editorial n · editorial ano iv • nº 2/2008 Índice 3 especial defeitos abertos do tubo neural -...
TRANSCRIPT
Ano IV • nº 2/2008Editorial
Índice
3 EspecialDefeitos abertos do tubo neural - O ácido fólico15 anos depoisProf. Dr. Victor Bunduki
Artigo Comentado6Detection of fetal sex in the peripheral blood of pregnant womenDetecção do sexo fetalem sangue periférico de mulheres grávidasRen CC, Miao XH, Cheng H, Chen L,Song WQ
Neste número voltamos a discutir os defeitos de fechamento do tubo neural (DFTN), dando ênfase aos
aspectos práticos e históricos nos últimos 15 anos. Com otimismo, discutimos o fato irrefutável de que a incidência de espinha bífida aberta (SBA) vem diminuindo no mundo inteiro e também no Brasil. Dados ofi ciais são difíceis de obter em nosso meio, porém as sociedades de neuropediatria e de neurocirurgia atestam este fato e isto é observado até na diminuição de casos aten-didos, inclusive quando se discute o número de casos ocorridos em hospitais particulares. Devemos isso à prevenção com os folatos ou a uma história natural da malformação?
Seguramente o folato contribuiu para esta queda e isto no mundo todo, assim como a conscientização de mulheres em idade reprodutiva quanto à prevenção das malformações. Esta prevenção, porém, ocor-re de forma variável e estimativas de redução
vão de números tão distantes quanto de 17 a 70% de profi laxia. Esta discrepância se deve à irregularidade dos programas de preven-ção e a falhas de instalação dos programas, já que as pesquisas mostram uma taxa de aderência ao uso de ácido fólico preventivo bastante inconstante. Sabemos que mesmo o valioso advento da fortifi cação das farinhas com folato ocorre de forma não uniformiza-da, sendo que alguns países, como o Brasil, colocam doses insufi cientes de ácido fólico nos alimentos.
No Brasil come-se pouca farinha e muitas vezes esta é oriunda de produção caseira (e aqui, o exemplo típico é a farinha de mandioca); assim, se fôssemos praticar uma política certeira de prevenção, talvez fosse mais efi caz propor a suplementação no açúcar e não nas farinhas, já que se trata de um alimento muito mais difundido em todo o território nacional e que é, quase sempre, processado em usinas. No outro
7 Agenda
lado da moeda estão os casos recentemente apontados de pacientes, na maioria das ve-zes diferenciadas, que utilizam o acido fólico periconcepcional e, ainda assim, tiveram feto com DFTN.
No artigo comentado trazemos um trabalho chinês sobre o melhor método de se obter DNA fetal em sangue materno circulante, nesse caso para obtenção do sexo fetal. O artigo é útil, pois os autores mostram que a quantidade de células fetais vai aumentando conforme avançamos na idade gestacional. A tecnologia proposta se torna mais efi caz utilizando a PCR com fl uorescência quantitativa e permite analisar o DNA fetal em idades gestacionais de até seis semanas. Esta precocidade segura-mente será útil para casos importantes de pesquisa, por meio do sangue materno, de doenças fetais de alta recorrência ou, mais simplesmente, para a pesquisa do fator Rh fetal em mães Rh negativas.
Neste número pudemos, então, trazer assuntos relevantes e que fazem refletir sobre a nossa participação como fetólogos em aspectos atuais e importantíssimos para uma melhor atuação na área.
Prof. Dr. Victor BundukiProfessor Livre-Docente em Obstetrícia da
Faculdade de Medicina da USP. Especia-
lista do Setor de Medicina Fetal da Clínica
de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do
Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular
da Clínica).
3
Os defeitos do fechamento do tubo
neural (DFTN) são malformações
freqüentes, ocorrendo por uma
falha no fechamentro do tubo neural.
Apresentam quadro clínico muito variável,
sendo as formas mais comuns a espinha
bífida e a anencefalia. A anencefalia é
caracterizada pela ausência de crânio
(acrania) e hemisférios cerebrais rudi-
mentares ou ausentes, respondendo por
cerca da metade dos casos de DFTN e
é invariavelmente letal. Observa-se uma
nítida predominância feminina, com uma
razão entre os sexos feminino e masculino
de 4:1.
A espinha bífida é uma das mais
freqüentes malformações congênitas no
mundo e é responsável por importantes
seqüelas neurológicas. Consiste de um
hiato na coluna, através do qual ocorre
uma protrusão do saco meníngeo, ori-
ginando a meningocele. Se esse saco
contém medula espinhal, o que ocorre em
90% dos casos, temos, então, a menin-
gomielocele. Está geralmente associada à
hidrocefalia, com todas as conseqüências
clínicas e cirúrgicas desta última. Os pais
devem ser informados de que a conduta
neurocirúrgica não poderá melhorar os
danos já existentes.
Apresenta grande associação com
anencefalia, hidrocefalia, pé torto congê-
nito e disfunções dos esfincteres vesical e
anal. Somente 23% dos pacientes têm QI
acima de 100 e mais de 50% têm dificul-
dade de aprendizado. Os déficits motores
estão presentes em 77% dos casos de
defeitos abertos. A incontinência urinária
e fecal está presente em 83% dos casos. A
presença de poliidrâmnio, por transudação
do líquido cefalorraquidiano das meninges
expostas, também é um evento comum.
Embriologia
A formação do sistema nervoso inicia-
se com o espessamento do ectoderma
situado acima da notocorda, formando
a placa neural. Este processo é induzido
Defeitos abertos do tubo neural -O ácido fólico 15 anos depois
Prof. Dr. Victor BundukiProfessor Livre-Docente em Obstetrícia da Faculdade de Medicina da USP. Especialista do Setor de Medicina Fetal da Clínica
de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular da Clínica).
Prof. Dr. Victor Bunduki
Offic
e Ed
itora
/ Jo
ão C
láud
io C
ote
Especial
pela própria notocorda e mesoderma. O
fechamento do tubo neural inicia-se na
região cervical e estende-se progressiva-
mente no sentido cranial (completando-se
por volta do 24º dia) e no sentido caudal
até L1-L2 (completando-se por volta do
26º dia). As falhas desse processo levam
aos disrafismos craniais e espinhais com
exposição de tecido nervoso. Entretanto, o
fechamento do tubo neural pode dar-se em
múltiplos sítios concomitantemente.
Patogênese
Os DFTN apresentam um padrão de
herança genética multifatorial, ou seja,
sofrem influência de fatores genéticos e
ambientais, como a deficiência de folato,
o aumento da ingestão de ácido retinói-
co, a ação de anticonvulsivantes como
dilantina, tegretol e ácido valpróico, além
do diabetes mellitus, obesidade materna,
deficiência de zinco e hipertermia.
Especula-se que vários genes este-
jam envolvidos no fechamento do tubo
neural, podendo alguns deles ter forte
participação ou ação associando-se a
outros. Genes ligados ao metabolismo do
ácido fólico, como o 5,10 metileno-tetra-
hidrofolato-redutase por efeito de mutação
c677t deste gene, têm sido observados
4
em pacientes afetados, bem como em
suas mães.
Elevação dos níveis de homocisteína
também é encontrada no líquido amniótico
de fetos com DFTN, sugerindo que uma
alteração no seu metabolismo possa estar
associada à patologia.
Incidência
A incidência dos defeitos de fecha-
mento do tubo neural (DFTN) oscila de
0,36 a 1,7/1.000 nascimentos, com
mortalidade neonatal em torno de 60%
e seqüela em torno de 80% dos sobre-
viventes, sendo a mais grave a paralisia
cerebral. O risco de recidiva está em torno
de 1a 4% nos casais com uma criança
com DFTN. No caso de dois filhos anterio-
res afetados, o risco de recidiva aumenta
para 10%. Por outro lado, apenas 5% das
mulheres com feto portador da doença
apresentam antecedente de DFTN. Temos
visto, também, que gestantes portadoras
da forma oculta de espinha bífida (de difícil
diagnóstico) se comportam como grupo
com risco 30 vezes maior para filhos com
DFTN, podendo explicar algumas formas
não dependentes de folato.
Nos Estados Unidos, estima-se um
gasto durante a vida de US$ 294.000,00
com cada criança com espinha bífida,
demonstrando ser esta doença um grave
problema social. A incidência de DFTN está
caindo realmente e isto no mundo inteiro;
esse fato se deve tanto à suplementação
de folatos, mas também a hábitos alimen-
tares e campanhas de esclarecimento da
população sobre métodos preventivos.
A queda da prevalência é um fato, as-
sim como a crescente observação de for-
mas não dependentes de folato. Assim, te-
mos visto em nossa prática casos de DFTN
em gestantes que, de fato, praticaram a
ingesta de comprimidos com a vitamina
durante todo o período periconcepcional e
embrionário e, ainda assim, tiveram seus
fetos acometidos. Este fato se explica pela
origem multifatorial destes defeitos e a
observação mais freqüente dos casos ditos
não-folatos-dependentes, já que os casos
para os quais a prevenção com o ácido
fólico funciona vêm diminuindo, fazendo
com que mais casos ocorridos sejam do
tipo não dependente de folato.
Conduta Obstétrica
A revisão da literatura aponta para um
prognóstico mais favorável, com menores
taxas de meningites e uma melhor função
muscular nos fetos submetidos a parto
cesárea. Artigos relatam também uma
melhor função motora nos fetos submeti-
dos ao parto cesárea antes de entrar em
trabalho de parto; as chamadas cesarianas
eletivas são então consideradas como
conduta padrão para os casos de espinha
bífida aberta fetal. Os casos associados
à hidrocefalia devem ser acompanhados
quanto à evolução e indicada a resolução
se esta estiver evoluindo intra-útero. Nos
casos de muito mau prognóstico ou com
hidroanencefalia associada, preconiza-se
aguardar a evolução natural e conduta
obstétrica para a interrupção da gestação,
preconizando-se o parto vaginal.
Nos casos de espinha bífida aberta
rota está mais claramente ainda indicada a
via alta, pelo risco de infecção, bem como
nos casos de espinha bífida aberta íntegra
maior que sete centimetros.
Profilaxia
A ação da aminopterina, antagonista
do ácido fólico, como agente teratogêni-
co, levando a defeitos do tubo neural em
animais, assim como a maior prevalência
destes defeitos em mulheres sob terapia
anticonvulsivante, que sabidamente dimi-
nui o ácido fólico, sugeriu a possibilidade
da ação do ácido fólico na prevenção de
DFTN e isso já nos anos 60.
O ácido fólico participa como co-fator
de enzimas da biossíntese de DNA e
RNA e está envolvido no fornecimento de
grupos metil para a conversão de homo-
cisteína em metionina, sendo o aumento
da homocisteína um indício da falta de
ácido fólico.
Como não é sintetizado no organismo, o
ácido fólico deve ser obtido através da die-
ta, estimando-se sua ingesta diária média
por mulheres adultas em torno de 0,18 a
0,21 mg /dia nos EUA e Hungria.
O uso de ácido fólico diminui o risco
de recidiva de DFTN nas gestações se-
guintes, especialmente se administrado
antes do início da gestação: um estudo
multicêntrico, multinacional, duplo-cego,
com 1.195 pacientes com antecedente de
A revisão da literatura aponta
para um prognóstico mais favorável,
com menores taxas de meningites e
uma melhor função muscular nos fetos submetidos a parto
cesárea
Especial
5
fetos com DFTN, mostrou uma redução de
71% na taxa de recidiva com administra-
ção de ácido fólico 4 mg/dia no período
periconcepcional.
No Canadá, uma revisão de 103 arti-
gos, cruzando dados de defeitos de tubo
neural, diagnóstico pré-natal, prevenção
e controle, concluiu que a suplementação
de ácido fólico pode diminuir o risco de
DFTN em torno de 40 a 60% em gestações
de baixo risco e sem efeitos colaterais.
Recomenda, ainda, que todas as ges-
tantes sejam aconselhadas a aumentar
o consumo de ácido fólico na dieta ou
complementá-la com 0,4 mg de ácido
fólico por dia a partir de 1 mês antes da
gestação e durante o primeiro trimestre. A
suplementação com ácido fólico também
está indicada em casos de história de
abortamento anterior.
Como os DFTN ocorrem entre o 15º
e o 28º dia pós-concepcional, quando
grande parte das mulheres ainda não sabe
sequer que está grávida, recomenda-se
iniciar a suplementação com ácido fólico
pelo menos um mês antes do período no
qual se deseja engravidar e mantê-lo por
pelo menos dois meses após a concep-
ção, lembrando ainda que o ácido fólico
também diminui a incidência de outras
malformações congênitas.
Quanto à dose do acido fólico, embo-
ra habitualmente sejam recomendados
4 a 5 mg por dia, 0,36 mg/dia podem
ser sufi cientes, recomendando a FDA a
dose de 0,8 mg/dia. Alternativamente,
procura-se incrementar o consumo de
ácido fólico na dieta, especialmente em
usuárias de ACO, tabagistas, gestantes
jovens e mulheres de famílias de baixo
poder socioeconômico.
A queda na prevalência dos DFTN pode
ser fruto de uma política realmente direcio-
nada para a prevenção. Em muitos países
desenvolvidos e recentemente também no
Brasil, políticas de suplementação de ali-
mentos com ácido fólico foram adotadas.
Assim, no Reino Unido a determinação do
COMA (órgão administrativo competente),
no ano 2000, estabelece enriquecimento
das farinhas com 240 microgramas/100
gramas de farinha; já os EUA enriquecem
com 350 microgramas por 100 g de
farinhas de trigo, milho, arroz, mandioca.
Com estas políticas evidenciou-se uma
proteção bastante variável, que gira entre
16 e 70% de ocorrências. Estas taxas tão
variáveis mostram inquestionavelmente
que não há otimização das políticas de
prevenção. Por outro lado, o fato da
administração de folato diminuir mas
não zerar a incidência de DFTN, implica a
existência de outros fatores na gênese da
patologia, bem como a existência de um
grupo de gestantes que não respondem à
suplementação vitamínica.
O problema brasileiro é mais im-
portante, primeiro porque a ingesta na-
cional per capita de folato é de apenas
0,2 miligramas por dia; assim, mesmo
com a fortifi cação das farinhas há escape,
pois as farinhas brasileiras têm menor
quantidade de folatos que as européias e
as americanas.
Outro problema nacional é o consumo
da farinha de mandioca, geralmente feita
de maneira caseira, em especial no Norte
e Nordeste. Estas farinhas não são, ob-
viamente, benefi ciadas com a fortifi cação
com o folato. Aqui entra a importância da
suplementação vitamínica via fármacos
contendo o ácido fólico. De fato, a suple-
mentação com comprimidos via oral ainda
é o método mais efi caz.
Lembramos que esclarecimentos da
opinião pública e da classe médica ainda
não foram realizados de maneira sistemá-
tica em nosso país e, como muitos sabem,
o ideal seriam campanhas para fortifi cação
das farinhas nacionais com 400 microgra-
mas por cem gramas de farinha.
As novas políticas devem ser baseadas
em contratos sociais nos quais compare-
çam os médicos, as mulheres e o governo,
havendo então um esforço para o cum-
primento deste verdadeiro compromisso
social em nosso país.
Outro fator importantíssimo é reco-
nhecermos, de fato, os grupos de maior
risco em nosso país, como adolescentes e
populações mais carentes. Um fator sim-
ples e de grande valia para o mapeamento
da situação nacional seria transformar os
casos de DFTN fetal ou congênitos em
casos de notifi cação obrigatória, o que
acarretaria um salto importante no mapea-
mento real das ocorrências no país, ou
seja, tudo isso deveria fazer parte de uma
política de saúde em nível nacional.
Como os DFTN ocorrem entre o 15º e o 28º dia pós-concepcional, quando grande parte das mulheres ainda não sabe sequer que está grávida, recomenda-se iniciar a suplementação com ácido fólico pelo menos um mês antes do período no qual se deseja engravidar
6
Os autores utilizaram 150 ges-
tantes entre 5 e 9 semanas de
amenorréia e as células fetais
foram isoladas utilizando separação de
linfócitos em meio líquido com 3% de
gelatina. Em seguida, o método de FISH
foi utilizado para separação do DNA dire-
cionado para a porção terminal do cro-
mossomo Y. Posteriormente utilizaram o
método com PCR e também a PCR com
fluorescência quantitativa (FQ PCR) em
tempo real para amplificar o gene SRY
no plasma obtido; 42 mulheres tinham
fetos masculinos. Os resultados foram
bastante animadores, nos quais usando
a FISH pôde-se encontrar células fetais
masculinas a partir de 49 dias (sete
semanas). Com a FQ PCR os autores
puderam encontrar células fetais a partir
de 42 dias (6 semanas). Outro achado
importante é que a quantidade de DNA
fetal circulante aumenta conforme se
avança na idade gestacional. Puderam,
inclusive, obter o padrão de quantida-
de de células fetais para cada idade
gestacional de semana em semana. Os
Detection of fetal sex in the peripheral bloodof pregnant women
Detecção do sexo fetal em sangue periférico de mulheres grávidas
Ren CC, Miao XH, Cheng H, Chen L, Song WQFetal Diagn Ther 2007;22:377-82.
autores concluem que o melhor método
para detectar o sexo fetal em sangue
materno é o que utiliza a FQ PCR e que
existem mudanças quantitativas no DNA
fetal circulante no soro materno.
A genética fetal moderna mostra
uma tendência para a uti l ização de
testes não- invasivos e a presença
de DNA fetal circulante na mãe torna
isso possível. Nos últimos 20 anos, as
pesquisas demonstraram que temos
entre 1 célula fetal para cada 10.000
células maternas e 1 célula fetal por
100.000.000, dependendo da idade
gestacional. Já as estimativas mais
realistas mostram, agora em volume,
a presença de 2 a 6 células fetais por
mililitro de sangue periférico materno.
O mérito deste trabalho é a precocidade
com que os autores demonstraram ser
possível o diagnóstico do sexo fetal via
amostra de sangue materno.
Na prática diária, cada vez mais mu-
lheres têm acesso à descoberta precoce
do sexo fetal utilizando sangue materno
e um número crescente de laboratórios
está oferecendo estes testes em nosso
país. Outrora, o sexo fetal em sangue
per i fér ico materno era conf i rmado
com 98% de acerto, mas hoje em dia
o rendimento destes testes está cada
vez melhor e os testes estão sendo
realizados cada vez mais precocemente.
Comparando-se com a descoberta ultra-
sonográfica do sexo fetal, que ocorreria
com certeza por volta de 14 semanas,
está havendo um ganho de tempo de
mais ou menos 5 a 6 semanas. Isto é
importante, em especial para doenças
ligadas ao sexo. É verdade que saber
o sexo fetal precocemente tornou-se
também um hábito entre as gestantes
que nos procuram. O principal mérito
deste assunto é o acesso a métodos
bastante eficazes de se separar DNA
fetal em sangue materno que já estão
se desenvolvendo para assuntos bas-
tante importantes, como tipagem do
estado fetal para o fator Rh em mães
Rh negativas. Muito promissor, ainda, é
o diagnóstico de doenças gênicas fetais
com alto risco de recorrência.
Artigo Comentado
6
7
Medicina Fetal é uma publicação pa tro ci na da pela Farmoquímica S/A, produzida pela Offi ce Editora e Publicidade - Diretor Responsável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Financeira: Waléria Barnabá - Publicidade: Adriana Pimentel Cruz e Rodolfo B. Faustino - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb 23.684) - Redação: Flávia Lo Bello, Luciana Rodriguez e Vivian Ortiz - Gerente de Produção Gráfi ca: Nell Santoro - Produção Gráfi ca: Roberto Barnabá. Toda correspondência deverá ser enviada para a Offi ce Editora e Publicidade Ltda - Rua General Eloy Alfaro, 239 - Chácara Inglesa - CEP 04139-060 - São Paulo - SP - Brasil - Tel.: (11) 5594-1770 • 5594-5455 - e-mail: offi [email protected]. Todos os artigos publicados têm seus direitos resguardados pela editora. É proibida a reprodução total ou parcial dos artigos sem a autorização dos autores e da editora. Esta publicação é fornecida como um serviço da Farmoquímica aos médicos. Os pontos de vista aqui expressos refl etem a experiência e as opiniões dos autores. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve ser consultada a bula emitida pelo fabricante.
Agenda
7
MAIO
XIV Congresso Sulbrasileiro de Ginecologia e Obstetrícia -
FEBRASCO15 a 18 de maio/2008
Gramado - RSTel.: (51) 3311-8969
e-mail: [email protected]
IX Simpósio Brasileiro de Vacinas22 a 24 de maio/2008
Brasília - DF Tel.: (41) 3022-1247
www.vacinas2008.com.br
32º Congresso de Ginecologia e Obstetrícia do Rio de Janeiro
28 a 31 de maio/2008Rio de Janeiro - RJwww.sgorj.org.br
JUNHO
22ª Jornada de Obstetríciae Ginecologia da Santa Casa
de São Paulo5 a 7 de junho/2008
São Paulo - SPTel.: (11) 3222-4254
www.cean-santacasa.org.br
VII Jornada de Ginecologia e Obstetrícia do Vale do Paraíba
13 a 15 de junho/2008Campos do Jordão - SPTel.: (17) 3235-7017
e-mail: [email protected]
AGOSTO
III Encontro de Medicina Fetal do Mercosul e IX Curso de
Cardiologia Fetal e Pediátrica15 a 17 de agosto/2008
Porto Alegre - RSwww.cardiologia.org.br
XIII Congresso Paulista de Obstetrícia e Ginecologia
28 a 30 de agosto/2008São Paulo - SP
www.sogesp.com.br/congresso/
OUTUBRO
XII Congresso Brasileiro deUltra-Sonografi a e I Congresso
Brasileiro da SIADTP 16 a 19 de outubro/2008
São Paulo - SPTel.: (11) 3081-6049
33º Congresso Brasileiro de Imunologia
18 a 22 de outubro/2008Ribeirão Preto - SP
www.sbi.org.br/sbi2008.asp
6º Curso Compacto de Infertilidade
25 a 26 de outubro/2008São Paulo - SP
Tels.: (11) 3057-17963057-2885
NOVEMBRO
XXIII CongressoBrasileiro de Reprodução
Humana26 a 29 de novembro/2008
São Paulo - SPwww.sogesp.com.br
X Congresso Brasileirode Obstetrícia e Ginecologia da
Infância e Adolescência30 de novembro a
4 de dezembro/2008Rio de Janeiro - RJ
Tel.: (11) 3515-7880www.sogia.com.br/naviosogia/