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CURSO DE ESPECIALIZAO EM
VIGILNCIA EM SADE AMBIENTAL
Disciplina II: Sade e Ambiente
Unidade III Contribuies da Toxicologia paraa Vigi lncia em Sade Ambiental
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Disciplina II
Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia
para a Vigilncia em Sade Ambiental
Armando Meyer
Paulo Rubens Guimares BarrocasCarmen Ildes Rodrigues Fres Asmus
Colaboradora:Leiliane Coelho Andr Amorim
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Objetivos da Unidade
Os objetivos de aprendizagem desta unidade so:
Apresentar os conceitos fundamentais da toxicologia;
Estimular a reflexo sobre a contribuio dos conhecimentos e das prticas
da rea de Toxicologia para o campo da Vigilncia em Sade Ambiental.
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Sumrio
1-Diviso e reas de atuao da Toxicologia ............................................................. 61.1 A Toxicologia uma cincia multidisciplinar, desenvolvida por especialistas comdiferentes formaes profissionais que, de acordo com diferentes campos de trabalho,pode ser dividida em: Toxicologia Experimental, Toxicologia Analtica e ToxicologiaClnica. ............................................................................................................................................................ 6
1.2 Toxicologia Experimental .............................................................................................................. 6
1.3 Toxicologia Analtica ....................................................................................................................... 6
1.4 Toxicologia Clnica ............................................................................................................................ 7
1.5 Toxicologia dos Alimentos ............................................................................................................ 7
1.6 Toxicologia Ambiental ou Ecotoxicologia ............................................................................... 7
1.7 Toxicologia Ocupacional ................................................................................................................ 8
1.8 Toxicologia de Medicamentos e Cosmticos .......................................................................... 8
2. Conceitos bsicos ................................................................................................... 9
2.1 Definies importantes em Toxicologia ................................................................................... 9
2.2 Biodisponibilidade e Especiao Qumica ......................................................... .................... 12
3. Classificao dos agentes txicos ........................................................................ 14
3.1 Estrutura qumica ........................................................... ................................................................ 14
3.2 Estado fsico ........................................................... .................................................................. ......... 14
3.3 rgo alvo ............................................................... .................................................................. ......... 14
3.4 Uso ................................................................. ................................................................... .................... 14
3.5 Mecanismo de toxicidade .................................................................. .......................................... 15
3.6 Potencial txico ............................................................... ................................................................ 15
4. Fases da Intoxicao ............................................................................................ 15
4.1 Fase de Exposio ........................................................... ................................................................ 164.1.1 Via ou local de exposio ........................................................... .......................................... 16
4.1.2 Durao e frequncia da exposio .............................................................. .................... 16
4.2 Fase Toxicocintica ................................................................... ..................................................... 17
4.2.1 Absoro .......................................................... .................................................................. ......... 17
4.2.2 Distribuio ............................................................... ................................................................ 21
4.2.3 Biotransformao .............................................................. ..................................................... 22
4.2.4 Excreo ........................................................... .................................................................. ......... 25
4.2.5 Acumulao ............................................................... ................................................................ 30
4.3 Fase Toxicodinmica ................................................................ ..................................................... 31
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4.4 Fase Clnica ............................................................. .................................................................. ......... 31
5. Interao entre Substncias .................................................................................. 32
5.1 Efeito aditivo .......................................................... .................................................................. ......... 32
5.1.1 Efeito sinrgico ................................................................... ..................................................... 33
5.1.2 Potenciao ............................................................... ................................................................ 33
5.2 Antagonismo .......................................................... .................................................................. ......... 33
5.2.1 Antagonismo qumico ................................................................. .......................................... 33
5.2.2 Antagonismo funcional ............................................................... .......................................... 33
5.2.3 Antagonismo no competitivo, metablico ou farmacocintico ........................... 33
5.2.4 Antagonismo competitivo, no metablico ou farmacodinmico ........................ 346. Testes de Toxicidade ............................................................................................ 34
6.1 Testes de Toxicidade Aguda ............................................................. .......................................... 35
6.1.1 DL50 .................................................................. .................................................................. ......... 35
6.1.2 CL50 .................................................................. .................................................................. ......... 35
6.1.3 Teste de dose nica ........................................................... ..................................................... 36
6.2 Teste de Toxicidade subaguda ......................................................... .......................................... 36
6.3 Teste de Toxicidade subcrnica ................................................................. ............................... 366.4 Teste de Toxicidade crnica ............................................................. .......................................... 36
7. Testes de efeitos especficos ................................................................................ 37
7.1 Mutagenicidade ............................................................... ................................................................ 37
7.2 Teratogenicidade ............................................................ ................................................................ 38
7.3 Carcinogenicidade .......................................................... ................................................................ 39
8. Definio de Valores de Referncia para a exposio humana a substncias
qumicas .................................................................................................................... 41
8.1 NOEL, NOAEL e LOAEL ............................................................ ..................................................... 41
9. Uso de biomarcadores para avaliao de populaes expostas .......................... 43
10. Monitoramento ambiental ................................................................................ 47
11. Monitoramento clnico ..................................................................................... 49
12. Principais classes de substncias qumicas de interesse para a VSA ............ 56
12.1Gases txicos .......................................................... .................................................................. ......... 56
12.2Metais txicos ................................................................... ................................................................ 57
12.2.1 Mercrio (Hg) ........................................................... ................................................................ 58
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12.2.2 Cdmio (Cd) .............................................................. ................................................................ 60
12.2.3 Chumbo (Pb) ............................................................. ................................................................ 62
12.2.4 Arsnio (As) .............................................................. ................................................................ 63
12.2.5 Mangans ................................................................... ................................................................ 65
12.2.6 Cromo ............................................................... .................................................................. ......... 66
12.2.7 Zinco .................................................................. .................................................................. ......... 67
12.3Poluentes Orgnicos Persistentes (POPs) ......................................................... .................... 69
12.4Agrotxicos ............................................................ .................................................................. ......... 69
13. Estudos de caso .............................................................................................. 70
13.1Mercrio na Baia de Minamata ................................................................... ............................... 7013.2Cdmio na Bacia do Rio Jinzu no Japo .............................................................. .................... 71
13.3Chumbo em Santo Amaro da Purificao .......................................................... .................... 72
13.4Poluentes Orgnicos Persistentes na Cidade dos Meninos ............................................ 74
14. Referncias bibliogrficas .................................................................................. 75
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Introduo
A histria da Toxicologia acompanha a histria da civilizao, pois apesar da
falta de registros, sabe-se que desde os tempos mais remotos o homem tinha
conhecimento sobre venenos e plantas txicas (Oga & Siqueira, 2008). Os povos
pr-histricos j se mostravam conhecedores de alguns princpios da Toxicologia de
maneira emprica ao utilizarem venenos em suas armas de caa (flechas) para
obterem sua comida e lutarem por sua sobrevivncia. A palavra grega Toxikontem
origem neste armamento.
O conhecimento do homem sobre os produtos qumicos vem se modificando
continuamente. O Papiro de EBERS (1550 a.C.), de origem egpcia, um dos
tratados mdicos mais antigos e possui uma lista de cerca de 800 ingredientes
ativos, como metais (chumbo, cobre), venenos de animais e diferentes vegetais
txicos (Oga & Siqueira, 2008).
Paracelsus (1493-1541), alquimista que desenvolveu estudos e ideias
envolvendo a Farmacologia, a Toxicologia e a Teraputica, revolucionou os
conhecimentos sobre os compostos qumicos, identificando que elementos qumicos
como o ferro estavam presentes em nosso organismo e que o desequilbrio entre
essas substncias gerava doenas. dele a frase: Todas as substncias so
venenos, no existe nada que no seja veneno. Somente a dose correta diferencia o
veneno do remdio. Paracelsus estudou diversas doenas relacionadas ao
trabalho, principalmente as relacionadas exposio por mercrio nos trabalhadores
das minas de ouro. Ele introduziu axiomas fundamentais que deram uma nova viso
Toxicologia como Cincia, enfatizando que a experimentao essencial para
examinar as interaes entre as substncias qumicas e os organismos. Seu
trabalho publicado em 1567, On the miners sickness and other diseases of miners,
foi o estudo mais bem descrito, na poca, sobre doenas associadas ao trabalho.
Aps Paracelsus,outros pesquisadores realizaram estudos e trouxeram
contribuies de relevncia para a Toxicologia, como Bernardino Ramazzini, autor,
em 1700, da publicao Discourse on the diseases of workers, dentre outros (Oga
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& Siqueira, 2008).
A Toxicologia moderna surge a partir dos estudos com animais relacionados
s aes txicas das substncias qumicas. A partir dos estudos de Orfila (1787-
1853) a Toxicologia passa a ser vista como uma disciplina multidisciplinar, j que
necessita de conhecimentos de qumica, fsica, biologia, medicina, farmacologia,
estatstica e outras reas de conhecimento para determinar os efeitos dos inmeros
compostos qumicos sobre a sade humana.
Portanto, Toxicologia a cincia que estuda os efeitos txicos decorrentes
das interaes entre substncias qumicas e organismos vivos, a partir de condies
especficas de exposio.
Esta cincia parte de trs elementos bsicos:
1) o agente qumico capaz de produzir um efeito;
2) o sistema biolgico com o qual este agente ir interagir para produzir o
efeito;
3) o efeito adverso (ou txico) resultante desta interao.
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Disciplina II Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia para VSA
1- Diviso e reas de atuao da Toxicologia
1.1 A Toxicologia uma cincia multidisciplinar, desenvolvida por
especialistas com diferentes formaes profissionais que, de acordo com
diferentes campos de trabalho, pode ser dividida em: Toxicologia
Experimental, Toxicologia Analtica e Toxicologia Clnica.
1.2 Toxicologia Experimental
Determina a toxicidade das substncias qumicas a partir de estudos
experimentais em animais, dentro de critrios e mtodos de pesquisa
rigorosos. Estes estudos tm como objetivo identificar os mecanismos de
ao dos agentes txicos sobre o sistema biolgico e a avaliao dos efeitos
decorrentes desta ao.
1.3 Toxicologia Analtica
Refere-se deteco do agente qumico ou a outro parmetro
relacionado exposio ao toxicante nos fluidos orgnicos, alimentos, ar,
gua, solo, entre outros, com o objetivo de prevenir ou diagnosticar as
intoxicaes. importante para o monitoramento teraputico(acompanhamento de pacientes submetidos a tratamento prolongado com
alguns tipos de medicamentos), monitoramento biolgico da exposio
ocupacional s substncias qumicas (anlise toxicolgica dos toxicantes,
seus metablitos ou alteraes de parmetros bioqumicos secundrios aos
seus efeitos, em material biolgico de indivduos expostos
ocupacionalmente), controle antidopagem em competies esportivas,
controle de farmacodependncia devida ao uso de drogas psicoativas e na
deteco e identificao de agentes txicos para fins mdico-legais em
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Disciplina II Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia para VSA
diversos materiais (biolgicos, alimentos, gua etc.) para uso em ocorrncias
policiais/legais.
1.4 Toxicologia Clnica
Tambm denominada Toxicologia Mdica, tem como objetivo o
diagnstico das intoxicaes causadas pelas substncias qumicas e na
prescrio de uma teraputica especfica.
Existem vrias reas de atuao nas quais os conhecimentos e os
estudos toxicolgicos podem ser aplicados. Seguem abaixo informaes
sobre essas reas.
1.5 Toxicologia dos Alimentos
Estuda a relao entre os compostos qumicos, de origem natural ou
no, presentes nos alimentos, que podem causar efeitos adversos sadehumana. Estabelece as condies em que os alimentos podem ser ingeridos
sem causar danos ao organismo e norteia a legislao.
1.6 Toxicologia Ambiental ou Ecotoxicologia
Os processos produtivos industriais geram uma quantidade
imensurvel de poluentes qumicos, que so lanados nos compartimentos
ambientais (gua, solo, ar). A Toxicologia Ambiental estuda os efeitos
nocivos produzidos pela interao destes resduos com os organismos
humanos O estudo dos efeitos nocivos causados pelos poluentes qumicos
no ambiente uma modalidade da Toxicologia chamada de Ecotoxicologia.
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Disciplina II Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia para VSA
1.7 Toxicologia Ocupacional
rea da Toxicologia que investiga os efeitos da exposio dostrabalhadores aos agentes qumicos durante a sua atividade de trabalho. Por
exemplo, no quadro abaixo, podemos observar a associao existente entre
a exposio ocupacional a algumas substncias qumicas e a ocorrncia de
alguns tipos de cnceres em trabalhadores, de acordo com o tipo de
indstria.
Quadro 1 - Categorias selecionadas de substncias qumicasutilizadas na indstria associadas a cncer:
1.8 Toxicologia de Medicamentos e Cosmticos
Estuda os efeitos nocivos dos medicamentos ou cosmticos sobre o
organismo. Estes efeitos podem ser decorrentes do uso inadequado, de
susceptibilidades individuais ou de aes txicas tardias no observadas
durante os testes toxicolgicos realizados. Sob estas condies,
medicamentos ou cosmticos podem causar desde processos alrgicos at
quadros clnicos de intoxicaes podendo levar ao bito. Existem tambm
reaes idiossincrticas que so reaes inesperadas que ocorrem em
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alguns indivduos, mesmo quando em uso das doses apropriadas de um
medicamento.
2. Conceitos bsicos
2.1 Definies importantes em Toxicologia
Agente txico ou toxicante a substancia qumica capaz de causar
dano a um sistema biolgico, alterando uma funo ou levando-o morte,
sob certas condies de exposio.
Toxicidade a capacidade inerente ao agente txico de provocar
efeitos nocivos em organismos vivos.
Ao Txica a maneira pela qual um agente txico atua produzindo
dano sobre as estruturas celulares.
rgo alvo o rgo onde se produz o efeito ou ao; pode no ser o
rgo que tem a maior concentrao do agente qumico.
Intoxicao um conjunto de sinais e sintomas que evidenciam o
efeito txico produzido pela interao entre uma substncia qumica e o
organismo.
Xenobiticosso substncias qumicas estranhas ao organismo. Ex.:
poluentes da atmosfera e metais que no possuam papel fisiolgico
conhecido (chumbo, mercrio entre outros). Tambm podem ser
considerados xenobiticos substncias qumicas que normalmente esto
presentes no organismo, mas que por alguma condio de exposio
elevada se apresentam em quantidades acima do esperado no organismo,
podendo levar intoxicao.
Poluio a introduo pelo homem, direta ou indiretamente, de
substncias ou energia no ambiente que resulte ou possivelmente venha a
resultar em efeitos danosos como: impactar os recursos vivos, causar perigos
sade humana, reduzir a qualidade do ambiente impedindo alguns dosseus usos (pesca, recreao etc.).
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Desta forma, possvel ter uma atividade poluente, mas poluio no
pode ser definida como uma atividade, per si. Poluio significa nveis ou
concentraes de um agente fsico (ex.: som) ou qumico ou biolgico acima
dos padres observados para o meio em estudo e que pode ter potencial
efeito nocivo sobre a sade humana.
Poluente pode ser qualquer substncia que ocorre naturalmente no
ambiente, mas que em decorrncia de atividades humanas tem sua
concentrao elevada acima dos nveis naturais. Este tambm
denominadocontaminante. Por exemplo, micro-organismos que tiveram suas
concentraes elevadas no mar devido ao lanamento de esgotos; por outro
lado, existem outras substncias que tm sua origem apenas em atividades
antropognicas (agrotxicos, plsticos etc.).
Bioacessvel a frao da concentrao total de uma substncia que
pode ser remobilizada de seu suporte ou matriz ambiental (ex.: sedimento),
tornando-se solvel e potencialmente biodisponvel.
Lbil um termo utilizado principalmente na eletroqumica para
designar uma frao da concentrao total que reage com o eletrodo sendo,
portanto,reativo. O seu oposto a frao no reativa, tambm denominada
inerte. Este termo pode ser utilizado de maneira mais genrica para
denominar a frao de uma substncia que interage com outras no meio ou
em diferentes compartimentos ambientais.
Bioconcentrao o fenmeno no qual um organismo concentra ou
Bioacumula uma substncia em seu tecido em nveis maiores que a
concentrao da substncia no meio em que se encontra o organismo (ex.:
metal em moluscos).
Biomagnificao est associada ao aumento da concentrao de
uma substncia ao longo da cadeia trfica. Em geral, uma substncia
biomagnificada quando possui grande tempo de meia-vida biolgica (ex.:
metil mercrio) o que faz com que ela v se acumulando progressivamente
no tecido corporal de um animal (presa). Quando este animal serve de
alimento para outro (predador), o tecido da presa, impregnado com asubstncia, incorporado ao tecido do predador. Como em geral, este animal
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predador se alimenta de vrias presas, ele tender a acumular em seu tecido
corporal maior quantidade da substncia.
Efeito txico uma alterao biolgica num indivduo ou numa
populao relacionada com uma exposio a um agente txico.
Efeito txico agudo o que ocorre ou se desenvolve rapidamente,
em at 24 horas, aps uma nica, ou mltiplas, administraes de um agente
qumico.
Efeito txico crnico o que decorre de uma exposio repetida
durante um longo perodo de tempo, geralmente com baixas concentraes.
Pode ser por acumulao ou somatria dos efeitos produzidos. Efeito txico
local o que ocorre no stio do primeiro contato entre o organismo e o
agente qumico.
Efeito txico sistmico o que requer absoro e distribuio do
agente qumico para um stio distante da sua via de penetrao, onde
produzir o efeito nocivo.
Efeitos txicos podem ser reversveis ou irreversveis,dependendo
da dose, tempo e frequncia da exposio, e tambm da capacidade de
regenerao do tecido ou do sistema afetado.
Biomarcadorou indicador biolgico pode ser o prprio xenobitico,
seus produtos de transformao ou alguma alterao bioqumica ou
fisiolgica precoce determinada em fluidos biolgicos, ar exalado ou tecidos
de indivduos expostos.
Os biomarcadores de exposioindicam a exposio do organismo
a uma substncia qumica. Eles no refletem os efeitos adversos que este
xenobitico pode estar causando. Biomarcadores de exposio so usados
extensivamente na vigilncia sade de trabalhadores expostos a agentes
txicos. De acordo com a meia-vida biolgica dos biomarcadores, eles
refletem diferentes tempos de exposio, perodo recente, alguns dias, ou um
longo perodo de tempo.
Os biomarcadores de efeitoso parmetros biolgicos que refletem
a interao do xenobitico com os receptores biolgicos alvo. Podem indicarefeitos txicos no organismo por meio das alteraes bioqumicas,
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Disciplina II Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia para VSA
fisiolgicas ou comportamentais mensurveis. Os biomarcadores de
suscetibilidadepodem refletir fatores genticos ou adquiridos preexistentes
e independentes da exposio, que influenciam na resposta do organismo a
uma determinada exposio. Eles permitem identificar na populao os
indivduos que apresentam maior risco em determinado tipo de exposio.
So predominantemente genticos, embora vrios fatores - idade, dieta,
estado de sade, uso de medicamentos, exposio concomitante a outros
toxicantes e diferenas genticas - possam alterar a suscetibilidade
individual.
Devido sua relevncia para a toxicologia, os biomarcadores sero
novamente discutidos durante esta Unidade.
2.2 Biodisponib ilidade e Especiao Qumica
No processo de intoxicao, a primeira etapa a incorporao da
substncia txica pelos organismos e a sua distribuio interna at atingir
o(s) rgo(s) alvo(s), onde ocorrero os efeitos txicos. Para estudar este
processo essencial que entendamos o conceito de Biodisponibilidade. Na
prtica, na maioria das vezes, apenas uma frao das substncias txicas
presentes no ambiente estar biodisponvel para os organismos expostos, ou
seja, apenas esta frao poder ser incorporada pelos organismos e,
eventualmente, causar efeitos txicos. Portanto, para determinarmos o risco
que uma determinada substncia apresenta para um dado organismo
necessrio que determinemos qual a sua biodisponibilidade nas condiesde exposio consideradas.
A biodisponiblidade especfica para cada substncia e depende das
condies de exposio analisadas, por isso, no se podem fazer
extrapolaes, a priori. Entretanto, a biodisponibilidade de uma substncia se
d basicamente em funo das formas qumicas ou espcies qumicasem
que esta substncia est presente no ambiente. Cada espcie qumica de
uma dada substncia possui propriedades qumicas e fsicas especficas (ex.:o metilmercrio, o sulfeto de mercrio e o mercrio metlico possuem
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solubilidades em gua, presso de vapor e lipossolubilidade muito distintas),
que por sua vez determinam seu transporte e ciclagem no ambiente, bem
como, seu metabolismo e biodegradao. Assim, no basta determinarmos a
concentrao total de uma substncia em um meio para conhecer o seu
risco, porque suas biodisponibilidade e toxicidade sero definidas pela sua
especiao qumica no meio. Esta distribuio de uma substncia em
diferentes espcies qumicas no meio influenciada pelas condies
ambientais, assim como pela estabilidade destas espcies e cintica de
converso entre elas (Ure, 1995; Caroli, 1996).
Na verdade, a ideia conceitual de especiao qumica bastante
antiga. H muito se sabe que a ingesto moderada de solues aquosas de
etanol (C2H5OH), de bicarbonato (NaHCO3
Existem diferentes definies de especiao qumica na literatura (Ure,
1995):
) ou de cianeto (NaCN), mesmo
contendo o mesmo teor total de carbono, causar efeitos completamente
diversos sobre o organismo humano, ou seja, o primeiro pode levar a um
estado de euforia, o segundo pode resolver um problema de azia e o terceiro
levar morte.
O processo de identificao e quantificao de diferentes espcies,
formas ou fases de uma substncia;
A descrio das quantidades e dos tipos destas espcies, formas ou
fases presentes;
O processo que gera uma evidncia atmica ou molecular de um
analito (definio).
De acordo com a Unio Internacional de Qumica Pura e Aplicada
(IUPAC) somente o termo anlise da especiao qumicacaracteriza uma
determinao quantitativa e, portanto, deve ser sempre utilizado. Podemos,
ento, dizer que a anlise da especiao de uma substncia se refere
determinao do estado de oxidao, da concentrao e da composio de
cada uma das suas espcies qumicas presentes em uma dada amostra
(Lobinski, 1994).
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Resumindo: especiao qumica pode ser definida como a
distribuio de uma substncia em diferentes compostos (espcies) qumicos
presentes no meio. Cada espcie qumica possui caractersticas qumicas e
fsicas prprias que determinam sua mobilidade, reatividade e ciclagem no
meio, o que por sua vez define sua toxicidade e risco.
3. Classificao dos agentes txicos
Os agentes txicos podem ser classificados de diversas formas, sendo
as principais descritas a seguir.
3.1 Estrutura qumica
Classifica os agentes txicos quanto s famlias dessas substncias:
metais, hidrocarbonetos alifticos, halogneos, produtos alcalinos, dentre
outros.
3.2 Estado fsico
Esta forma de classificao dos agentes est relacionada com o
estado fsico da matria: slidos, lquidos, gases, vapores e partculas
(aerodispersis).
3.3 rgo alvo
Nesta forma de classificao, separamos os agentes txicos quanto ao
tipo de ao txica e aos rgos onde atuam: hepatotxico, nefrotxico,
neurotxico.
3.4 Uso
Classifica o agente txico a partir de sua utilizao no ambiente. Ex.:
agrotxico, solvente, aditivo alimentar.
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3.5 Mecanismo de toxic idade
Os agentes txicos quando absorvidos atuam em diversos rgosalvo. Esta classificao separa as substncias de acordo com o seu
mecanismo de toxicidade no organismo em nvel celular. Ex: disrruptor
endcrino (substncias naturais ou qumicas introduzidas no meio ambiente,
que podem interferir com a sntese, secreo, transporte, ligao, ao ou
eliminao de hormnios do corpo); agente anticolinestersico (inibidores da
colinesterase, impedindo a ao desta enzima sobre a ACETILCOLINA,
levando a um acmulo de acetilcolina no organismo); metemoglobinizante(substncia capaz de induzir a oxidao do ferro da hemoglobina, a qual
resulta em um pigmento chamado metemoglobina, que incapaz de
transportar oxignio); adrenrgico (atua no receptor da adrenalina ou tem
atividade semelhante adrenalina).
3.6 Potencial txico
Classificao que se relaciona com o potencial inerente de cada
agente em produzir danos a organismos. Pode ser classificado em seis
nveis: extremamente txico, altamente txico, moderadamente txico,
ligeiramente txico, praticamente no txico e relativamente atxico.
4. Fases da Intoxicao
Como j estudado, a intoxicao um conjunto de efeitos nocivos,
representada pelos sinais e sintomas que revelam o desequilbrio orgnico
produzido pela interao do agente txico com o organismo.
Este efeito txico s ser produzido se a interao com o receptor
biolgico ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a homeostasia do
organismo. Existem, a priori, uma srie de processos metablicos envolvidos
que vo desde o contato do agente txico com o organismo, at o surgimento
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Disciplina II Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia para VSA
de sinais e sintomas. A intoxicao pode, portanto, ser dividida em quatro
fases distintas, descritas a seguir.
4.1 Fase de Exposio
Exposio o contato entre o agente txico e o organismo. A
intensidade da exposio depende de alguns fatores, tais como:
4.1.1 Via ou local de exposioOs agentes txicos podem ser introduzidos no organismo por meio das
vias oral (ingesto), drmica (contato com a pele) e/ou respiratria (inalao).
A depender da via de introduo, o agente txico poder ter maior ou
menor biodisponibilidade e, consequentemente, efeitos mais os menos
intensos.
Exemplo: os inseticidas piretroides, agrotxicos usados na agricultura,
na pecuria e em controle de vetores, so prontamente absorvidos por viaoral e em quantidade menos expressiva por via drmica. No ser humano, a
biodisponibilidade cutnea destes compostos de 1%, enquanto que na
absoro gstrica chega a 36% (Alonzo e Corra, 2008).
4.1.2 Durao e frequncia da exposio
A durao e a frequncia de uma exposio so importantes na
determinao do efeito txico, assim como na intensidade deste. Em estudos
experimentais em animais, a exposio pode ser classificada, quanto
durao em:
- exposio aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um
perodo mximo de 24 horas;
- exposio subaguda: exposio repetida a uma substncia por 1 ms
ou menos.
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- exposio subcrnica: exposio repetida a uma substncia por 1 a 3
meses.
- exposio crnica: exposio repetida a uma substncia por mais do
que 3 meses.
Nas situaes de exposio humana, a frequncia e a durao da
exposio, ocupacional ou ambiental, so um pouco mais difceis de serem
estabelecidas. Portanto, considera-se da seguinte forma:
- exposio aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um
perodo mximo de 24 horas;
- exposio subcrnica: exposio repetida a uma substncia durante
vrias semanas ou meses;
- exposio crnica: exposio repetida por muitos meses ou anos, ou
por toda a vida (Eaton & Klaassen, 2001).
Estes e outros fatores, como as propriedades fsico-qumicas das
substncias e tambm a suscetibilidade individual, determinam a
disponibilidade qumica do xenobitico, ou seja, a frao do mesmo que se
encontrar disponvel para a absoro pelo organismo exposto (Oga &
Siqueira, 2008).
4.2 Fase Toxicoc intica
Aps a exposio, o agente txico penetra no organismo por meio das
vias de exposio e sua ao iniciada. Esta fase importante, pois
determina o quanto da substncia em questo ficar disponvel para reagircom o receptor biolgico exercendo sua ao txica e pode ser dividida em
absoro, distribuio, biotransformao e excreo.
4.2.1 Absoro
Absoro a passagem do toxicante do local de contato para a
circulao sangunea. Este transporte se d atravs das membranas
celulares e, a depender da via de exposio, o agente txico pode estar
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inicialmente localizado no estmago, nas vias respiratrias, no intestino ou na
derme. Outras vias menos comuns seriam a intramuscular, intravenosa e
subcutnea, que constituem meios de administrao de agentes
medicamentosos (Oga, Farsky & Marcourakis, 2008).
Alguns fatores influenciam o transporte atravs da membrana. E esses
fatores podem ser da prpria clula ou do agente txico em questo, o que
facilita ou impede a passagem do agente para o meio intracelular.
Por exemplo, substncias lipossolveis atravessam mais facilmente as
barreiras celulares devido estrutura da membrana celular, que tambm
lipossolvel. Essa passagem de meio extra para intracelular se d por difuso
passiva. As substncias mais hidrossolveis tero maior dificuldade em
atravessar as barreiras celulares e dependero de transportes ativos para
atravess-las.
A absoro pode ser observada de diversas formas, mas os trs tipos
mais importantes so:
Absoro oral O agente txico pode ser absorvido a partir da boca
at o reto, porm, poucas so as substncias absorvidas na mucosa oral, at
pelo pouco contato entre elas. O agente txico, ao passar pela boca ser
absorvido pela mucosa gstrica ou intestinal, a depender de suas
propriedades fsico-qumicas. Outros fatores influenciam na absoro pelo
trato gastrointestinal, como por exemplo: o contedo estomacal (o estmago
vazio propicia maior contato do agente com a mucosa gstrica); as secrees
gastrintestinais que variam de acordo com a concentrao enzimtica,
acidez, a idade e o sexo do indivduo. A mobilidade intestinal elevada
diminuir o tempo de contato do agente com a mucosa, alterando a
absoro.
Absoro drmica A pele um rgo formado por mltiplas camadas
de tecidos, sendo a mais externa a epiderme, que contm uma camada
chamada estrato crneo, que a barreira limitante para absoro. A derme,
camada mais interna da pele, formada por tecido conjuntivo e no qual so
observados vasos sanguneos, folculos pilosos, glndulas sebceas esudorparas.
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A pele permevel a grande nmero de toxicantes lipossolveis,
slidos, gases ou lquidos. A absoro de substncias pela pele
influenciada por diversos fatores, como por exemplo:
- Superfcie corprea: pessoas com superfcies maiores podem ter
maior contato com as substncias. Homens possuem, em mdia, 1,77m2
- Volume total de gua no organismo: quanto maior volume de gua,
maior a hidratao da pele e, consequentemente, a absoro;
de
rea obtendo maior superfcie de contato com o xenobitico;
- Abraso da pele: feridas e leses facilitam a penetrao de
substncias txicas;
- Pilosidade: reas mais pilosas podem absorver de 3,5 a 13 vezes
mais do que em regies sem pelos;
- Volatilidade, grau de ionizao e tamanho molecular do agente
qumico;
- Tempo de contato do tecido cutneo com o agente qumico;
- Presena de solventes orgnicos na pele aumentam a absoro de
qualquer agente qumico devido a sua ao sobre o extrato crneo da
epiderme, removendo lpides e lipoprotenas desta regio.
Absoro pela via respiratria
Os gases e vapores so absorvidos pelas vias superiores atravs das
mucosas. Essa caracterstica est relacionada hidrossolubilidade da
substncia: agentes mais hidrossolveis tm maior tendncia reteno
nesta regio.
A via respiratria uma importante
entrada de agentes txicos para o organismo. Partculas slidas ou lquidas
suspensas no ar atmosfrico, bem como gases e vapores, percorrem um
caminho que se inicia nas vias areas superiores (fossas nasais, faringe,
laringe) e inferiores (traqueia, brnquios, alvolos), at alcanar a circulao
sangunea sistmica ou serem excretadas.
No caso de material particulado, suspenso no ar, o dimetro pode
influenciar o caminho percorrido nas vias areas: partculas menores que
1m podem chegar aos alvolos pulmonares atravs da inspirao, ondepodero ser absorvidas ou removidas. J partculas intermedirias (2 a 5
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m), geralmente, depositam-se na regio da traqueia e brnquios e partculas
maiores que 5m, em geral, ficam retidas na regio nasofarngea sendo mais
comumente removidas por processos mecnicos, como o espirro. Ou seja:
partculas com dimetros maiores penetram menos no trato pulmonar que
partculas menores. Alm disso, a diferena de densidade tambm interfere
na penetrao, j que partculas mais densas so menos absorvidas.
Nos alvolos pulmonares ocorrem duas fases importantes: a fase
gasosa formada pelo ar alveolar e a fase lquida representada pelo sangue. O
epitlio alveolar do pulmo e o endotlio capilar dos vasos sanguneos atuam
como uma dupla barreira. Uma vez no sangue, o agente txico pode ser
transportado de duas formas distintas: primeira, dissolvido no sangue, sem
reagir com ele, neste caso o sangue serve como veculo de transporte da
substncia; segunda, o txico reage quimicamente com o sangue gerando
outros produtos txicos.
Alm dos fatores j elencados, outros alteram a penetrao e reteno
destas partculas no trato pulmonar. So estes:
- Hidrossolubilidade: devido umidade, as partculas hidrossolveis
so retidas parcialmente pela mucosa nasal, no trato pulmonar superior;
- Condensao: partculas podem se condensar em um bloco de
partculas maior devido as suas propriedades fsico-qumicas, tempo de
reteno, dificultando a absoro alveolar;
- Temperatura: promove maior coliso entre as partculas e,
consequentemente, maior condensao e reteno pelo aumento do
movimento Browniano (movimento natural e ao acaso de partculas
pequenas);
- Coeficiente de partio sangue/ar: relao de solubilidade dos gases
nos dois meios, ar e sangue. Que constante para cada gs. Trata-se de um
equilbrio dinmico entre as molculas de um gs contidas no ar inspirado e
as dissolvidas no sangue. Para as substncias pouco solveis no sangue, ou
seja, que tm menor capacidade de serem dissolvidas no sangue e assim
distribudas para os tecidos, este equilbrio estabelecido rapidamente. Para
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as substncias muito solveis, ele estabelecido lentamente, pois elas so
rapidamente dissolvidas e distribudas para o organismo.
4.2.2 Distribuio
Ao penetrar na corrente sangunea por absoro ou administrao
direta, o agente txico est disponvel para chegar a qualquer regio do
organismo. A distribuio ocorre rapidamente e a velocidade depende do
fluxo sanguneo e da facilidade com que o agente penetra nas clulas do
tecido (permeabilidade celular). Assim, o xenobitico atingir seu rgo alvo
onde se ligar e exercer sua funo txica.
A distribuio do agente txico ocorre de acordo com a afinidade
destes pelos tecidos, alm de sofrer influncia de outros fatores, como a
ligao com protenas plasmticas, diferenas de pH, entre outros. As
protenas presentes no sangue (ex.: albumina) podem se ligar aos agentes
txicos, complexando-os e temporariamente os tornando inativos, ou seja,
incapazes de atravessar as membranas e exercer seu efeito txico. Somente
a poro no complexada exercer seu efeito txico livremente. Assim,
qualquer circunstncia que aumente o grau de ligao proteica tende afetar a
distribuio e, consequentemente, os efeitos do agente txico no organismo.
A distribuio de um xenobitico para tecidos que recebem grande
circulao de fluidos, como o corao, crebro e fgado mais rpida que
para os rgos menos irrigados, como os ossos, dentes e tecido adiposo. A
durao e a intensidade de um efeito txico iro variar de acordo com aconcentrao do xenobitico nos stios de ao, ou seja, nos rgos e
tecidos onde eles iro agir.
Vale ressaltar que cada membrana constitui uma barreira para a
passagem de substncias do sangue para os tecidos corporais. Merecem
destaque a barreira hematoenceflica (separa o compartimento sanguneo do
sistema nervoso central) e a barreira placentria (que protege o feto em
mulheres gestantes). Estas membranas so menos permeveis a passagemde agentes txicos. Essas barreiras tm funo de grande importncia para a
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manuteno da vida, pois protegem o crebro e nutrem o feto,
respectivamente. Ambas apresentam estruturas diferenciadas que lhes
conferem uma capacidade maior na seletividade das substncias que
penetram nos tecidos.
Entretanto, alguns xenobiticos conseguem ultrapassar tais barreiras e
exercem sua ao txica. o caso do monxido de carbono, chumbo,
metilmercrio, etanol e dos hidrocarbonetos aromticos policclicos (PAHs)
que podem atravessar a barreira placentria. O metilmercrio, ligado
cistena, tambm penetra atravs da barreira hematoenceflica.
4.2.3 Biotransformao
Uma vez absorvidas, as substncias devem ser posteriormente
excretadas, de forma inalterada ou modificadas quimicamente. De acordo
com as suas propriedades fsico-qumicas, as substncias tero maior ou
menor facilidade para excreo. Em geral, na urina e nas fezes so
encontrados metablitos polares e hidrossolveis. Substncias lipoflicas tm
menor facilidade de excreo porque tm maior potencial de reabsoro por
atravessarem facilmente as membranas celulares. As substncias hidroflicas
tm menor facilidade de absoro, porm, so mais bem excretadas pelo
organismo, principalmente por via renal. O organismo realiza uma srie de
reaes qumicas, geralmente catalisadas por enzimas, para transformar as
substncias pouco polares e lipossolveis em substncias mais polares e
hidrossolveis, a fim de facilitar a sua excreo.Biotransformao toda alterao que ocorre na estrutura qumica da
substncia no organismo, em geral para tornar um xenobitico mais
facilmente excretado. Podemos dividir a biotransformao em duas fases
distintas, a fase pr-sinttica, ou fase I, na qual ocorrem reaes de
Oxidao, Reduo e Hidrlise; e uma fase sinttica, ou fase II, na qual
ocorrem reaes de Conjugao, Glicuronidao, Sulfatao, Metilao e
Acetilao.
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Como o fgado recebe todo o sangue que perfunde o trato
gastrintestinal (parte abdominal), pncreas e bao, entra em contato com a
maior parte dos nutrientes e xenobiticos absorvidos no intestino (via oral)
antes de serem distribudos. O tecido heptico o que tem a maior
concentrao das enzimas de biotransformao, embora elas sejam
amplamente distribudas pelo organismo, podendo ser encontradas nos
pulmes, rins, glndulas adrenais, pele e mucosa gastrintestinal.
As reaes da fase I conferem polaridade aos xenobiticos atravs da
insero de grupamentos hidroxila, amina, carboxila ou sulfidrila, resultando
em aumento na hidrofilicidade. Podem ser formados metablitos mais txicos
que os compostos originais, sendo este processo chamado de bioativao.
O sistema enzimtico principal na fase I o chamado Citocromo P450.
Este sistema enzimtico tem atuao fundamental nas reaes de oxidao,
catalisando tambm algumas reaes de reduo. Este sistema
influenciado por uma srie de substncias, que podem induzir ou inibir a sua
atividade, alterando a biotransformao de determinados compostos.
As reaes da fase II se caracterizam por incorporarem cofatores
endgenos s molculas provenientes das reaes de fase I. As enzimas que
catalisam as reaes da fase II so as sintetases, responsveis pela sntese
de cofatores, e as transferases, responsveis pela transferncia dos
mesmos.
A maioria dos compostos passa primeiro pelas enzimas da fase I e
depois pelas enzimas da fase II, durante o processo de biotransformao,
porm, existem excees. A morfina, a herona e a codena sofrem
conjugao direta com o cido glicurnico.
Alguns fatores influenciam a biotransformao dos agentes txicos.
Eles podem ser classificados como internos, quando relacionados ao prprio
sistema biolgico, ou externos, quando relacionados s prprias substncias,
vias de exposio ou do meio ambiente. Entre os fatores internos podem ser
citados: espcie e raa, fatores genticos, gnero, idade, estado nutricional e
estado patolgico. Entre os fatores externos esto algumas substncias que
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interferem nos sistemas enzimticos de biotransformao, como indutores ou
inibidores enzimticos.
De acordo com a espcie e a raa existem variaes quantitativas e
qualitativas no processo de biotransformao dos xenobiticos, dependendo
da presena ou ausncia de enzimas e da concentrao de cada enzima. Da
mesma forma, fatores genticos contribuem para a variao entre indivduos
quanto capacidade metabolizadora de agentes qumicos. Em relao ao
gnero, observa-se em ratos machos um teor de citocromo P-450, em mdia,
40% maior do que nas fmeas, o que confere aos machos maiores
capacidade de biotransformar substncias lipoflicas. Esta diferena parece
estar associada ao anablica dos hormnios sexuais masculinos, nesta
espcie. Na espcie humana no observada diferena acentuada na
capacidade de biotransformar xenobiticos, no entanto, o uso de
anticoncepcionais hormonais pelas mulheres pode determinar alguma
alterao na capacidade de biotransformao de algumas substncias.
Fetos e recm-nascidos so mais susceptveis ao txica de
xenobiticos porque tm nenhuma ou mnima capacidade bioqumica de
transform-los, j que as atividades do sistema P-450 so quantitativa e
qualitativamente reduzidas. O mesmo acontece em pessoas idosas, nas
quais ocorre queda na intensidade da biotransformao, alm da reduo na
capacidade de excreo renal, potencializando a toxicidade dos compostos.
A desnutrio pode levar reduo da atividade enzimtica devido
diminuio das protenas e de outros elementos nutricionais como ferro,
clcio, cobre, zinco magnsio, vitaminas do complexo B, tocoferol e cido
ascrbico que participam da composio e manuteno da integridade do
sistema oxidase de funo mista (citocromo P-450).
As doenas hepticas como cirrose, ictercia obstrutiva, hepatite e
carcinomas comprometem a capacidade do fgado de biotransformar os
xenobiticos. Diminuio do fluxo sanguneo heptico secundria a outras
doenas como insuficincia cardaca, por exemplo, tambm compromete a
biotransformao de xenobiticos e sua consequente depurao.
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Os fatores externos so substncias que atuam como indutores ou
inibidores enzimticos nos sistemas de biotransformao. A atividade
enzimtica do sistema P-450 pode ser estimulada por hormnios esteroidais,
inseticidas clorados, barbitricos, hidrocarbonetos aromticos policclicos,
entre outros. Ela tambm pode ser inibida, juntamente com a atividade de
outras enzimas como as colinesterases e a monoaminooxidase (MAO) por
outras substncias, causando acmulo de seus substratos no organismo. No
caso dos frmacos, este acmulo pode ocasionar efeitos teraputicos, e
efeitos adversos, mais acentuados.
A biotransformao dos agentes txicos de grande importncia para
as anlises toxicolgicas. A forma mais comum de encontrarmos um agente
no organismo como um produto biotransformado. Se conhecermos com
profundidade os processos de biotransformao da substncia, saberemos o
que procurar nos exames laboratoriais solicitados, qual tipo de amostra
procurar, deixando o processo mais fcil e prtico.
4.2.4 Excreo
Excreo o processo de eliminao de uma substncia do
organismo. Vrios fatores influenciam na velocidade e via de excreo, veja-
os abaixo:
1) A via de exposio influi na velocidade de absoro, de
biotransformao e, tambm, na excreo;
2) A afinidade por elementos do sangue e outros tecidos pois,geralmente, o agente txico na sua forma livre est disponvel eliminao;
3) A maior facilidade de biotransformao, com o aumento da
polaridade, maior hidrossolubilidade e maior excreo urinria;
4) A frequncia respiratria em se tratando de excreo pulmonar,
uma vez que, com o aumento desta, as trocas gasosas ocorrero mais
rapidamente;
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5) A integridade da funo renal uma vez que, sendo esta a principal
via de excreo dos xenobiticos, quaisquer disfuno destes rgos
interferir na velocidade e proporo da excreo.
Basicamente, existem trs vias principais de excreo, mas outras
tambm sero mencionadas.
- Excreo Urinria
Sabe-se que a capacidade de um rgo em realizar uma determinada
funo est intimamente relacionada com sua anatomia e que os rins
possuem um desenvolvimento anatmico voltado para a excreo de
substncias qumicas. Existem trs mecanismos principais responsveis pela
formao da urina e excreo de substncias: filtrao glomerular, difuso
tubular passiva e secreo tubular.
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Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins
recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastante largos (cerca de 40
A enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 A). Assim, os glomrulos
filtram substncias lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou bsicas, desde
que tenham peso molecular menor do que 60.000. Os xenobiticos ligados a
protenas no so filtrados devido ao tamanho do seu complexo,
permanecendo mais tempo no organismo.
Aps a filtrao as partculas hidrossolveis so excretadas com a
urina, enquanto as lipossolveis so reabsorvidas pelo tbulo proximal,
caindo novamente na circulao sistmica. Quanto mais hidrossolveis forem
as substncias mais excretadas elas sero na urina, que formada em sua
maior parte de gua. O pH da urina, entre outros fatores, tem grande
influncia na excreo de substncias. De modo geral, as substncias de
carter alcalino so eliminadas na urina cida e as substncias cidas na
urina alcalina, pois nestas condies (elevao do pH da urina) as
substncias se ionizaro, tornando-se mais hidrossolveis e facilitando a sua
excreo.
Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva.
Substncias lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos
capilares que circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana
por difuso passiva e carem no lmem tubular. Dependendo do seu pKa e
do pH do meio, elas podem, ou no, se ionizarem e, consequentemente,
serem excretadas ou reabsorvidas.
O terceiro processo de excreo renal a secreo tubular ativa.
Existem dois processos de secreo tubular renal, um para substncias
cidas e outro para as bsicas estando estes sistemas localizados,
provavelmente, no tbulo proximal. A secreo tubular tem as caractersticas
do transporte ativo, ou seja, exige um carregador qumico, gasta energia,
um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de
concentrao. Algumas substncias endgenas, tais como o cido rico, so
excretadas por este mecanismo e a presena de xenobiticos excretadosativamente, pode interferir com a eliminao de substratos endgenos. A
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Penicilina um exemplo de xenobitico secretado ativamente pelos tbulos.
O uso de Probenecid (frmaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este
antibitico seja secretado muito rapidamente do organismo. Geralmente, o
que ocorre no organismo uma combinao dos trs processos de excreo
renal, para permitir uma maior eficcia na eliminao dos xenobiticos.
- Excreo fecal
Os xenobiticos encontrados nas fezes correspondem frao
ingerida e no absorvida, ou ento, aos xenobiticos que sofreram secreo
salivar, biliar ou gstrica. As partculas que penetram pelo trato pulmonar
podem ser eliminadas pela expectorao no trato gastrintestinal (TGI) e, se
no forem reabsorvidas, sero, tambm, excretadas pelas fezes.
Dentre as secrees orgnicas, a mais significativa para a excreo
de xenobiticos a biliar. O fgado tem uma posio vantajosa na remoo
de substncias exgenas do sangue, principalmente daquelas absorvidas
pelo trato gastrintestinal. Isto porque, o sangue proveniente do TGI, atravs
da circulao porta, passa inicialmente pelo fgado, e somente depois entra
na circulao sistmica. No fgado, parte do xenobitico pode ser
biotransformado e os metablitos ou mesmo o produto inalterado podem ser
secretados pela bile no intestino.
Existem, sabidamente, trs sistemas de transporte ativo para a
secreo de substncias orgnicas na bile, a saber, para substncias cidas,
bsicas e neutras. quase certa a existncia de outro sistema para os
metais. Uma vez secretado no intestino, os xenobiticos podem sofrer
reabsoro ou excreo pelas fezes.
- Excreo pelo ar expirado
Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo so
parcialmente eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido a difuso
pelas membranas que, para substncias que no se ligam quimicamente ao
sangue, depender da solubilidade no sangue e da presso de vapor. Estes
xenobiticos so eliminados em velocidade inversamente proporcional reteno no sangue, assim, gases e vapores pouco solveis no sangue so
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rapidamente eliminados, enquanto aqueles muito solveis no sangue so
lentamente excretados pelo ar expirado. Em relao presso de vapor, os
lquidos mais volteis sero, quase exclusivamente, excretados pelo ar
expirado.
- Excrees por outras vias
A eliminao por meio da excreo sudorpara j conhecida h
alguns anos. Desde 1911 sabe-se que substncias tais como iodo, bromo,
cido benzoico, cido saliclico, chumbo, arsnio, lcool etc., so excretadas
pelo suor. O processo parece ser o de difuso passiva e podem ocorrer
dermatites em indivduos suscetveis, especialmente quando se promove a
sudorese para aumentar a excreo pela pele.
A excreo salivar significativa para alguns xenobiticos. Os
lipossolveis podem atingir a saliva por difuso passiva e os no
lipossolveis podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao
seu peso molecular, atravs de filtrao. A saliva tem sido material biolgico
importante para a deteco de drogas de abuso, como etanol, cocana e
anfetaminas, j que a coleta deste material menos invasiva que o sangue e
apresenta menor probabilidade de adulterao que a urina. As substncias
excretadas pela saliva podem ser reabsorvidas no TGI ou eliminadas pelas
fezes.
A excreo de xenobiticos no leite tem grande interesse pelo
consumo exclusivo por recm-nascidos, um grupo etrio particularmente
vulnervel a ao txica dos xenobiticos. Geralmente, as substncias
apolares sofrem difuso passiva do sangue para o leite e como esta secreo
mais cida do que o sangue (ela tem pH = 6,5), os compostos bsicos
tendem a se concentrarem mais a. J os compostos cidos tm uma
concentrao lctea menor que a sangunea. Vrias substncias so,
sabidamente, eliminadas pelo leite: DDT, PCB (difenil policlorados), chumbo,
mercrio, arsnio, morfina, lcool etc.
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4.2.5 Acumulao
O tecido sseo e o adiposo armazenam agentes txicos e funcionamcomo reservatrios destas substncias txicas.
Tecido adiposo - Como a lipossolubilidade uma caracterstica
fundamental para o transporte por membranas e o tecido adiposo tem
caracterstica de apolaridade, os agentes txicos lipossolveis tendem a se
concentrar no tecido adiposo. Essa acumulao se d por dissoluo do
agente no tecido diminuindo a concentrao deste agente no plasma
disponvel para entrar em contato com o stio de ao.Tecido sseo- Chumbo, Flor, Estrncio so algumas das substncias
que podem ser armazenadas neste tecido relativamente inerte. Esse
fenmeno essencialmente qumico, por intermdio do contato entre a
superfcie ssea (matriz orgnica) e o fluido extracelular. O osso formado
por uma matriz orgnica e uma matriz inorgnica constituda por
hidroxiapatita [3Ca3(PO4)Ca(OH)2]. Dependendo do seu tamanho molecular
e carga eltrica, o agente qumico penetra os cristais de hidroxiapatita
retirando um dos componentes da estrutura e entrando na constituio da
mesma. Por exemplo, em contaminaes por Flor (F-
), este on facilmente
alocado na hidroxila (OH) formando fluorapatita; Chumbo e Estrncio entram
no lugar do Ca. O Fluor causa fluorose ssea ou dentinria (se presente em
excesso no esmalte dentrio) e o Estrncio radioativo causa osteosarcoma. A
remoo destes agentes pode ser feita por dissoluo da hidroxiapatita por
mecanismos celulares prprios do organismo, como a ao de osteoclastos,
ou pelo aumento da atividade osteoltica provocada por substncias
qumicas, enzimas etc. O paratormnio, hormnio da paratireoide tem ao
descalcificante. Disfunes da excreo deste hormnio em pacientes
contaminados podem aumentar a concentrao plasmtica de agentes
txicos.
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4.3 Fase Toxicodinmica
Nesta fase observamos a ao do agente txico (AT) no organismo.Os agentes interagem com os receptores biolgicos no stio de ao levando
ao efeito txico. Portanto, a toxicodinmica trata das vrias formas de
interao entre os agentes txicos e os receptores das clulas e que vo
determinar o mecanismo de ao txica. No necessariamente o rgo onde
se efetua a interao ser o rgo que sofrer o dano, e tambm no
significa que uma grande concentrao do agente em um determinado rgo
causar a ao txica. Geralmente, os AT se concentram no fgado e nos rins(locais de eliminao) e no tecido adiposo (local de armazenamento), sem
que haja uma ao ou efeito txico detectvel. Quando se considera a
complexidade dos sistemas biolgicos (do ponto de vista qumico e
biolgico), pode-se imaginar o elevado nmero de mecanismos de ao
existentes para os agentes txicos.
4.4 Fase Clnica
a fase em que ocorrem os sinais e sintomas decorrentes do efeito
txico do xenobitico sobre o organismo. diagnosticado como um quadro
de intoxicao, ou seja, o conjunto de sinais e sintomas que demonstra o
desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia txica. A
intoxicao pode ser classificada quanto durao da exposio e quanto
intensidade dos efeitos.
Quanto durao da exposio, a intoxicao pode ser classificada
como AGUDA, SUBAGUDA ou CRNICA, como j visto anteriormente.
A intoxicao aguda se caracteriza por exposies de curta durao,
absoro rpida do agente qumico, uma dose nica ou vrias doses, em um
perodo no maior que 24 horas, com os efeitos aparecendo, em geral,
rapidamente, e a morte ou a cura so o resultado imediato. Na intoxicao
crnica os efeitos se manifestam porque o agente txico se acumula no
organismo, ou seja, a quantidade absorvida maior que a eliminada, ou
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porque os efeitos produzidos pelas exposies repetidas se somam sem
acumulao do agente txico.
Quanto intensidade dos efeitos, a intoxicao pode ser classificada
como letal, grave, moderada ou leve, de acordo com a intensidade dos sinais
e sintomas clnicos observados e o risco de bito.
O diagnstico da intoxicao feito com avaliao clnica e anlises
toxicolgicas. Abaixo apresentada uma sntese dos efeitos nocivos sobre
os diversos sistemas do organismo que podem ser decorrentes do processo
de intoxicao por xenobiticos.
Sistema respiratrio: dano nas clulas do trato respiratrio; enfisema;
irritao; constrico dos brnquios; dispneia; alergia.
Pele: vermelhido; edema (inchao); coceira; alergia.
Fgado: acumulao excessiva de lipdeos; necrose; colestase.
Rim: efeitos sobre os tbulos renais; morte das clulas; alterao da
funo renal.
Sistema nervoso: falta de oxignio no crebro; perda de mielina;
efeitos nos neurnios perifricos.
Sistema reprodutivo: reduo na produo de esperma; reduo da
fertilidade; toxicidade reprodutiva.
5. Interao entre Substncias
Quando uma substncia altera o efeito de outra, dizemos que ocorreu
uma interao entre elas. Esta interao pode ocorrer nas fases de
exposio, toxicocintica e toxicodinmica. Destas interaes ocorrem
diversos efeitos.
5.1 Efeito aditivo
Quando dois ou mais agentes txicos interagem e produzem um efeito
quantitativamente igual soma dos efeitos individuais de cada substncia.
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5.2. Efeito sinrgico
O sinergismo observado quando os efeitos causados por dois oumais agentes txicos so maiores que a soma dos seus efeitos.
5.3. Potenciao
A potenciao caracterizada quando os efeitos de um composto so
aumentados por atuar junto com um agente no txico.
5.4. Antagonismo
o inverso da adio, determinado quando uma substncia interfere
com outra diminuindo os efeitos finais, tornando-os menos intensos do que
quando ocorrem em separado.
5.4.1. Antagonismo qumico
O antagonismo qumico ou neutralizao ocorre quando uma
substncia inativa a ao da outra por inteiro. Esta reao qumica aconteceentre os dois compostos, por exemplo, os agentes quelantes como EDTA que
sequestram metais do organismo, inativando-os.
5.4.2. Antagonismo funcional
O antagonismo funcional ocorre quanto uma substncia causa um
efeito diametralmente oposto no organismo. Os medicamentos da classe dos
barbitricos, por exemplo, diminuem a presso sangunea e a norepinefrina
atua aumentando a presso.
5.4.3. Antagonismo no competitivo, metablico ou
farmacocintico
Agentes que quando administrados atuam na movimentao (cintica)
do outro agente causador de efeitos txicos diminuindo sua concentrao nos
stios de ao e diminuindo sua permanncia no organismo. Por exemplo: o
bicarbonato de sdio estimula a secreo urinria dos barbitricos;
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5.4.4. Antagonismo competitivo, no metablico ou
farmacodinmicoConhecidos como bloqueadores, os dois frmacos competem pelo
receptor biolgico ou stio de ligao. Este conceito bastante utilizado no
tratamento de intoxicaes com a atropina e o naxolone, usados para o
tratamento de intoxicaes por organofosforados e opiceos,
respectivamente.
6. Testes de Toxic idadeA avaliao da toxicidade das substncias qumicas realizada,
geralmente, a partir de estudos com animais de laboratrio e levantamentos
epidemiolgicos e clnicos. O principal objetivo dos estudos de toxicidade
identificar a magnitude do dano sade produzido por essas substncias,
assim como, avaliar a relao entre o agente txico e o seu respectivo efeito.
Os estudos e testes de toxicidade no so realizados para provar que
uma substncia segura. Eles servem, fundamentalmente, para identificar osefeitos txicos que tal substncia possa produzir. Alguns desses testes so
padronizados e recomendados por agncias regulamentadoras, como a Food
and Drug Administration(FDA), a Environmental Protection Agency(EPA) e a
Organization for Economic Cooperation and Development (OECD),
responsveis pelo controle da comercializao de novos produtos qumicos
no mercado. De acordo com a durao e frequncia da dose administrada, os
estudos de avaliao de toxicidade podem ser agudos, subcrnicos ecrnicos. Nos estudos de toxicidade aguda, os animais recebem uma nica
dose, enquanto nos de toxicidade subcrnica e crnica podem receber doses
repetidas continuamente por vrias semanas e at por meses, ou por toda a
vida.
No Brasil, a Resoluo 1/78 do Conselho Nacional de Sade
estabelece cinco tipos de ensaios de toxicidade: aguda, subaguda, crnica,
teratognia e embriotoxicidade e estudos especiais. Este conjunto de testes
deve ser realizado para cada nova substncia a ser utilizada ou produzida em
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larga escala, geralmente acima de 1 tonelada/ano. De acordo com situaes
especficas podem-se definir quais os testes a serem realizados. Segundo
Barros e Davino (In Oga e cols, 2008) a lista de testes varia de pas a pas,
porm, em geral, inclui os seguintes itens: informaes preliminares,
toxicidade aguda, subcrnica (curta durao) e crnica, mutagnese e
carcinognese, reproduo e embriofetotoxicidade, toxicocintica, efeitos
locais sobre a pele e olhos, sensibilizao cutnea e ecotoxicidade.
6.1 Testes de Toxicidade Aguda
6.1.1 DL50
O ponto de partida para os estudos de avaliao de toxicidade o
estudo de toxicidade aguda. A Dose Letal (DL 50) a dose de uma
substncia qumica que provoca a morte de 50% de um grupo de animais da
mesma espcie, quando administrada pela mesma via. O estudo de
toxicidade aguda necessrio para a determinao da dose consideradaletal para os animais expostos e pode identificar o rgo-alvo para os estudos
de toxicidade crnica. As substncias que apresentam uma DL50 menor,
para uma determinada espcie animal, so mais txicas do que com uma
dose letal superior. Roedores, ratos e camundongos so as espcies animais
mais utilizadas nos estudos de toxicidade, pois podem ser facilmente
manuseadas e a um custo mais acessvel. Alm disso, essas espcies tm
uma expectativa de vida de dois a trs anos, facilitando assim, a observao
dos efeitos da exposio ao longo de sua vida, de forma relativamente
rpida.
6.1.2 CL50
A Concentrao Letal (CL 50) a concentrao atmosfrica de uma
substncia qumica que provoca a morte de 50% de um grupo de animais
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expostos, em um tempo definido. A CL50 refere-se inalao do agente
txico e a DL50 caracterizada pela administrao por outras vias.
6.1.3 Teste de dose nica
Este estudo caracterizado pela administrao ou exposio
substncia qumica numa dose nica (ou mltipla num espao de 24 horas),
na qual so observados os efeitos causados pelo agente txico.
6.2 Teste de Toxicidade subagudaO tempo de exposio deste estudo de dias at um ms. Determina
as alteraes ocorridas no organismo alvo neste perodo.
6.3 Teste de Toxicidade subcrnica
O tempo de exposio deste tipo de testes de 1 a 3 meses. So
usadas trs doses experimentais (mnima, intermediria e mxima) sendoque a dose mxima no deve produzir um ndice de letalidade acima de 10%
(para que no inviabilize as avaliaes histopatgicas e bioqumicas).
Os principais objetivos destes testes so:
- Determinar a dose na qual nenhum efeito observado No observed
effects level (NOEL): que significa a dose mxima na qual no se observa
efeito.
- Estudar mais efetivamente rgos alvos e determinar aqueles com
mais suscetibilidade.
- Prover dados sobre dosagens seletivas para estudos de toxicidade
crnica.
6.4 Teste de Toxic idade crnica
Este estudo semelhante ao subcrnico, porm, o perodo de
exposio maior do que trs meses ou por quase toda a vida do animal.
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Como no teste anterior, este tambm procura avaliar os efeitos txicos da
substncia de acordo com a via de exposio, ou de uso prescrito, caso seja
um frmaco.
O protocolo experimental compreende as observaes e alteraes
especificadas no estudo de toxicidade subcrnica, e outros parmetros
bioqumicos que permitem uma melhor avaliao de todos os rgos e
funes, principalmente funo renal e heptica.
Os principais objetivos deste estudo so:
- Verificar nveis mximos de dose das substncias que no produzem
efeitos discernveis de doena quando administrados durante a maior parte
da vida do animal;
- Verificar os efeitos txicos que no so resultantes dos estudos de
toxicidade subcrnica;
- Procurar determinar o mecanismo de ao txica das substncias
qumicas.
7. Testes de efeitos especficos
7.1 Mutagenicidade
Os efeitos mutagnicos das substncias qumicas podem ser
avaliados atravs de ensaios com micro-organismos e em organismossuperiores. Os ensaios com micro-organismos, realizados in vitro, so
indicados na triagem rotineira dos agentes txicos. Estes ensaios avaliam
basicamente o dano provocado ao DNA pela substncia qumica estudada ou
seu produto de biotransformao.
No estudo do potencial mutagnico de um composto, os ensaios com
animais de laboratrio oferecem grandes vantagens, especialmente a de
reproduzir as condies de exposio do homem. Nestes ensaios, as
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alteraes cromossmicas so identificadas na medula ssea do fmur de
ratos e camundongos expostos experimentalmente ao agente txico.
7.2 Teratogenicidade
A avaliao do efeito teratognico de um composto qumico, por meio
de mtodos experimentais em animais de laboratrio, executada de acordo
com um protocolo complexo envolvendo trs fases distintas.
A primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial txico do
composto qumico sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo.
Compreende o tratamento dos animais, machos e fmeas, durante um
perodo de, no mnimo, 60 dias antes do acasalamento e, depois, das fmeas
durante a gestao e lactao. Ao meio termo da gravidez procede-se o
sacrifcio da metade dos animais do grupo experimental para a verificao da
existncia de anormalidades intrauterinas. Ao fim, so observados nmero,
sexo, peso corpreo e anormalidades externas em todos os filhotes.
Na segunda fase, as informaes so obtidas a partir da
administrao de doses dirias da substncia qumica na dieta de animais
fmeas grvidas no perodo da organognese. Neste estudo feita uma
avaliao minuciosa e detalhada da me e filhotes.
Os estudos da terceira fase avaliam os efeitos da substncia sobre o
desenvolvimento peri e ps natal. A administrao da substncia qumica
feita durante o perodo que compreende o ltimo tero da gestao at o
desmame. Neste estudo avaliado o desenvolvimento somtico, neuromotor,
sensorial e comportamento da prole.
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7.3 Carcinogenicidade
As evidncias primrias que podem apontar o potencial carcinognico
das substncias qumicas so de origem epidemiolgica ou experimental em
roedores. Nos estudos experimentais em roedores, esses efeitos devem ser
observados em pelo menos duas espcies de animais, com uma durao
mxima de 130 semanas em ratos, 120 semanas em camundongos e 130
semanas em hamsters.So utilizadas, no mnimo, duas doses da substncia.
A maior dose a dose mxima tolerada (DMT), definida como sendo aquela
que no provoca no animal uma perda de peso superior a 10% e no induz
mortalidade ou sinais clnicos de toxicidade. A menor dose corresponde
metade da DMT. Cada grupo experimental constitudo de, pelo menos, 50
animais. Todos os animais utilizados no experimento so submetidos
necropsia completa.
A avaliao final do risco de carcinogenicidade para o homem, alm
das evidncias primrias, obtida pela execuo de testes de curta durao(evidncias secundrias). Estes testes podem ser agrupados em trs
categorias gerais:
- Testes que detectam leso do DNA, incluindo o estudo da formao de
ligaes entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformao do
agente txico, quebra de fitas, induo de prfagos e reparo do DNA;
- Testes que evidenciam alteraes dos produtos gnicos ou das funescelulares;
- Testes que avaliam alteraes cromossmicas.
A evidncia de Carcinogenicidade considerada limitada nas seguintes
situaes:
- nmeros reduzidos de experimentos;
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- impropriedade de dose e vias de administrao;
- emprego de uma nica espcie animal;
- durao imprpria do experimento;
- nmero reduzido de animais;
- dificuldade em diferenciar as neoplasias malignas e benignas.
A evidncia inadequada indicada nas seguintes situaes:
- a no excluso do acaso nos estudos realizados;
- a existncia de vcios no delineamento experimental;
- a existncia de outros estudos que demonstrem a ausncia de
carcinogenicidade.
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8. Definio de Valores de Referncia para a exposio
humana a substncias qumicas
Extrapolao dos dados dos testes toxicolgicos.
8.1 NOEL, NOAEL e LOAEL
A partir dos testes de toxicidade, determinamos algumas referncias
de concentraes dos agentes administrados nas quais no so observados
efeitos ou efeitos adversos.
NOEL Observed Effect Level Maior dose do agente txicoadministrada na qual NO SE OBSERVA EFEITO ALGUM na cobaia;
NOAEL Observed Adverse Effect Level Maior dose do agente
txico administrada na qual NO SE OBSERVA EFEITO ADVERSO na
cobaia;
LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level Menor dose
administrada do agente txico na qual se observa EFEITO ADVERSO.
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- Uso do Fator de Incerteza (FI)
O Fator de Incerteza (FI) um valor, geralmente mltiplo de 10, pelo
qual o valor do NOAEL OU LOAEL dividido de acordo com as limitaes
existentes nos testes do qual so originados. Estas limitaes so, por
exemplo, extrapolao de dados de estudos obtidos com exposio no
crnica para exposio crnica, diferenas entre as espcies, variaes na
sensibilidade entre os indivduos da populao (quanto idade, ao grau de
nutrio, ao estado de sade etc.), quando utilizado um valor de LOAEL e
no de NOAEL. Como cada uma destas condies limitantes traz incertezas
para o clculo da Dose de Referncia para a exposio humana, o valor do
NOAEL OU LOAEL dividido por um valor mltiplo de 10 para cada um dos
fatores de incerteza existentes.
- Dose de Referncia
O valor do NOAEL utilizado como base para o clculo da dose de
referncia (DRf), pela aplicao de fatores de incerteza (FI) e fatores de
ponderao (FP). A dose de referncia pode ser definida como uma
estimativa de exposio diria de uma populao humana, incluindo os
indivduos mais sensveis, dose essa que, provavelmente, no apresenta
risco de produzir efeitos adversos durante toda a vida. A DRf expressa em
miligrama por quilograma de peso corpreo por dia (mg/Kg-dia), conforme a
equao:
DRf =
FI x FP
NOAEL
Na qual o fator de incerteza est explicado anteriormente e o Fator de
Ponderao um fator de incerteza adicional, maior do que zero e menor ou
igual a dez, cuja magnitude depende de um julgamento profissional de outras
incertezas cientficas do estudo, no tratadas como fatores de incerteza
propriamente ditos.
A dose de referncia no se aplica para efeitos cancergenos.
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- Ingesto Diria Aceitvel (IDA)
Um pouco diferente do clculo da dose de referncia, a dose de
Ingesto Diria Aceitvel calculada com os valores de NOEL e no de
NOAEL como naquele referencial. A IDA expressa em miligrama por
quilograma de peso corpreo por dia (mg/Kg-dia).
9. Uso de biomarcadores para avaliao de populaes
expostas
A Monitorizao biolgica corresponde medio e avaliao dos
agentes qumicos ou de seus produtos de biotransformao em tecidos,
secrees, excrees e ar exalado, ou alguma combinao destes, para
estimar a exposio ou risco sade, quando comparados com uma
referncia apropriada. Os indicadores que refletem essa medio so
denominados biomarcadores e so classificados em trs tipos:
a.Biomarcadores de exposio: substncias exgenas, ou seus metablitos,
ou o produto de uma interao entre um agente xenobitico e alguma clula
ou molcula-alvo que mensurado em um compartimento dentro do
organismo. Biomarcador de exposio (ou dose) a substncia no
organismo (p. ex., chumbo no sangue) ou um produto de sua metabolizao
(p. ex., fenol urinrio, metablito do benzeno). Indica apenas que houve
exposio substncia qumica e que esta foi absorvida.
O biomarcador de exposio estima a dose interna da substncia pela
sua concentrao em fluidos biolgicos como sangue, urina, ar exalado e
outros; ou de seus produtos de biotransformao, possibilitando a
quantificao da substncia quando sua toxicocintica conhecida. Refletem
a distribuio da substncia no organismo.
Dependendo da substncia qumica e do parmetro biolgicoanalisado, o termo dose interna pode abranger diferentes concepes. O
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biomarcador de dose interna pode refletir a quantidade absorvida
imediatamente antes da amostragem, como, por exemplo, a concentrao de
um solvente no ar alveolar ou no sangue durante a jornada de trabalho de
indivduos expostos; pode refletir a quantidade absorvida no dia anterior,
como por exemplo, a concentrao do solvente no ar alveolar ou no sangue
coletados 16 horas aps o fim da exposio; ou refletir a quantidade
absorvida durante meses de exposio, quando a substncia tem um tempo
de meia-vida longo, como, por exemplo, a concentrao de alguns metais no
sangue.
Por ltimo, como uma forma ideal, a dose interna pode representar a
dose verdadeira (ou efetiva), ou seja, a quantidade da substncia ligada ao
stio alvo ou biodisponvel para interagir. Estes indicadores podem ser viveis
quando o rgo crtico for acessvel (por exemplo, a hemoglobina, no caso da
exposio ao monxido de carbono) ou quando o agente txico interage com
constituintes do sangue de forma similar aos constituintes do rgo crtico
(por exemplo, alquilao da hemoglobina, refletindo a ligao com DNA notecido alvo). Neste caso, a dose interna pode ser o produto da interao entre
um xenobitico e alguma molcula crtica ou clula, como a medio dos
aductos covalentes formados com a substncia qumica e que podem ser
mensurados num compartimento dentro do organismo. No entanto, a maioria
dos indicadores biolgicos de dose interna reflete apenas a exposio, ou
seja, a quantidade absorvida do toxicante no organismo.
Alguns biomarcadores de dose interna, como benzeno no sangue, cido
hiprico na urina, 2,5 hexanodiona na urina, refletem apenas a exposio
recente ao benzeno, tolueno e n-hexano, respectivamente. Enquanto outros,
como chumbo e mercrio, aps a quelao, refletem a exposio mdia dos
ltimos meses, e o cdmio na urina reflete a exposio dos ltimos anos.
b.Biomarcadores de efeito: alterao bioqumica, fisiolgica, comportamental
ou outra dentro de um organismo que, dependendo da magnitude, pode serreconhecida como associada a um estabelecido ou possvel dficit da sade
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ou doena. So aqueles que revelam alteraes no organismo resultantes da
ao do agente qumico em qualquer tecido, rgo ou sistema. Biomarcador
de efeito demonstra uma ao da substncia sobre o organismo. Por
exemplo, ALA-U para o chumbo, que indica uma ao do Pb de inibio das
enzimas da cadeia de formao do heme no organismo humano. Outro
exemplo: dosagem da acetilcolinesterase para organofosforados. O aumento
da acetilcolinesterase resultante da ao txica dos organofosforados de
inibio da enzima acetilcolina.
Os biomarcadores de efeito refletem a interao do agente qumico
com os receptores biolgicos e so muito utilizados para confirmao de
diagnstico clnico. Um biomarcador de efeito considerado ideal aquele
identificado ainda em uma fase reversvel, quando no representa agravo
sade.
Alguns indicadores biolgicos de efeito podem ser especficos para um
determinado xenobitico ou seu metablito. Eles possibilitam a avaliao daao de uma substncia qumica no rgo alvo (ou stio crtico) a partir da
medida de uma alterao biolgica associada a esta ao. No entanto, esta
medida pode ter como limitao a dificuldade de acesso a certos tecidos do
organismo. De f