos equivalentes al no cambio en la
AVcsc y que hemos llamado “recta de estabilidad”. Los puntos por debajo de esta línea
representaran a aquellos pacientes que han visto mejorada su AVcsc, mientras los que se
encuentren por encima de ésta línea representan a aquellos pacientes que han visto empeorada
su AVcsc, los que se encuentren en la misma línea corresponderían a aquellos que han
permanecido estables.
Se ha realizado un análisis de regresión lineal entre ambas variables, el resultado
correspondiente a la recta que mejor se ajusta a los datos se ha dibujado en color rojo, los
datos del resultado de éste análisis de regresión lineal figuran en un recuadro donde se
especifica:
S: Error típico de la estimación. R cuad:
R cuad(ajustado): p-valor: Ecuación de la recta de mejor ajuste
86
Figura 28: Gráfico regresión lineal AV1 vs AV0 (en logMAR): En el grafico tenemos la recta de regresión lineal (rojo) y “recta de estabilidad” (negro), en ésta última los puntos que se encuentran por debajo se corresponden con pacientes que han mejorado su AV, los que están por encima han empeorado y los que se encuentran en la misma línea se mantienen estables. Obtenemos una recta de regresión lineal con p-valor=0,001 pudiendo por tanto asumir una relación lineal entre las variables. El 26,60 % de la variación en la AV1 puede ser explicado por la AV0. El error típico de la estimación S=0,25. El test de Wilcoxon nos confirma que hay diferencia estadísticamente significativas entre AV1 y AV0, p=0,014, estimando para la mediana de la población un valor para AV1-AV0 de -0,11 logMAR.
87
Figura 29: Gráfico regresión lineal AV2 vs AV1 (en logMAR): Obtenemos una recta de regresión lineal con p-valor <0,001 pudiendo por tanto asumir una relación lineal entre las variables. El 57,30 % de la variación en la AV2 puede ser explicado por la AV1. El error típico de la estimación S=0,18. Observamos una mejoría en la correlación entre las variables al modelo lineal (de un 26,60 % a un 57,30 % ) y una menor dispersión de los puntos respecto a la línea de regresión (de un S=0,25 a S=0,18). La recta de regresión lineal es más próxima a la “recta de estabilidad” El test de Wilcoxon nos confirma, p=0,861 que no hay diferencia estadísticamente significativa en los valores de AV2 y AV1.
88
Figura 30: Gráfico regresión lineal AV3 vs AV2 (en logMAR): Obtenemos una recta de regresión lineal con p-valor<0,001 pudiendo por tanto asumir una relación lineal entre las variables. El 77,10 % de la variación en la AV3 puede ser explicado por la AV2. El error típico de la estimación S=0,15. Observamos de nuevo una mejoría en la correlación entre las variables al modelo lineal (de un 26,60 % incial a un 77,10 %) y una menor dispersión de los puntos respecto a la línea de regresión (de un S=0,25 a S=0,15). Además observamos una coincidencia casi exacta entre la recta de regresión y la “recta de estabilidad” por lo que deducimos que en términos generales la AV a permanecido estable. El test de Wilcoxon nos confirma, p=0,677 que no hay diferencia estadísticamente significativa en los valores de AV3 y AV2.
89
Figura 31: Gráfico regresión lineal AV4 vs AV3 (en logMAR): Obtenemos una recta de regresión lineal con p-valor<0,001 pudiendo por tanto asumir una relación lineal entre las variables. El 91,00 % de la variación en la AV4 puede ser explicado por la AV3. El error típico de la estimación S=0,089. Observamos de nuevo una mejoría en la correlación entre las variables al modelo lineal (de un 26,60 % incial a un 91,00 %) y una menor dispersión de los puntos respecto a la línea de regresión (de un S=0,25 a S=0,089). El test de Wilcoxon nos confirma, p=0,533 que no hay diferencia estadísticamente significativa en los valores de AV4 y AV3.
90
En términos generales vemos como en la dosis de carga ( AV1 vs AV0 ) es donde ha
habido diferencia estadísticamente significativa en la AV y en las siguientes fases del
tratamiento la recta de mejor ajuste se va acercando cada vez más a la “recta de estabilidad”,
deduciéndose que el efecto del tratamiento en cada una de las fases va evolucionando hacia la
estabilidad en el AVcsc,. Esta misma conclusión puede deducirse de la propia inspección de
los datos, los cuales empiezan estando dispersos alrededor de la “recta de estabilidad” y van
acercándose en cada fase a ésta línea de “estabilidad”, podemos deducir esta misma
conclusión observando la evolución de los valores de R-cuad y del error típico de la
estimación S, el primero nos da una estimación del porcentaje de bondad del ajuste de la recta
de regresión lineal, cada vez es mayor, mientras que el valor de S nos estima el grado de
“dispersión” de los datos respecto a la línea de regresión, este valor es cada vez menor cuando
menor es la “dispersión” de los datos respecto la recta de regresión.
Finalmente, en la figura 32 podemos observar un gráfico de regresión lineal de la AV
logMAR al año de tratamiento (AV4) respecto a la AV al diagnóstico (AV0).
Figura 32: Gráfico regresión lineal AV4 vs AV0 (en logMAR): Obtenemos una recta de regresión lineal con p-valor=0,015 pudiendo por tanto asumir una relación o tendencia lineal entre las variables. El 14,50 % de la variación en la AV4 puede ser explicado por la AV0. El error típico de la estimación S=0,275. El test de Wilcoxon nos confirma que hay diferencias estadísticamente significativas entre AV4 y AV0, p=0,014, estimando para la mediana de la población un valor para AV4-AV0 de -0,15 logMAR.
91
5.5. Modelo multilineal predictor de la AVcsc final
Nos planteamos en qué medida podemos establecer un modelo que pueda predecir el
valor final de la AV al año de tratamiento (AV4), para ello tomamos como posibles variables
predictoras:
X1= EDAD
X2= EMC4-EMC0, cambio en el EMC desde su valor previo
al tratamiento hasta el año de tratamiento.
X3= EMC0, espesor macular en el diagnóstico, previo al
tratamiento.
X4= AV0, AVcsc en el diagnóstico, previo al tratamiento.
El método para la obtención del modelo de regresión lineal será “por pasos”, es
decir se irán añadiendo una a una las posibles variables predictoras en función de su
mayor correlación con AV4, conforme vayan aportando más proporción de variabilidad
explicada, se añadirán o no al modelo de regresión lineal. Como destacable de este
método “por pasos”, indicar que hay una continua reevaluación de los predictores
incluidos en el modelo, de forma que si alguna variable queda explicada por las
restantes (en el sentido de que carece de contribución específica propia) queda
eliminada del modelo.
92
Los resultados del modelo multilineal son :
Conforme a la tabla anterior únicamente la variable AV0 tiene una aportación
significativa en el modelo de regresión, el modelo explica un 17,10% de la variabilidad de
AV4, que una vez corregido por el efecto de la muestra y de las variables independientes
resulta ser del 14,50%. Por otro lado, el error típico de la estimación (raíz cuadrada de la
varianza no explicada) resulta ser de 0,275.
El coeficiente de correlación lineal R es positivo y de valor 0,414.
La prueba de análisis de la varianza, nos permite verificar si la varianza explicada por
la regresión es significativamente distinta ( y superior) a la varianza no explicada.
De la tabla ANOVA, la columna F (es el estadístico de Fisher-Snedecor) nos sirve
para contrastar la hipótesis nula de que el coeficiente de correlación múltiple R es 0 en la
población. En consecuencia, permite decidir si existe relación lineal significativa entre la
variable dependiente y el conjunto de variables independientes tomadas juntas. El valor de un
nivel crítico (significancia estadística= Sig < 0,05) indica que existe relación lineal
significativa, pudiendo afirmar que la ecuación de regresión ofrece un buen ajuste.
93
El valor del estadístico F y la significancia estadística (Sig) p=0,015 nos permite
rechazar la hipótesis nula de que la variabilidad observada en la variables respuesta sea
explicada por el azar, por lo que admitimos que hay algún tipo de asociación entre la variable
dependiente y las independientes, en este caso únicamente una sola variable de las propuestas,
AV0, suponiendo por tanto un efecto real de dicha variable sobre la AVcsc al año de
tratamiento.
Por otro lado, atendiendo a la tabla de “coeficientes” el modelo de regresión será:
AV4 = 0,118+0,511 X1
Siendo:
AV4: Agudeza visual logMAR al año de tratamiento
X1: AV0, agudeza visual basal.
El modelo nos ofrece también un IC95% para el coeficiente B asociado a la AV0, (
por ser un modelo con una sola variable predictora, éste coeficiente se corresponde con la
pendiente de la recta de regresión). IC95% (0,106; 0,915), como vemos esta pendiente es
positiva, lo que traduce en que a mayor AV0 (por tanto menor AVcsc basal) se corresponde
con una mayor AV4 (menor AVcsc al año de tratamiento).
Los coeficientes Beta, al estar basados en valores tipificados, son independientes de
las unidades y escala de las variables originales, por lo que estos coeficientes Beta nos
permiten comparar la importancia relativa de cada una de las variables independientes en la
ecuación de regresión, de tal forma que la variable que tenga un mayor coeficiente Beta (en
valor absoluto) tendrá un mayor peso o importancia en la ecuación de regresión.
Aunque en nuestro modelo únicamente hay una variable predictora y por lo tanto no
es necesario la comparación entre variables, la ecuación de regresión con variables
tipificadas sería:
AV4 = 0,414 Z1, siendo Z1: AV0 en valores tipificados.
94
5.6. Análisis de la AV inicial como posible factor predictor de la AV final
Nos proponemos analizar la importancia de la AV inicial como posible factor
predictor de la AV final, para ello vamos a analizar la dependencia entre la mejoría en la
agudeza visual al año de tratamiento con respecto a los valores de agudeza visual inicial
previa al tratamiento para identificar si se obtienen mejores resultados de AV final en
aquellos pacientes tratados con una AV inicial mejor o peor.
Tomando como referencia la figura 33 y su recta de regresión lineal, pendiente de la
recta negativa, vemos que la mejoría (diferencia entre AV4 y AV0) respecto a la AV0 nos
indica que los pacientes con mayor AV0, y por tanto peor agudeza visual de origen, obtienen
una mayor mejoría en la agudeza visual al año de tratamiento, esto lo único que significa es
que la mejoría porcentual es mayor en los pacientes con peor agudeza visual. Por otro lado, en
la figura 34 vemos la dependencia entre la agudeza visual final, es decir al año de tratamiento,
y la agudeza visual previa al tratamiento. Tomando como referencia la recta de regresión
lineal vemos que ésta tiene una pendiente positiva y por tanto aunque los pacientes con mayor
mejoría porcentual son los de peor AV inicial (figura 33), los mejores valores de agudeza
visual final corresponden a los pacientes con mejor agudeza visual de origen (figura 34).
Figura 33: Gráfico de regresión lineal de la diferencia AV al año de tratamiento vs AV0 (en logMAR): Obtenemos una recta de regresión lineal con un p-valor de 0,019 por lo que podemos asumir una dependencia lineal entre las variables y por tanto tomar como referencia ésta recta de regresión para visualizar la dependencia de la mejoría en la AV respecto a la AV inicial.
95
Vamos a estratificar los pacientes en 2 grupos, dependiendo de si la AV basal es ≤0,3
logMAR (≥ 0,5 decimal, ≥ 70 letras) o es >0,3 logMAR (<0,5 decimal, <70 letras) y vamos a
plantearnos 2 cuestiones:
* Si existen diferencias en el resultado de la AV final (al año de tratamiento) entre los
2 grupos: Para ello realizamos el test de Wilcoxon que nos da una p=0,049, lo cual
nos indica que hay diferencias estadísticamente significativas en estos dos grupos.
* Estimación de la AV final en cada grupo:
- En el grupo de AV logMAR ≤ 0,3, al realizar el test de Wilcoxon, la mediana de la
AV logMAR final es 0,15 con un IC95% [0; 0,3].
- En el grupo de AV logMAR > 0,3, al realizar el test de Wilcoxon, la mediana de la
AV final logMAR es de 0,4 con un IC95% [0,3; 0,55].
En el grupo con mejor AV de inicio consiguió una mejor AV final.
Figura 34: Gráfico de regresión lineal de AV4 vs AV0 (en logMAR): Obtenemos una recta de regresión lineal con un p-valor de 0,015 por lo que podemos asumir una dependencia lineal entre las variables y por tanto tomar como referencia ésta recta de regresión para visualizar la dependencia entre la AV4 respecto a la AV inicial.
96
5.7. Análisis del cambio del EMC en cada fase de tratamiento
Al igual que hemos hecho para la AV, nos proponemos analizar gráficamente el
cambio en el EMC en cada una de las visitas a lo largo de las 52 semanas de tratamiento. En
las siguientes 4 figuras (figuras 35-38) observamos el gráfico entre EMC1 vs EMC0, EMC2
vs EMC1, EMC3 vs EMC2 y finalmente entre EMC4 vs EMC3. Recordamos que EMC0
corresponde al EMC en semana 0, EMC1 corresponde al EMC en semana 16 (tras las 3 dosis
de carga), EMC2 al EMC en la semana 24 (tras la cuarta inyección), EMC3 al EMC en la
semana 36 (tras la quinta inyección) y EMC4 al EMC en la semana 52 (tras la sexta
inyección), en el mejor de los casos.
Con objeto de visualizar mejor las diferencias entre cada par de observaciones, se ha
utilizado la misma escala en cada uno de los ejes, de tal forma que podemos observar una
línea continua a 45º en color negro que representa los puntos equivalentes al no cambio en el
EMC y que hemos llamado “recta de estabilidad”. Los puntos por debajo de esta línea
representaran a aquellos pacientes que han visto disminuido su EMC, mientras los que se
encuentren por encima de ésta línea representan a aquellos pacientes que han visto aumentado
su EMC, los que se encuentren en la misma línea corresponderían a aquellos que han
permanecido estables.
Se ha realizado un análisis de regresión lineal entre ambas variables, el resultado
correspondiente a la recta que mejor se ajusta a los datos se ha dibujado en color rojo, los
datos del resultado de éste análisis de regresión lineal figuran en un recuadro donde se
especifica:
S: Error típico de la estimación. R cuad:
R cuad (ajustado): p-valor: Ecuación de la recta de mejor ajuste.
97
Figura 35: Gráfico de regresión lineal de EM1 vs EMC0 (en micras): con “recta de estabilidad” en color negro y recta de regresión lineal en color rojo. No se obtiene una relación lineal estadísticamente significativa entre las variables p=0,138. Observamos como todos los pacientes han visto disminuido su EMC, puntos por debajo de la recta de estabilidad. El test de Wilcoxon nos confirma que hay diferencias estadísticamente significativas entre EMC1 y EMC0 con p<0,001 y nos da una estimación para la mediana de la plobación de -89,50 con un IC95% (-132,50; -55)
98
Figura 36: Gráfico de regresión lineal de EMC2 vs EMC1 (en micras) con “recta de estabilidad” en negro y recta de regresión lineal en rojo, podemos asumir una relación lineal entre las variables p<0,001, el 73,20 % de la variación de EMC2 puede ser explicado por el EMC1. Vemos como la recta de regresión lineal es muy similar a la “recta de estabilidad”, el test de Wilcoxon nos confirma, p=0,336 que no hay diferencia estadísticamente significativa en los valores de EMC2 y EMC1.
99
Figura 37: Gráfico de regresión lineal EMC3 vs EMC2 (en micras): con “recta de estabilidad” en negro y recta de regresión lineal en rojo, podemos asumir una relación lineal entre las variables p<0,001, el 72,40 % de la variación de EMC3 puede ser explicado por el EMC2. Al igual que en el grafico anterior la recta de regresión es muy similar a la “recta de estabilidad”, el test de Wilcoxon nos confirma que no hay diferencia estadísticamente significativas entre EMC3 y EMC2, p=0,604.
100
Figura 38: Gráfico de regresión lineal de EMC4 vs EMC3 (en micras): con “recta de estabilidad” en negro y recta de regresión lineal en rojo, podemos asumir una relación lineal entre las variables p<0,001, el 78,20 % de la variación de EMC4 puede ser explicado por el EMC3. Al igual que en el grafico anterior la recta de regresión es muy similar a la “recta de estabilidad”, el test de Wilcoxon nos confirma que no hay diferencia estadísticamente significativas entre EMC4 y EMC3, p=0,914.
101
En términos generales, vemos como tras la dosis de carga (EMC1 vs EMC0) se ha
producido una diferencia estadísticamente significativa en el EMC y en las siguientes fases
del tratamiento, la recta de mejor ajuste se va acercando cada vez más a la “recta de
estabilidad”, deduciéndose que el efecto del tratamiento en cada una de las fases va
evolucionando hacia la estabilidad en el EMC. Esta misma conclusión puede deducirse de la
propia inspección de los datos, los cuales empiezan estando dispersos alrededor de la “recta
de estabilidad” y van acercándose en cada fase a esta línea de “estabilidad”, podemos deducir
esta misma conclusión observando la evolución de los valores de R-cuad y del error típico de
la estimación S, el primero nos da una estimación del porcentaje de bondad del ajuste de la
recta de regresión lineal, cada vez es mayor, mientras que el valor de S nos estima el grado de
“dispersión” de los datos respecto a la línea de regresión, este valor es cada vez menor cuando
menor es la “dispersión” de los datos respecto la recta de regresión.
Finalmente tenemos la figura 39, gráfico de las variables EMC al año de tratamiento
(EMC4) respecto al previo al diagnóstico (EMC0).
Figura 39: Gráfico de regresión lineal de EMC4 vs EMC0 (en micras): con “recta de estabilidad” en negro y recta de regresión lineal en rojo, no podemos asumir una relación lineal entre las variables p=0,152.
102
5.8 Análisis del cambio de la AV frente al cambio del EMC tras 1 año de tratamiento
Analizamos gráficamente en nuestra muestra: el resultado de la agudeza visual frente
al espesor macular central tras un año de tratamiento. Como ya sabemos del análisis
estadístico previo, al final del tratamiento ha habido una mejora significativa en la agudeza
visual y una disminución significativa en el espesor macular central, la figura 40 nos muestra
visualmente el resultado en nuestra muestra.
Podemos observar que la disminución en el espesor macular central en términos
generales ha estado entre 0 y -200 micras (en el estudio estadístico estimábamos un valor
promedio de -98 micras). Veintiocho de los 34 pacientes (82,35%) han estado en este rango
de disminución del EMC. De estos 28: 6 pacientes (21,43%) han visto mejorada su AV
(tomando como mejoría una disminución en la AV logMAR en al menos 0,3 logMAR),
mientras que 20 (71,43%) han quedado estables, únicamente en 2 pacientes (7,14%) han visto
empeorada su AV al año de tratamiento.
El test de Wilcoxon para este grupo de pacientes con una disminución del EMC entre
0 y 200 micras nos ofrece una estimación para la mediana de la población del valor de (AV4-
AV0) de -0,16 logMAR con un intervalo de confianza IC95% (-0,26; -0,09).
La ganancia de letras en este grupo fue en promedio de 9,05±10,54 letras, el test de Wilcoxon
nos ofrece un valor estimado para la mediana de ganancia de letras para la población de 8
letras con un IC95% (4,5; 13)
Por otro lado, en términos generales, aquellos pacientes que han visto aumentado su
EMC al año de tratamiento han obtenido un empeoramiento en su AV. 3 pacientes de 34
(8,82%) han visto incrementado su EMC, de los que 2 pacientes (66,67%) han empeorado su
AV al año de tratamiento y 1 paciente (33,33%) ha permanecido estable.
103
Figura 40: Gráfico de la diferencia de AV frente a la diferencia de EMC tras 1 año de tratamiento
104
105
6. DISCUSIÓN
6.1 Tratamiento de la DMAE neovascular: Evolución del régimen de TAE
La DMAE es la primera causa de ceguera legal en mayores de 65 años en países
industrializados. A su vez, en estas regiones existe un mayor envejecimiento de la población.
Todo ello hace que sea una patología muy prevalente (10).
El tratamiento actual, de primera línea, para la DMAE neovascular son las
inyecciones intravítreas de fármacos antiangiogénicos. Ranibizumab fue el primer anti-VEGF
aprobado para el tratamiento de estos pacientes con ganancia de AV. Desde 2014 en España,
disponemos también de aflibercept. Dada la alta prevalencia de la DMAE neovascular y las
devastadoras consecuencias si sigue su curso natural, se busca la pauta ideal de tratamiento,
en la que se consiga una buena agudeza visual con el menor número de inyecciones y visitas
posible. En la actualidad, la pauta de tratamiento más extendida para el manejo de la DMAE
neovascular es la de TAE. Es un régimen proactivo, que fue utilizado por primera vez con
ranibizumab, extendiendo 2 semanas en cada intervalo de tratamiento durante el primer año
tras la dosis de carga, cuando no había signos de exudación, hasta un máximo de 12 semanas
(41). Tanto los ensayos clínicos como los estudios en vida real que utilizaban este régimen de
tratamiento con ranibizumab mostraban unos resultados anatómicos y funcionales similares a
la pauta fija, con menos inyecciones y menos visitas (35-42). Lo cual suponía una disminución
de la carga asistencial, de los costes y de los riesgos.
La disponibilidad de aflibercept es más reciente, aun así diferentes estudios ya han
demostrado también la eficacia del uso de aflibercept en régimen de TAE en pacientes con
DMAE neovascular (50-56), con incremento de 2 semanas en cada intervalo de tratamiento
(mismo incremento que con ranibizumab) tras la dosis de carga durante el primer año, hasta
un máximo de 12-16 semanas, sino existía evidencia de actividad.
106
El reciente estudio ALTAIR (45,46), ensayo clínico fase IV, randomizado, realizado en
distintos centros de Japón, ha comparado 2 pautas de tratamiento en régimen TAE: un grupo
con incremento del intervalo de 2 semanas en cada extensión y otro grupo con incremento del
intervalo de 4 semanas en cada extensión, durante el primer año, hasta una extensión máxima
de 16 semanas. Obteniendo resultados visuales similares en ambos grupos. Lo cual ha
permitido la incorporación de estas dos posibilidades de TAE en la ficha técnica de
aflibercept para la DMAE neovascular (48).
El presente estudio es el primero en práctica clínica diaria, según nuestro
conocimiento, en el que se utiliza la nueva pauta TAE, de incremento de 4 semanas la
extensión del intervalo, hasta un máximo de 16 semanas, para aflibercept en DMAE
neovascular, durante el primer año. En nuestro estudio, en un 94% de los casos no hubo
pérdida de AV con este régimen de tratamiento: el 29% de los ojos mejoró y el 65% mantuvo
la AV (ganancia o pérdida definida como 0,3 unidades logMAR, respectivamente;
equivalente a 0,5 unidades decimales). El porcentaje de ojos con buena visión (≥70 letras
ETDRS, ≥ 0,5 decimal) se incrementó del 26,5% al 50% tras 1 año de tratamiento. También
se observó una mejoría anatómica. La media de inyecciones de aflibercept en 1 año fue de
6,1±0,4, recibiendo la mayoría de pacientes (88,2%) 6 inyecciones.
6.2 Discusión con otros estudios de la literatura científica que utilizan
aflibercept en DMAE neovascular
A la hora de comparar el presente estudio, realizado en práctica clínica habitual, con
diferentes estudios en los que se utiliza aflibercept para el tratamiento de la DMAE
neovascular tanto en pauta fija como en pauta de TAE, debemos tener en cuenta si estos
últimos son ensayos clínicos o estudios en vida real y lo que supone cada uno de estos tipos
de estudio. Los ensayos clínicos son el gold-standard para evaluar la seguridad y eficacia de
los fármacos, en los que los criterios de inclusión y exclusión son estrictos y el entorno es
controlado. Se utiliza la aleatorización para reducir el sesgo y los factores de confusión. Los
estudios en vida real, miden la efectividad en la práctica clínica habitual con consultas llenas,
con elevada presión asistencial, con pacientes habituales no seleccionados (57).
107
6.2.1 Discusión de resultados visuales y número de inyecciones:
6.2.1.1 Ensayos clínicos pivotales de aflibercept: VIEW 1 Y VIEW 2
(pauta fija)
Los ensayos clínicos VIEW 1 y VIEW 2 fueron los estudios pivotales que
permitieron la aprobación del uso de aflibercept intravítreo para el tratamiento de la DMAE
neovascular. En estos estudios se demostró la no inferioridad de aflibercept en pauta fija
bimestral frente a ranibizumab mensual, único anti-VEGF aprobado en ficha técnica hasta ese
momento para pacientes con DMAE exudativa. Por ello, estos dos estudios son una buena
referencia en cuanto a ganancia de agudeza visual cuando se utiliza aflibercept para el manejo
de la patología a estudio. La mediana de ganancia de visión en número de letras ETDRS tras
un año de tratamiento en nuestro estudio fue de 7,5 y una media de 6,1 letras , similar a los
datos publicados en los estudios VIEW 1 y 2 tras 52 semanas de tratamiento utilizando una
dosis fija bimestral de aflibercept de 2 mg (media de 7,9±15,0 y 8,9±14,4, letras
respectivamente) (43).
En estos dos ensayos clínicos, según el protocolo de tratamiento de pauta fija
bimestral tras la dosis de carga (una inyección al mes durante 3 meses), tenían planificadas 8
inyecciones, y en ambos estudios recibieron una media de 7,5 inyecciones. A diferencia de
nuestro estudio, en el que nuestros pacientes recibieron una media de 6,1 inyecciones.
El hecho de conseguir una agudeza visual similar con menos inyecciones supone una
disminución de la gran carga asistencial que requiere el manejo de los pacientes que presentan
DMAE neovascular, cada vez más prevalente en nuestro medio, también supone una
disminución de los costes directos e indirectos del tratamiento (medicación, personal, material
fungible, traslados, permisos laborales de acompañantes), también una disminución de los
riesgos tanto de la inyección como de la medicación y, por supuesto, una mayor comodidad
para el paciente.
6.2.1.2 Estudios en práctica clínica real: Pauta TAE con aflibercept
Estos buenos resultados visuales obtenidos en nuestro estudio, también son similares
a los conseguidos con aflibercept en pauta de TAE en vida real en distintas publicaciones (50-
56). Sin embargo, en estos estudios de vida real , el número medio de inyecciones no fue en
ningún caso inferior a 7,8. Las diferencias con otros estudios hacen difíciles las
comparaciones, aunque principalmente se deben al régimen TAE utilizado y a las
108
características de la población incluidas.
a) Diferencias en el protocolo TAE:
La principal diferencia con los estudios anteriormente referenciados es el protocolo
TAE utilizado en práctica clínica habitual. Mientras en estos estudios, la pauta TAE fue
similar a la descrita para ranibizumab (con extensión del intervalo de tratamiento de 2
semanas cuando se cumplían los criterios de extensión), en el nuestro se conseguían
resultados similares utilizando extensiones de 4 semanas. La pauta TAE de nuestro estudio
establecía una reducción del intervalo de tratamiento a 8 semanas cuando no se cumplían los
criterios de extensión, a diferencia de estos estudios en los que se realizaba una reducción de
2 semanas el intervalo de tratamiento(51,52,54-56). En nuestro estudio se documentaron
reactivaciones en 5 ojos (14,7%) durante el año de tratamiento en este régimen TAE. A pesar
del impacto que nuestra estrategia de reducción del intervalo de tratamiento pudiera tener en
el número total de inyecciones, el hecho de que las reactivaciones tuvieran lugar tras
comenzar las extensiones (3 ojos tras la primera inyección después de las 3 dosis de carga
mensuales y dos ojos tras la segunda inyección después de la dosis de carga) es probable que
redujera dicho impacto.
Uno de los estudios realizados en práctica clínica diaria, en DMAE neovascular con
aflibercept, siguió una pauta de TAE con la misma reducción del intervalo que en el nuestro,
en caso de que no se cumplieran los criterios de extensión. En el citado estudio de Castro-
Navarro et al documentaron una media de 7,9±1,2 durante el primer año(50).
En la mayoría de estos estudios de práctica clínica habitual tan sólo permitían
extensiones del intervalo de un máximo de 12 semanas (50,51,53-56), a excepción del estudio de
Decroos et al (52), en el que el máximo intervalo también era de 16 semanas.
En nuestro estudio , la media del máximo intervalo entre inyecciones intravítreas fue
de 15,1±2,4 semanas, en el que el 85,3% de los pacientes consiguió un intervalo de 16
semanas al año de tratamiento. Comparando estos resultados con otras publicaciones,
DeCroos et al (52) reportaron que el 35% de los ojos consiguieron un intervalo de ≥12
semanas, en el estudio de Yamamoto et al (55) el 17,9% de los ojos obtuvieron un intervalo de
12 semanas y en el de Barthelmes et al (53) el 25% de los ojos consiguió un intervalo de ≥9
semanas durante el primer año.
109
b) Diferencias en las características de los pacientes incluidos:
Con respecto a las características de los pacientes incluidos en nuestro estudio, y a
diferencia de otros (52,55), los ojos que presentaban VCP fueron excluidos de nuestro análisis,
ya que en estos pacientes utilizamos una pauta fija bimestral y suponía un criterio de
exclusión. A pesar de su importancia, la VCP supone una proporción menor de DMAE
neovascular en las regiones de población predominantemente caucásica con respecto a la
población predominantemente asiática (58).
La presencia de otros subtipos de neovascularización como RAP (tipo 3) o tipo 1
(oculta) o tipo 2 (clásica) o mixta, también pueden afectar a los resultados del tratamiento.
Estos datos no fueron registrados cuando los pacientes del presente estudio fueron
diagnosticados. Ito et al (51) afirmaron que durante el primer año de tratamiento la ganancia de
AV y el número de inyecciones administradas no se diferenció entre los ojos con
neovascularización clásica u oculta. En cambio, las diferencias en ambos aspectos fueron
significativas durante el segundo año de tratamiento. Castro-Navarro et al (50) también
confirmaron que la ganancia de AV tras 12 meses de tratamiento no varió significativamente
entre los ojos con neovascularización clásica o RAP. Los pacientes con VCP también fueron
excluidos en este estudio. Es por ello, poco probable que los resultados de nuestro estudio se
vean afectados por el tipo de neovascularización.
Los pacientes de nuestro estudio presentaban una edad similar pero una AVcc basal
ligeramente inferior (0,49 logMAR, 60,3 letras), comparada con algunos estudios de práctica
clínica habitual de DMAE neovascular con aflibercept en régimen de TAE como el de Ito et
al y el de Yamamoto et al , con una AV basal de 0,37 y 0,29 unidades logMAR,
respectivamente (51, 55), y similar a otros estudios de vida real como el de DeCroos et al y el de
Barthelmes et al, con una AV basal de 58,9 y 58,3 letras ETDRS (52,53), e incluso el estudio
ALTAIR que su AV basal giraba entorno a las 55 letras ETDRS (46).
Casi la mitad de los pacientes incluidos en este estudio (41%) también presentaban
DMAE neovascular en el ojo contralateral, de larga evolución, que habían sido tratados con
bevacizumab en régimen de PRN. En la mayoría de los casos con AV de cuenta dedos.
110
6.2.1.3 Ensayo clínico ALTAIR: pauta TAE con aflibercept
El estudio ALTAIR es el ensayo clínico que recientemente ha permitido la inclusión
en ficha técnica la posibilidad de seguir un régimen de TAE en pacientes con DMAE
neovascular desde el primer año de tratamiento (desde agosto de 2018). Uno de los brazos del
ALTAIR estudió la pauta de TAE con extensión de 4 semanas cada intervalo (45,46,48) , tal y
como hemos realizado en el nuestro. A pesar de las diferencias en los diseños de ambos
estudios y en la población de pacientes incluida, los resultados en este grupo de pacientes fue
similar a los resultados obtenidos en nuestro estudio en práctica clínica real. En el estudio
ALTAIR, el grupo de pacientes con extensión del intervalo de 4 semanas ganaron 8,4 letras y
el 30,9% de los pacientes ganaron ≥15 letras tras un año de tratamiento. En nuestro estudio se
ganaron una mediana de 7,5 letras y el porcentaje de pacientes que ganó ≥15 letras tras un
año de tratamiento fue del 29,4%. La media de inyecciones durante este primer año fue de 6,9
en el grupo de incremento de 4 semanas el intervalo en el estudio ALTAIR y de 6,1 en el
nuestro. Sin embargo, el 40,7% de los pacientes consiguió un intervalo máximo de extensión
de 16 semanas en el brazo de incremento del intervalo de 4 semanas en cada extensión en el
estudio ALTAIR, mientras que en el nuestro lo consiguió el 85,4% de los pacientes.
Cabría resaltar, que el estudio ALTAIR tuvo lugar en Japón, donde la VCP es más
prevalente que en Europa (58), y que según documentaron supuso cerca del 36% de los
pacientes a estudio (45,46). En nuestro caso, la VCP fue un criterio de exclusión, ya que en este
tipo de DMAE neovascular utilizábamos la pauta fija bimestral.
6.2.2 Discusión de resultados del EMC
Si analizamos los resultados de EMC de nuestro estudio, observamos que hay una
mejoría clara con disminución del EMC durante la dosis de carga, que se estabiliza
posteriormente hasta la semana 52 de tratamiento. En nuestro estudio la disminución media
del EMC entre la visita basal y la semana 52 fue de 99 micras. En el estudio ALTAIR (45,46),
los resultados obtenidos en la semana 52, tanto en grupo de ajuste del intervalo de tratamiento
con incremento de 2 semanas en cada extensión como en el grupo de ajuste de 4 semanas en
cada extensión, fueron muy similares: 134 y 126 micras, respectivamente.
111
La estabilidad tanto en el EMC como en la AV tras la dosis de carga son puntos clave
para la obtención de una buena AV final. Según distintos estudios (40,59), la AV perdida tras
una reactivación con cambios en el EMC, será una visión difícil de recuperar. Algo que
percibíamos en las consultas se ha comprobado en diferentes estudios. De ahí la importancia
de utilizar regímenes proactivos y no reactivos, adelantándonos a la enfermedad. En las
pautas proactivas se administra el tratamiento para reducir al mínimo el riesgo de recidiva de
la enfermedad, no como respuesta a ella. En un análisis a post hoc de los estudios pivotales de
aflibercept, VIEW 1 y VIEW 2, durante el segundo año de tratamiento, a un subgrupo de
pacientes se les administró aflibercept intravítreo hasta que se estabilizó su AV y
posteriormente se llevó a cabo una pauta a demanda. En este subgrupo se observó una pérdida
de visión que no se recuperó con las inyecciones posteriores, a pesar de conseguir finalmente
estabilizarla (59). En el estudio SUSTAIN (40) , el retratamiento con ranibizumab a demanda no
logró que los pacientes recobraran la visión perdida.
Si profundizamos en los resultados de AV frente EMC, obtenidos en nuestro estudio,
observamos que en el 82,1% de los pacientes el EMC disminuyó entre 0 y 200 micras: de los
cuales el 21% mejoró su visión , el 71% la estabilizó y en el 7% de los casos la empeoró
(ganancia o pérdida definida como cambio de 0,3 unidades logMAR, equivalente a 0,5
decimal). La ganancia media de letras en este grupo en el que el EMC descendió entre 0 y
200 micras fue de 9 letras, 3 letras más que para la media de todos los pacientes del estudio.
Si excluimos los datos extremos de EMC, la media de ganancia de letras mejora. De hecho, la
mediana de ganancia de letras fue de 7,5.
6.2.3 Epidemiología
La media de edad de los pacientes de nuestro estudio fue de 78 años, cifra muy
similar a los estudios publicados (31-45,50-56) , tanto en práctica clínica real como en ensayos
clínicos de Europa, Estados Unidos o Japón.
En 2014, Wong y colaboradores (10) realizaron un metaanálisis sobre los estudios
epidemiológicos de DMAE publicados hasta 2013. En dicha revisión, los autores no
encontraron diferencias en la prevalencia de DMAE entre hombres y mujeres. A diferencia de
nuestro estudio, en el que se observó una preferencia por las mujeres, que supuso el 62% de
los pacientes estudiados. Esta cifra es similar a otros estudios de práctica clínica real en
pacientes con DMAE neovascular en los que se utilizaba aflibercept en régimen TAE, como
el de Barthelmes y colaboradores (53) con un 59% de mujeres, el de DeCroos (52) con un 57,5%
112
y el de Castro-Navarro (50) con un 70%. En los ensayos clínicos VIEW 1 y VIEW 2 también
se observó una predisposición de la DMAE por el sexo femenino, en el VIEW 1 el 56% de
los pacientes eran mujeres y en el VIEW 2 el 57 %, excepto en el brazo de aflibercept de 0,5
mg cada 4 semanas en el que se observó la misma distribución por sexos (43).
Cabría remarcar que en los estudios de vida real realizados en Japón, como el de Ito y
colaboradores (51) o el de Yamamoto y colaboradores (55) predominó la incidencia masculina,
suponiendo un 73% y 59,7%, respectivamente. Así como en el ensayo clínico ALTAIR,
también realizado en Japón, en el que el sexo masculino supuso el 72,9% de los pacientes.
En referencia al estudio ALTAIR, al realizarse tan sólo en centros japoneses, se
planteó la posibilidad de si los resultados del mismo podrían estar afectados por la
sensibilidad étnica y los resultados obtenidos podrían no ser aplicables a población caucásica.
La EMA evaluó esta situación previamente a la aprobación de la nueva posología de TAE con
aflibercept en la ficha técnica de Europa. Se estudiaron datos de las subpoblaciones
japonesas, asiáticas y caucásicas de los estudios pivotales para aflibercept (VIEW 1 Y VIEW
2) y no se observaron diferencias de comportamiento entre las diferentes etnias en estos
estudios (60). La EMA elaboró un informe de sensibilidad étnica.
En nuestro estudio, el 58% de los ojos estudiados fueron derechos y en el 56% de los
casos padecían también DMAE neovascular. Estos datos se ven menos referenciados en los
estudios arriba mencionados.
6.3 Factores predictores de la AV final
Uno de los objetivos del estudio era la posibilidad de identificar un factor predictor de
la AV final, punto clave para poder ofrecer el mejor resultado funcional posible a los futuros
pacientes con DMAE neovascular. Se analizaron variables como la edad, el EMC y la AV en
la visita basal, la diferencia del EMC entre la visita basal y la semana 52. La única variable en
la que encontramos un valor estadísticamente significativo en cuanto a factor predictor de la
AV final fue la AV basal. También hemos podido comprobar matemáticamente que los
mejores valores de la AV final correspondían a los pacientes con una mejor AV de origen.
113
Los pacientes con una AV igual o superior a 0,5 decimal obtenían una mejor AV final
que los que partían con AV inferior a 0,5 decimal. Otro concepto diferente, con el que no
debemos confundirnos , es la cantidad de AV ganada, que lógicamente los pacientes con peor
AV de inicio tendrán mayor recorrido para alcanzar (61,62).
Por todo ello, con estos resultados debemos hacer hincapié en la importancia de
realizar un diagnóstico precoz e instaurar el tratamiento de manera inmediata. Sería
interesante instruir tanto a los pacientes como a los médicos de atención primaria para acudir
o derivar al servicio de Oftalmología de forma inmediata ante la sospecha de una DMAE
neovascular. Al igual que mejorar la infraestructura, facilitar la burocracia y concienciar al
oftalmólogo de la importancia de instaurar el tratamiento lo antes posible.
6.4 Limitaciones del estudio
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones, como son el carácter retrospectivo del
mismo, que intentamos que fuera prospectivo, pero que en el momento del inicio no fue
posible y que en estos momentos sí que lo sería, al estar ya esta pauta incluida en ficha
técnica. Todos estos trámites burocráticos supusieron un gran retraso en el desarrollo del
estudio. El tamaño de la muestra no es muy elevado, pero para una DMAE neovascular naïve
la cifra no es nada desdeñable. Otra limitación del estudio fue que se realizó en un único
centro. Todas estas limitaciones son bastante comunes en los estudios que analizan aflibercept
administrado en pauta de TAE (50-56).
Otra carencia es la no inclusión del subtipo de DMAE que presentaba cada paciente
en el momento del diagnóstico y que si realizara la investigación en este momento es un dato
que incluiría. Esta es una de las limitaciones de los estudios retrospectivos, que en ocasiones,
a posteriori no se pueden conseguir datos que podrían ser interesantes. En aquella época,
todavía no era frecuente la clasificación de la neovascularización por OCT, que en este
momento sí que reflejamos en la historia, y no realizábamos AGF a todos los pacientes para
realizar una clasificación angiográfica. También es cierto, que la mayoría de estudios
anteriormente citados, tampoco realizaron clasificación de la neovascularización por OCT (52-
56). Algunos autores que sí referenciaron los subtipos de DMAE neovascular en sus estudios
(bien por OCT o angiográficamente) tampoco observaron diferencias significativas entre los
distintos subtipos durante el primer año (50,51).
114
El desarrollo tecnológico, la mejora de los software, las nuevas técnicas diagnósticas
son un hecho patente en el campo de la oftalmología, y en el área de la patología macular han
sido revolucionarias en los últimos años. Las nuevas clasificaciones y novedades se van
incorporando de forma paulatina a la práctica clínica habitual. Es probable que en tan sólo
unos años puedan quedar obsoletas de nuevo.
Dada la posibilidad de realizar una pauta TAE desde el primer año siguiendo la ficha
técnica de aflibercept, nuestro objetivo era demostrar la posibilidad de extender los intervalos
de tratamiento 4 semanas durante el primer año en práctica clínica diaria. Los resultados a
largo plazo estaban fuera de los objetivos del presente estudio pero sin duda serían de gran
interés.
115
7. CONCLUSIONES
1. Se obtuvo una mejoría media de visión de 6,18 letras entre la visita basal y la semana
52.
2. En un 94 % de los pacientes no hubo pérdida de visión con este régimen terapéutico
tras 1 año de tratamiento: El 29% de los pacientes mejoró su AV y el 65% de los
pacientes mantuvo la AV (ganancia o pérdida definida como cambio de 0,3 unidades
logMAR, equivalente a 0,5 decimal).
3. Se incrementó la proporción de pacientes con buena visión (70 letras, 0,5 decimal)
del 26% al 50% tras 52 semanas de tratamiento.
4. Se obtiene mejor agudeza visual al año de tratamiento en aquellos pacientes con
mejor agudeza visual en el momento del diagnóstico. Por ello, destacar la importancia
de realizar un diagnóstico precoz e instaurar el tratamiento de manera inmediata.
5. Se consiguió una disminución media del EMC de 99 micras entre la visita basal y la
semana 52.
6. La media de inyecciones anuales de aflibercept fue de 6,1 con esta pauta de
tratamiento.
7. El número medio de visitas anuales fue de 5,1 con este régimen terapéutico.
8. En el 85,29% de los pacientes se consiguió un intervalo máximo entre inyecciones
intravítreas de 16 semanas durante las 52 semanas de tratamiento.
9. No se observaron efectos adversos asociados a la inyecciones intravítreas de
aflibercept durante las 52 semanas de tratamiento.
116
117
8. ANEXOS
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Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
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Comité Ético de Investigación Clínica
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Autorización Uso de Imágenes
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131
De: Philip Stähler [email protected] Asunto: AW: PERMISSION Fecha: 19 de septiembre de 2019, 17:06 Para: [email protected] Dear Ms Diago, yes, we can give permission for use of the image in your dissertation and are very happy you do. Please reference both us, Heidelberg Engineering, and Neil Adams. Best regards, Philip Staehler Marketing Manager Heidelberg Engineering GmbH Max-Jarecki-Strasse 8 69115 Heidelberg Germany Tel. +49 6221 6463 307 Fax +49 6221 6463 340 E-Mail [email protected] www.HeidelbergEngineering.com | www.he-lounge.com | www.he-academy.com Registered Office: Heidelberg; Court Register: Mannheim HRB 334163 Managing Directors: Arianna Schoess Vargas, Christoph Schoess -----Ursprüngliche Nachricht----- Von: Heidelberg Engineering - Academy <[email protected]> Gesendet: Mittwoch, 18. September 2019 08:14 An: Philip Stähler <[email protected]> Betreff: WG: PERMISSION -----Ursprüngliche Nachricht----- Von: TERESA <[email protected]> Gesendet: Dienstag, 17. September 2019 20:43 An: Heidelberg Engineering - Academy <[email protected]> Betreff: PERMISSION Heidelberg Engineering, I am Teresa Diago, MD. I am an ophthalmologist from Spain who works at Hospital Universitario de La Ribera with Spectralis OCT at the Macula Unit. I am doing my doctoral dissertation about macular degeneration and I would like to ask permission to use one of the images of the atlas by Neil Adams by Heidelberg Engineering. Of course, you would be referenced. Thank you in advance, Best regards, Teresa Diago, MD
132
133
134
135
9. BIBLIOGRAFÍA
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