Download - 12 café aula 03 - dr. antonio carlos lopes - prevenção de defeitos abertos do tubo neural
Antonio C. V. LopesProf. Associado, DoutorFMB/UFBA
Prevenção de defeitos abertos Prevenção de defeitos abertos do tubo neural do tubo neural
12 º Café Científico da 12 º Café Científico da SOGOPESOGOPE
Conflito de interesseConflito de interesse
Declaro que recebi passagem e hospedagem do Laboratório BIOLAB, para proferir as palestras
PrevençãoPrevenção
Identificar e modificar fatores de riscos, evitando doenças
Descobrir a doença em fase inicial
Instituir tratamento precoce evitando a instalação do processo
Tipos de prevenção clínicaTipos de prevenção clínica
Imunização
Rastreamento
Aconselhamento comportamental
Quimioprevenção
Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 1674th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 167
Níveis de PrevençãoNíveis de Prevenção
Prevenção primária
Prevenção secundária
Prevenção terciária
Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 1674th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 167
• Prevenção primária: previne instalação da doença Prevenção primária: previne instalação da doença
• Prevenção secundária: detecta e cura a doença na fase assintomática Prevenção secundária: detecta e cura a doença na fase assintomática
• Prevenção terciária: reduz as complicações das doençasPrevenção terciária: reduz as complicações das doenças
Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. Fletcher, RF, Fletcher, SW. Prevention. In: Clinical Epidemiology - The Essentials, In: Clinical Epidemiology - The Essentials, 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 1674th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2005. p. 147 - 167
Prevenção primária no pré-Prevenção primária no pré-natalnatal
1. Aconselhamento pré-natal2. Identificação de fatores de risco3. Exames laboratoriais de rotina 4. Ultrassonografia de rotina5. Tratamento de intercorrências6. Correção das carências nutricionais
Prevenção dos defeitos
abertos do tubo neural
Prevenção primária no Prevenção primária no pré-natalpré-natal
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
Resultam da falta de fechamento do tubo
neural entre a 5ª e 6ª semanas de gravidez
( 21 a 28 dias de concepção)
Abertos: tecido nervoso exposto localização:crânio e coluna vertebral
Fechados: tecido nervoso não exposto localização: coluna vertebral
TIPOS DEFEITOS DO TUBO TIPOS DEFEITOS DO TUBO NEURALNEURAL
Anencefalia
Exencefalia
Encefalocele
Iniencefalia
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALDefeitos cranianosDefeitos cranianos
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL Defeitos da coluna vertebralDefeitos da coluna vertebral
Spina bifida
Meningocele
Meningomielocele
Mielosquises
Holoraquisquises
Cranioraquisquise
ISOLADOS
ASSOCIADOS
• Síndrome de Joubert
• Síndrome Schisis
• Síndrome de HARD
• Trissomias
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
Incidência no Brasil1,6 : 1000
Matushita H, Almeida GM. Disrafismos craniano e espinhal.Pediatria Básica. São Paulo: Sarvier; 1991. p. 115-19.
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALEPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA
Ocorrência de variações
geográficas e étnicas
Gradiente inverso com a
classe social
Risco de recorrências
Folate and human reproduction.AUTamura T; Picciano MFSOFolate and human reproduction.AUTamura T; Picciano MFSOAm J Clin Nutr. 2006;83:993Am J Clin Nutr. 2006;83:993
Incidência estimada de defeito do Incidência estimada de defeito do tubo neural baseado em riscos tubo neural baseado em riscos
específicos nos Estados Unidos - Iespecíficos nos Estados Unidos - I
População Incidência por 1000 NVGestante como referênciaIncidência geral 1,4-1,6Gest/Amniocentese por idade avançada 1,5-3,0Gest. + Diabetes mellitus 20Gest. + ácido valpróico 1º trim 10-20
Main M, Obstet Gynecol 1986;2:67-71
População Incidência por 1000 NVFeto como referência1 filho c/ DTN 15-302 filhos c/ DTN 57Pais c/ DTN 11Primo 1 º grau c/ DTN 10Primo 2 º grau c/ DTN 3Filho com spina bifida oculta 15-30Filho c/teratoma sacro-coccígio ou hamartoma 15-30Filho c/ escoliose severa secundária a defeitos col vertebral 15-30
Incidência estimada de defeito do Incidência estimada de defeito do tubo neural baseado em riscos tubo neural baseado em riscos
específicos nos Estados Unidos - IIespecíficos nos Estados Unidos - II
Main M, Obstet Gynecol 1986;2:67-71
Maioria isolada e multifatorial Deficiência de ácido fólico
Fatores ambientais: ácido valpróico, carbamazepina, antagonistas do ac. fólico, hipertermia, diabetes mellitus, obesidade
Fatores genéticos: variante C677 T no gene MTHFR
Deficiência de Vit. B12
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALEtiologia e fatores de riscosEtiologia e fatores de riscos
Maternal illness, including fever and medication use as risk factors for neural tube defects.Maternal illness, including fever and medication use as risk factors for neural tube defects.Shaw GM; Todoroff K; Velie EM; Lammer EJSO Teratology 1998 ;57:1-7. Shaw GM; Todoroff K; Velie EM; Lammer EJSO Teratology 1998 ;57:1-7. Epidemiology of neural tube defects Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;135:88Epidemiology of neural tube defects Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005;135:88
DEFEITOS DO TUBO NEURAL DEFEITOS DO TUBO NEURAL Risco de recorrênciaRisco de recorrência
1 RN com DTN: 2 a 4 %
2 RNs COM DTN 10 %
Anencefalia 2 a 5 %
Nussbaum,R, McInnes,RR,Willard, HF.Nussbaum,R, McInnes,RR,Willard, HF.Genetics of disorders with complex inheritance. In: Thompson & Thompson genetics in medicine,Genetics of disorders with complex inheritance. In: Thompson & Thompson genetics in medicine,6th Ed. WB Saundres, Phi, 2001 pp289-3106th Ed. WB Saundres, Phi, 2001 pp289-310
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALDIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
Dosagem de alfa-fetoproteína: sangue
materno e líquido amniótico
Ultrassonografia
ACOG practice bulletin. Clinical managment guidlinesACOG practice bulletin. Clinical managment guidlinesFor obstetrician-gynecologists. Number 44, july 2003For obstetrician-gynecologists. Number 44, july 2003Obstet Gynecol 2003;102:203Obstet Gynecol 2003;102:203
HISTÓRICO
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALPrevençãoPrevenção
Evidências indicam os distúrbios do metabolismo da homocisteína, como importante fator etiológico nos DTN.
Fowler, 1997
Pesquisas estudam o papel dos folatos, vitaminas B6 e B12 na homocisteínemia, tentando correlacionar fatores genéticos e ambientais na etiologia dos DTN.
Verhoef,1996
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
A suplementação periconcepcional com multivitamínicos em gestantes com antecedentes de DTN, reduz taxa de afetados.
OR 0,11 ( CI 95% 0,01-0,85)
Smithells 1980; Smithells 1981; Smithells 1983
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
Em pacientes com carência alimentar, a recorrência de DTN foi menor em pacientes que receberam orientação dietética (3:103) comparado com as que não receberam (5:71).
Laurence, 1980
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
Anticorpos contra receptores Anticorpos contra receptores de folatosde folatos
Descrito no soro de pacientes com RN portadores de DATN
Rothenberg, 2004
Interação Genética-AmbientalInteração Genética-Ambiental
As mutações nos genes VANGL1 e C677T (5,10-metilenotetrahidrofolato redutase) (MTHRF) estão associadas com DTN
A mutação acompanhada com redução da atividade de MTHRF, baixas taxas de folato sérico e nas hemácias e altas taxas de homocisteína, é quatro vezes maior em RN portadores de DTN
A suplementação com ácido fólico supera o efeito desta mutação
Zibar Z, Torban E, McDearmid JR, et al. Mutations in VANGL1 associated withZibar Z, Torban E, McDearmid JR, et al. Mutations in VANGL1 associated withneural- tube deffects N Eng J Med 2007;356:1432neural- tube deffects N Eng J Med 2007;356:1432
PatogenesePatogenese
Folatos facilitam a divisão celular ao nível do fechamento do tubo neural
Baixo nível de folatos influenciam no não fechamento
Suplementação com folatos corrige o problema
Ácido fólicoÁcido fólico
O ácido fólico atua como coenzima na síntese e no metabolismo dos ácidos nucléicos.
A deficiência de folatos altera a divisão celular, mais pronunciada em tecidos em crescimento e com alta taxa de multiplicação celular
A demanda de folatos está aumentada durante a gestação.
A participação desta vitamina no processo etiológico dos DTN discutida desde 1965, está confirmada.
Antony AC. In utero physiology: role of acid folic in nutrient delivery and fetal development. Antony AC. In utero physiology: role of acid folic in nutrient delivery and fetal development. Am J Clin Nutr 2007;85:5985Am J Clin Nutr 2007;85:5985
ÁCIDO FÓLICO E FOLATOSÁCIDO FÓLICO E FOLATOS
Ácido fólico: usado como suplementação vitamínica e fortificação de alimentos, sintético, não é encontrado na natureza, é estável, bioaviabilidade 2 x maior que folatos naturais.
Folatos: termo genérico que inclui o ácido fólico e outras moléculas que têm a estrutura do ácido fólico como elemento central; naturais, são instáveis e destruídos pelo calor
Metabolismo do ácido fólicoMetabolismo do ácido fólico
O embrião obtém folatos do plasma materno
O folato plasmático revela o ingerido recentemente
O folato das hemácias representa o estado do folato nos últimos meses
O risco de DTN está associado com os níveis de folato plasmático e nas hemácias no início da gravidez.
King JC. Physiology of pregnancy and nutrients metabolismKing JC. Physiology of pregnancy and nutrients metabolismAm J Clin Nutr 2000;71:12185Am J Clin Nutr 2000;71:12185
Conteúdo de folatos em alimentos Conteúdo de folatos em alimentos selecionadosselecionados
Alimento Folato por porção Acido fólico por porção (mg) (mg)
Couve 0,10 0,05Espinafre 0,08 0,04Feijão verde 0,05 0,025Batata 0,04 0,02Brócolis 0,03 0,015Quiabo 0,03 0,015Cenoura 0,01 0,05Trigo integral 0,20 0,10 Suco de laranja 0,04 0,02 Carne bovina 0,10 0,10Carne suína 0,05 0,25Fígado 0,38 0,19
Um aumento de 10% de folato plasmático, resulta na reduçãode 7% de DTN
Metabolismo do ácido fólicoMetabolismo do ácido fólico
Daly LE, et al. Folate level and neural tube defects JAMA 1995;274:1968
Prevalência de DTN de acordo com as taxas de Prevalência de DTN de acordo com as taxas de folato plasmático e de folato nas hemáciasfolato plasmático e de folato nas hemácias
Daly LE et al. Folate level and neural tube defects JAMA 1995;274:1968
Dosagem de Folatos Maternos e Fetais, Séricos e Eritrocitários em Dosagem de Folatos Maternos e Fetais, Séricos e Eritrocitários em Malformações por Defeito de Fechamento do Tubo Neural no FetoMalformações por Defeito de Fechamento do Tubo Neural no FetoVictor Bunduki, Silvio Martinelli, Fábio R. Cabar, Seizo Miyadahira, Victor Bunduki, Silvio Martinelli, Fábio R. Cabar, Seizo Miyadahira,
Marc Dommergues, Yves Dumez, Marcelo ZugaibMarc Dommergues, Yves Dumez, Marcelo ZugaibRev. Bras. Ginecol. Obstet. 1998;20:335-341Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 1998;20:335-341
Conclusão: este estudo demonstrou que há uma
menor taxa de folatos intratissulares, nas mães
de fetos acometidos por DFTN, porém com taxas
de folatos séricos semelhantes em relação ao
grupo controle.
Evidências científicas
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURALPrevenção com ácido fólicoPrevenção com ácido fólico
Diversos estudos revelaram redução do risco de DTN em
gestantes com alta ingesta alimentar de folatos,
suplementadas com multivitamínicos ou ácido fólico,
periconcepcionalmente.
RR 0 a 0,7 (CI 95%)
Mulinare, 1998; Bower 1989; Werler 1993; Shaw 1995; Friel 1995; Milunsky 1989;
Vergel 1990; Berry 1999
DEFEITOS DO TUBO NEURALDEFEITOS DO TUBO NEURAL
REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANEREVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANE
RESULTADOS: a complementação periconcepcional
de folatos reduz a prevalência de DTN
RR 0,28 ( 95% CI 0,13-0,58)
The Cochrane Library, Issue 1, 2003
REVISÃO SISTEMÁTICA DA REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANECOCHRANE
A redução é similar para a ocorrência de DTN
(RR 0,07) ( 95% CI 0,00-1,32) e recorrência de
DTN (RR 0,31) (95% CI 0,14-0,66)
The Cochrane Library, Issue 1, 2003
Não ocorre aumento da taxa de
concepção
Não altera a taxa de abortamento
espontâneo ou gravidez ectópica
Não reduz a taxa de natimortos
REVISÃO SISTEMÁTICA DA REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANECOCHRANE
The Cochrane Library, Issue 1, 2003
A dose de folatos variou entre
0,36 mg a 4 mg / dia
REVISÃO SISTEMÁTICA DA REVISÃO SISTEMÁTICA DA COCHRANECOCHRANE
Taxa de incremento de folato nas Taxa de incremento de folato nas hemácias maternas de acordo com a hemácias maternas de acordo com a
dose administradadose administrada
Placebo 311 mcg/l
Folato 0,1 mg/dia 375 mcg/l Folato 0,2 mg/dia 475 mcg/lFolato 0,4 mg/dia 571 mcg/l
Daly LE et al. Folate level and neural tube defects JAMA 1995;274:1968
Placebo 345 (± 69) nmol / l
Grupo tratado c/ 0,5 mg ác.fólico 382 (± 70) nmol / l
Grupo dieta rica em folatos ( 0,35mg) 400 (± 114) nmol / l
Brower, 1999
Estudos de bioaviabilidade entre Estudos de bioaviabilidade entre suplementação com folatos, alimento ricos suplementação com folatos, alimento ricos
em folatos e dieta normalem folatos e dieta normal
* Dosagem de folato nas hemácias maternas
Prevenção com ácido fólicoPrevenção com ácido fólicoResultadosResultados
Prevalência de anencefalia e spina bifida Prevalência de anencefalia e spina bifida entre 1965 e 1995 na Inglaterra antes e entre 1965 e 1995 na Inglaterra antes e
depois da prevenção com ácido fólicodepois da prevenção com ácido fólico
Wald NJ et al. In: Fetal Medicine Ed. Rodeck C, Whittle M.Churchill&Livingstone, London ,1999
WHO/CHILE – RESULTADOS
DTN Pré-fortificação 16,99 / 10.000 RN
DTN pós-fortificação 9,94 / 10.000 RN
Taxa de redução de DTN 42%
Eur J Hum Genet 2003;11:161
Ácido fólico x AlimentosÁcido fólico x Alimentos
Ácido fólico x AlimentosÁcido fólico x Alimentos
Center for Disease Control and
Prevention – USA: 0,4 mg/porção
CCPD, 1997
WHO/Governo do Chile:
0,22 mg/100 g farinha de trigo =
suplementação de 0,42 mg / dia
DúvidasDúvidas
Uma dieta normal, ou enriquecida com
alimentos com alto teor folatos, fornecem a
dose diária recomendada de 0,4 mg/dia ?
RECOMENDAÇÕESRECOMENDAÇÕES
Toda mulher portadora de feto com DTN, ou que
tenha tido um RN com DTN, deve ser orientada quanto
ao risco de recorrência na próxima gravidez, e ser
orientada do efeito protetor do uso periconcepcional
de ácido fólico de 4 mg/dia
Uma dieta rica em folatos deve ser
recomendada e ensinada a toda paciente
que planeja engravidar e iniciada dois
meses antes da gravidez
RECOMENDAÇÕESRECOMENDAÇÕES
Informações sobre o efeito protetor de
uma dieta rica em folatos na prevenção
de DTN, deve ser divulgado nas escolas,
com as nutricionistas e equipe de saúde.
RECOMENDAÇÕESRECOMENDAÇÕES
Embora seja evidente a importância da
fortificação de alimentos com folatos para
a prevenção de DTN, ainda não está bem
estabelecido o risco para outras pessoas
na comunidade
IMPORTANTEIMPORTANTE
Dose de suplementação
diária 0,4 mg/dia
Metabolismo do ácido Metabolismo do ácido fólicofólico
Fonte: OMSFonte: OMS
Dose de suplementação 0,4 – 0,8 mg ao dia
United State Preventive Service Task Force- Ann Intern Med , 2009
American College of Obstetrrician and Gynecologist – Obstet Gynecol, 2003
Metabolismo do ácido Metabolismo do ácido fólicofólico
Dose de suplementação 0,4 – 0,8 mg ao dia
American Academy of Family Physician – www.aafp.org
American Academy of Pediatrics – Pediatrics,1999
Metabolismo do ácido Metabolismo do ácido fólicofólico
Metabolismo do ácido fólicoMetabolismo do ácido fólico
Dose de suplementação diária
2,0 mg/dia
Fonte: Febrasgo. Fonte: Febrasgo. Assistência Pré-natal Assistência Pré-natal Manual de orientação Manual de orientação 2004;36-41 2004;36-41
Redução do risco de DTN de acordo com a dose ingerida de ácido fólico
2336
4552
5766
7182
878991
0 20 40 60 80 100
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,75
1
2
3
4
5
Do
se i
ng
erid
a d
e ác
ido
fó
lico
(m
g/d
ia)
% redução no risco de DTN
Wald et al. Lancet 2001;358:2069-73
Quantifying the effect of folic acidN J Wald, M R Law, J K Morris, D S Wald
LANCET 358;15:, 2001- 2073
An increase of 0·4 mg/day would reduce risk by
about 36%, of 1 mg/day by 57%, and taking a 5-mg
tablet daily would reduce risk by about 85%.
Interpretation: folic acid fortification levels should be
increased.
Additionally women planning a pregnancy should
take 5 mg folic acid tablets daily, instead of the 0,4
mg dose presently recommended.
Novos fatosNovos fatos
Dose-dependent Effect of Folic Acid on the Prevention of Orofacial Clefts
Andrew E. Czeizel, MD, DSc; Laszlo Tımar, MD; and Andrea Sarkozi, MDPediatrics 1999;104;e66
Conclusions. Folate-folic acid deficiency may have
a role in the origin of isolated CL + CP , and
It can be neutralized by the supplementation of folic
POTENTIAL HARM OF FOLIC ACID INTAKEPOTENTIAL HARM OF FOLIC ACID INTAKE
Folic acid, 0.4 to 1.0 mg daily dose is not known to cause demonstrable harm to the developing fetus or the pregnant woman. water soluble and excess is excreted through the urinary tract A recent Australian study found that high serum folate did not mask the macrocytosis or pernicious anemia. The folic acid dose of 5 mg has not been reported to have maternal or fetal risks.Folic acid and multivitamin supplementation is possibly associated with an Increased incidence of twinsThere are concerns about folic acid supplementation being associated with an increased risk of neoplasia or possible exacerbation of pre-existing colorectal cancer Increased rates for colorectal cancer have been observed since food fortification was introduced in Canada and USA.
JOINT SOGC-MOTHERISK CLINICAL PRACTICE GUIDELINENo. 201 December 2007
CONCLUSÕESCONCLUSÕES PREVENÇÃO PRIMÁRIA DE OCORRÊNCIA DE DTN
Existem fortes evidências que a suplementação com folatos reduz o ocorrência de DTN- 1A
Dose ideal não esta estabelecida teoricamente 0,4 – 0,8 mg dia Erickson,1991; Berry,1999
Alta proporção de gravidez não planejada não atingida pela prevenção
CONCLUSÕESCONCLUSÕES
Evidências comprovam que a
suplementação de rotina com 4,0 mg/dia
de folatos, reduz a recorrência de DTN e
deve ser adotado como política de saúde
pública
2B
Geraldo Eustáquio