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Ano IV • nº 2/2008 Editorial Índice 3 Especial Defeitos abertos do tubo neural - O ácido fólico 15 anos depois Prof. Dr. Victor Bunduki Artigo Comentado 6 Detection of fetal sex in the peripheral blood of pregnant women Detecção do sexo fetal em sangue periférico de mulheres grávidas Ren CC, Miao XH, Cheng H, Chen L, Song WQ N este número voltamos a discutir os defeitos de fechamento do tubo neural (DFTN), dando ênfase aos aspectos práticos e históricos nos últimos 15 anos. Com otimismo, discutimos o fato irrefutável de que a incidência de espinha bífida aberta (SBA) vem diminuindo no mundo inteiro e também no Brasil. Dados oficiais são difíceis de obter em nosso meio, porém as sociedades de neuropediatria e de neurocirurgia atestam este fato e isto é observado até na diminuição de casos aten- didos, inclusive quando se discute o número de casos ocorridos em hospitais particulares. Devemos isso à prevenção com os folatos ou a uma história natural da malformação? Seguramente o folato contribuiu para esta queda e isto no mundo todo, assim como a conscientização de mulheres em idade reprodutiva quanto à prevenção das malformações. Esta prevenção, porém, ocor- re de forma variável e estimativas de redução vão de números tão distantes quanto de 17 a 70% de profilaxia. Esta discrepância se deve à irregularidade dos programas de preven- ção e a falhas de instalação dos programas, já que as pesquisas mostram uma taxa de aderência ao uso de ácido fólico preventivo bastante inconstante. Sabemos que mesmo o valioso advento da fortificação das farinhas com folato ocorre de forma não uniformiza- da, sendo que alguns países, como o Brasil, colocam doses insuficientes de ácido fólico nos alimentos. No Brasil come-se pouca farinha e muitas vezes esta é oriunda de produção caseira (e aqui, o exemplo típico é a farinha de mandioca); assim, se fôssemos praticar uma política certeira de prevenção, talvez fosse mais eficaz propor a suplementação no açúcar e não nas farinhas, já que se trata de um alimento muito mais difundido em todo o território nacional e que é, quase sempre, processado em usinas. No outro 7 Agenda lado da moeda estão os casos recentemente apontados de pacientes, na maioria das ve- zes diferenciadas, que utilizam o acido fólico periconcepcional e, ainda assim, tiveram feto com DFTN. No artigo comentado trazemos um trabalho chinês sobre o melhor método de se obter DNA fetal em sangue materno circulante, nesse caso para obtenção do sexo fetal. O artigo é útil, pois os autores mostram que a quantidade de células fetais vai aumentando conforme avançamos na idade gestacional. A tecnologia proposta se torna mais eficaz utilizando a PCR com fluorescência quantitativa e permite analisar o DNA fetal em idades gestacionais de até seis semanas. Esta precocidade segura- mente será útil para casos importantes de pesquisa, por meio do sangue materno, de doenças fetais de alta recorrência ou, mais simplesmente, para a pesquisa do fator Rh fetal em mães Rh negativas. Neste número pudemos, então, trazer assuntos relevantes e que fazem refletir sobre a nossa participação como fetólogos em aspectos atuais e importantíssimos para uma melhor atuação na área. Prof. Dr. Victor Bunduki Professor Livre-Docente em Obstetrícia da Faculdade de Medicina da USP. Especia- lista do Setor de Medicina Fetal da Clínica de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular da Clínica).

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Ano IV • nº 2/2008Editorial

Índice

3 EspecialDefeitos abertos do tubo neural - O ácido fólico15 anos depoisProf. Dr. Victor Bunduki

Artigo Comentado6Detection of fetal sex in the peripheral blood of pregnant womenDetecção do sexo fetalem sangue periférico de mulheres grávidasRen CC, Miao XH, Cheng H, Chen L,Song WQ

Neste número voltamos a discutir os defeitos de fechamento do tubo neural (DFTN), dando ênfase aos

aspectos práticos e históricos nos últimos 15 anos. Com otimismo, discutimos o fato irrefutável de que a incidência de espinha bífida aberta (SBA) vem diminuindo no mundo inteiro e também no Brasil. Dados ofi ciais são difíceis de obter em nosso meio, porém as sociedades de neuropediatria e de neurocirurgia atestam este fato e isto é observado até na diminuição de casos aten-didos, inclusive quando se discute o número de casos ocorridos em hospitais particulares. Devemos isso à prevenção com os folatos ou a uma história natural da malformação?

Seguramente o folato contribuiu para esta queda e isto no mundo todo, assim como a conscientização de mulheres em idade reprodutiva quanto à prevenção das malformações. Esta prevenção, porém, ocor-re de forma variável e estimativas de redução

vão de números tão distantes quanto de 17 a 70% de profi laxia. Esta discrepância se deve à irregularidade dos programas de preven-ção e a falhas de instalação dos programas, já que as pesquisas mostram uma taxa de aderência ao uso de ácido fólico preventivo bastante inconstante. Sabemos que mesmo o valioso advento da fortifi cação das farinhas com folato ocorre de forma não uniformiza-da, sendo que alguns países, como o Brasil, colocam doses insufi cientes de ácido fólico nos alimentos.

No Brasil come-se pouca farinha e muitas vezes esta é oriunda de produção caseira (e aqui, o exemplo típico é a farinha de mandioca); assim, se fôssemos praticar uma política certeira de prevenção, talvez fosse mais efi caz propor a suplementação no açúcar e não nas farinhas, já que se trata de um alimento muito mais difundido em todo o território nacional e que é, quase sempre, processado em usinas. No outro

7 Agenda

lado da moeda estão os casos recentemente apontados de pacientes, na maioria das ve-zes diferenciadas, que utilizam o acido fólico periconcepcional e, ainda assim, tiveram feto com DFTN.

No artigo comentado trazemos um trabalho chinês sobre o melhor método de se obter DNA fetal em sangue materno circulante, nesse caso para obtenção do sexo fetal. O artigo é útil, pois os autores mostram que a quantidade de células fetais vai aumentando conforme avançamos na idade gestacional. A tecnologia proposta se torna mais efi caz utilizando a PCR com fl uorescência quantitativa e permite analisar o DNA fetal em idades gestacionais de até seis semanas. Esta precocidade segura-mente será útil para casos importantes de pesquisa, por meio do sangue materno, de doenças fetais de alta recorrência ou, mais simplesmente, para a pesquisa do fator Rh fetal em mães Rh negativas.

Neste número pudemos, então, trazer assuntos relevantes e que fazem refletir sobre a nossa participação como fetólogos em aspectos atuais e importantíssimos para uma melhor atuação na área.

Prof. Dr. Victor BundukiProfessor Livre-Docente em Obstetrícia da

Faculdade de Medicina da USP. Especia-

lista do Setor de Medicina Fetal da Clínica

de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do

Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular

da Clínica).

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Os defeitos do fechamento do tubo

neural (DFTN) são malformações

freqüentes, ocorrendo por uma

falha no fechamentro do tubo neural.

Apresentam quadro clínico muito variável,

sendo as formas mais comuns a espinha

bífida e a anencefalia. A anencefalia é

caracterizada pela ausência de crânio

(acrania) e hemisférios cerebrais rudi-

mentares ou ausentes, respondendo por

cerca da metade dos casos de DFTN e

é invariavelmente letal. Observa-se uma

nítida predominância feminina, com uma

razão entre os sexos feminino e masculino

de 4:1.

A espinha bífida é uma das mais

freqüentes malformações congênitas no

mundo e é responsável por importantes

seqüelas neurológicas. Consiste de um

hiato na coluna, através do qual ocorre

uma protrusão do saco meníngeo, ori-

ginando a meningocele. Se esse saco

contém medula espinhal, o que ocorre em

90% dos casos, temos, então, a menin-

gomielocele. Está geralmente associada à

hidrocefalia, com todas as conseqüências

clínicas e cirúrgicas desta última. Os pais

devem ser informados de que a conduta

neurocirúrgica não poderá melhorar os

danos já existentes.

Apresenta grande associação com

anencefalia, hidrocefalia, pé torto congê-

nito e disfunções dos esfincteres vesical e

anal. Somente 23% dos pacientes têm QI

acima de 100 e mais de 50% têm dificul-

dade de aprendizado. Os déficits motores

estão presentes em 77% dos casos de

defeitos abertos. A incontinência urinária

e fecal está presente em 83% dos casos. A

presença de poliidrâmnio, por transudação

do líquido cefalorraquidiano das meninges

expostas, também é um evento comum.

Embriologia

A formação do sistema nervoso inicia-

se com o espessamento do ectoderma

situado acima da notocorda, formando

a placa neural. Este processo é induzido

Defeitos abertos do tubo neural -O ácido fólico 15 anos depois

Prof. Dr. Victor BundukiProfessor Livre-Docente em Obstetrícia da Faculdade de Medicina da USP. Especialista do Setor de Medicina Fetal da Clínica

de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular da Clínica).

Prof. Dr. Victor Bunduki

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Especial

pela própria notocorda e mesoderma. O

fechamento do tubo neural inicia-se na

região cervical e estende-se progressiva-

mente no sentido cranial (completando-se

por volta do 24º dia) e no sentido caudal

até L1-L2 (completando-se por volta do

26º dia). As falhas desse processo levam

aos disrafismos craniais e espinhais com

exposição de tecido nervoso. Entretanto, o

fechamento do tubo neural pode dar-se em

múltiplos sítios concomitantemente.

Patogênese

Os DFTN apresentam um padrão de

herança genética multifatorial, ou seja,

sofrem influência de fatores genéticos e

ambientais, como a deficiência de folato,

o aumento da ingestão de ácido retinói-

co, a ação de anticonvulsivantes como

dilantina, tegretol e ácido valpróico, além

do diabetes mellitus, obesidade materna,

deficiência de zinco e hipertermia.

Especula-se que vários genes este-

jam envolvidos no fechamento do tubo

neural, podendo alguns deles ter forte

participação ou ação associando-se a

outros. Genes ligados ao metabolismo do

ácido fólico, como o 5,10 metileno-tetra-

hidrofolato-redutase por efeito de mutação

c677t deste gene, têm sido observados

4

em pacientes afetados, bem como em

suas mães.

Elevação dos níveis de homocisteína

também é encontrada no líquido amniótico

de fetos com DFTN, sugerindo que uma

alteração no seu metabolismo possa estar

associada à patologia.

Incidência

A incidência dos defeitos de fecha-

mento do tubo neural (DFTN) oscila de

0,36 a 1,7/1.000 nascimentos, com

mortalidade neonatal em torno de 60%

e seqüela em torno de 80% dos sobre-

viventes, sendo a mais grave a paralisia

cerebral. O risco de recidiva está em torno

de 1a 4% nos casais com uma criança

com DFTN. No caso de dois filhos anterio-

res afetados, o risco de recidiva aumenta

para 10%. Por outro lado, apenas 5% das

mulheres com feto portador da doença

apresentam antecedente de DFTN. Temos

visto, também, que gestantes portadoras

da forma oculta de espinha bífida (de difícil

diagnóstico) se comportam como grupo

com risco 30 vezes maior para filhos com

DFTN, podendo explicar algumas formas

não dependentes de folato.

Nos Estados Unidos, estima-se um

gasto durante a vida de US$ 294.000,00

com cada criança com espinha bífida,

demonstrando ser esta doença um grave

problema social. A incidência de DFTN está

caindo realmente e isto no mundo inteiro;

esse fato se deve tanto à suplementação

de folatos, mas também a hábitos alimen-

tares e campanhas de esclarecimento da

população sobre métodos preventivos.

A queda da prevalência é um fato, as-

sim como a crescente observação de for-

mas não dependentes de folato. Assim, te-

mos visto em nossa prática casos de DFTN

em gestantes que, de fato, praticaram a

ingesta de comprimidos com a vitamina

durante todo o período periconcepcional e

embrionário e, ainda assim, tiveram seus

fetos acometidos. Este fato se explica pela

origem multifatorial destes defeitos e a

observação mais freqüente dos casos ditos

não-folatos-dependentes, já que os casos

para os quais a prevenção com o ácido

fólico funciona vêm diminuindo, fazendo

com que mais casos ocorridos sejam do

tipo não dependente de folato.

Conduta Obstétrica

A revisão da literatura aponta para um

prognóstico mais favorável, com menores

taxas de meningites e uma melhor função

muscular nos fetos submetidos a parto

cesárea. Artigos relatam também uma

melhor função motora nos fetos submeti-

dos ao parto cesárea antes de entrar em

trabalho de parto; as chamadas cesarianas

eletivas são então consideradas como

conduta padrão para os casos de espinha

bífida aberta fetal. Os casos associados

à hidrocefalia devem ser acompanhados

quanto à evolução e indicada a resolução

se esta estiver evoluindo intra-útero. Nos

casos de muito mau prognóstico ou com

hidroanencefalia associada, preconiza-se

aguardar a evolução natural e conduta

obstétrica para a interrupção da gestação,

preconizando-se o parto vaginal.

Nos casos de espinha bífida aberta

rota está mais claramente ainda indicada a

via alta, pelo risco de infecção, bem como

nos casos de espinha bífida aberta íntegra

maior que sete centimetros.

Profilaxia

A ação da aminopterina, antagonista

do ácido fólico, como agente teratogêni-

co, levando a defeitos do tubo neural em

animais, assim como a maior prevalência

destes defeitos em mulheres sob terapia

anticonvulsivante, que sabidamente dimi-

nui o ácido fólico, sugeriu a possibilidade

da ação do ácido fólico na prevenção de

DFTN e isso já nos anos 60.

O ácido fólico participa como co-fator

de enzimas da biossíntese de DNA e

RNA e está envolvido no fornecimento de

grupos metil para a conversão de homo-

cisteína em metionina, sendo o aumento

da homocisteína um indício da falta de

ácido fólico.

Como não é sintetizado no organismo, o

ácido fólico deve ser obtido através da die-

ta, estimando-se sua ingesta diária média

por mulheres adultas em torno de 0,18 a

0,21 mg /dia nos EUA e Hungria.

O uso de ácido fólico diminui o risco

de recidiva de DFTN nas gestações se-

guintes, especialmente se administrado

antes do início da gestação: um estudo

multicêntrico, multinacional, duplo-cego,

com 1.195 pacientes com antecedente de

A revisão da literatura aponta

para um prognóstico mais favorável,

com menores taxas de meningites e

uma melhor função muscular nos fetos submetidos a parto

cesárea

Especial

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fetos com DFTN, mostrou uma redução de

71% na taxa de recidiva com administra-

ção de ácido fólico 4 mg/dia no período

periconcepcional.

No Canadá, uma revisão de 103 arti-

gos, cruzando dados de defeitos de tubo

neural, diagnóstico pré-natal, prevenção

e controle, concluiu que a suplementação

de ácido fólico pode diminuir o risco de

DFTN em torno de 40 a 60% em gestações

de baixo risco e sem efeitos colaterais.

Recomenda, ainda, que todas as ges-

tantes sejam aconselhadas a aumentar

o consumo de ácido fólico na dieta ou

complementá-la com 0,4 mg de ácido

fólico por dia a partir de 1 mês antes da

gestação e durante o primeiro trimestre. A

suplementação com ácido fólico também

está indicada em casos de história de

abortamento anterior.

Como os DFTN ocorrem entre o 15º

e o 28º dia pós-concepcional, quando

grande parte das mulheres ainda não sabe

sequer que está grávida, recomenda-se

iniciar a suplementação com ácido fólico

pelo menos um mês antes do período no

qual se deseja engravidar e mantê-lo por

pelo menos dois meses após a concep-

ção, lembrando ainda que o ácido fólico

também diminui a incidência de outras

malformações congênitas.

Quanto à dose do acido fólico, embo-

ra habitualmente sejam recomendados

4 a 5 mg por dia, 0,36 mg/dia podem

ser sufi cientes, recomendando a FDA a

dose de 0,8 mg/dia. Alternativamente,

procura-se incrementar o consumo de

ácido fólico na dieta, especialmente em

usuárias de ACO, tabagistas, gestantes

jovens e mulheres de famílias de baixo

poder socioeconômico.

A queda na prevalência dos DFTN pode

ser fruto de uma política realmente direcio-

nada para a prevenção. Em muitos países

desenvolvidos e recentemente também no

Brasil, políticas de suplementação de ali-

mentos com ácido fólico foram adotadas.

Assim, no Reino Unido a determinação do

COMA (órgão administrativo competente),

no ano 2000, estabelece enriquecimento

das farinhas com 240 microgramas/100

gramas de farinha; já os EUA enriquecem

com 350 microgramas por 100 g de

farinhas de trigo, milho, arroz, mandioca.

Com estas políticas evidenciou-se uma

proteção bastante variável, que gira entre

16 e 70% de ocorrências. Estas taxas tão

variáveis mostram inquestionavelmente

que não há otimização das políticas de

prevenção. Por outro lado, o fato da

administração de folato diminuir mas

não zerar a incidência de DFTN, implica a

existência de outros fatores na gênese da

patologia, bem como a existência de um

grupo de gestantes que não respondem à

suplementação vitamínica.

O problema brasileiro é mais im-

portante, primeiro porque a ingesta na-

cional per capita de folato é de apenas

0,2 miligramas por dia; assim, mesmo

com a fortifi cação das farinhas há escape,

pois as farinhas brasileiras têm menor

quantidade de folatos que as européias e

as americanas.

Outro problema nacional é o consumo

da farinha de mandioca, geralmente feita

de maneira caseira, em especial no Norte

e Nordeste. Estas farinhas não são, ob-

viamente, benefi ciadas com a fortifi cação

com o folato. Aqui entra a importância da

suplementação vitamínica via fármacos

contendo o ácido fólico. De fato, a suple-

mentação com comprimidos via oral ainda

é o método mais efi caz.

Lembramos que esclarecimentos da

opinião pública e da classe médica ainda

não foram realizados de maneira sistemá-

tica em nosso país e, como muitos sabem,

o ideal seriam campanhas para fortifi cação

das farinhas nacionais com 400 microgra-

mas por cem gramas de farinha.

As novas políticas devem ser baseadas

em contratos sociais nos quais compare-

çam os médicos, as mulheres e o governo,

havendo então um esforço para o cum-

primento deste verdadeiro compromisso

social em nosso país.

Outro fator importantíssimo é reco-

nhecermos, de fato, os grupos de maior

risco em nosso país, como adolescentes e

populações mais carentes. Um fator sim-

ples e de grande valia para o mapeamento

da situação nacional seria transformar os

casos de DFTN fetal ou congênitos em

casos de notifi cação obrigatória, o que

acarretaria um salto importante no mapea-

mento real das ocorrências no país, ou

seja, tudo isso deveria fazer parte de uma

política de saúde em nível nacional.

Como os DFTN ocorrem entre o 15º e o 28º dia pós-concepcional, quando grande parte das mulheres ainda não sabe sequer que está grávida, recomenda-se iniciar a suplementação com ácido fólico pelo menos um mês antes do período no qual se deseja engravidar

6

Os autores utilizaram 150 ges-

tantes entre 5 e 9 semanas de

amenorréia e as células fetais

foram isoladas utilizando separação de

linfócitos em meio líquido com 3% de

gelatina. Em seguida, o método de FISH

foi utilizado para separação do DNA dire-

cionado para a porção terminal do cro-

mossomo Y. Posteriormente utilizaram o

método com PCR e também a PCR com

fluorescência quantitativa (FQ PCR) em

tempo real para amplificar o gene SRY

no plasma obtido; 42 mulheres tinham

fetos masculinos. Os resultados foram

bastante animadores, nos quais usando

a FISH pôde-se encontrar células fetais

masculinas a partir de 49 dias (sete

semanas). Com a FQ PCR os autores

puderam encontrar células fetais a partir

de 42 dias (6 semanas). Outro achado

importante é que a quantidade de DNA

fetal circulante aumenta conforme se

avança na idade gestacional. Puderam,

inclusive, obter o padrão de quantida-

de de células fetais para cada idade

gestacional de semana em semana. Os

Detection of fetal sex in the peripheral bloodof pregnant women

Detecção do sexo fetal em sangue periférico de mulheres grávidas

Ren CC, Miao XH, Cheng H, Chen L, Song WQFetal Diagn Ther 2007;22:377-82.

autores concluem que o melhor método

para detectar o sexo fetal em sangue

materno é o que utiliza a FQ PCR e que

existem mudanças quantitativas no DNA

fetal circulante no soro materno.

A genética fetal moderna mostra

uma tendência para a uti l ização de

testes não- invasivos e a presença

de DNA fetal circulante na mãe torna

isso possível. Nos últimos 20 anos, as

pesquisas demonstraram que temos

entre 1 célula fetal para cada 10.000

células maternas e 1 célula fetal por

100.000.000, dependendo da idade

gestacional. Já as estimativas mais

realistas mostram, agora em volume,

a presença de 2 a 6 células fetais por

mililitro de sangue periférico materno.

O mérito deste trabalho é a precocidade

com que os autores demonstraram ser

possível o diagnóstico do sexo fetal via

amostra de sangue materno.

Na prática diária, cada vez mais mu-

lheres têm acesso à descoberta precoce

do sexo fetal utilizando sangue materno

e um número crescente de laboratórios

está oferecendo estes testes em nosso

país. Outrora, o sexo fetal em sangue

per i fér ico materno era conf i rmado

com 98% de acerto, mas hoje em dia

o rendimento destes testes está cada

vez melhor e os testes estão sendo

realizados cada vez mais precocemente.

Comparando-se com a descoberta ultra-

sonográfica do sexo fetal, que ocorreria

com certeza por volta de 14 semanas,

está havendo um ganho de tempo de

mais ou menos 5 a 6 semanas. Isto é

importante, em especial para doenças

ligadas ao sexo. É verdade que saber

o sexo fetal precocemente tornou-se

também um hábito entre as gestantes

que nos procuram. O principal mérito

deste assunto é o acesso a métodos

bastante eficazes de se separar DNA

fetal em sangue materno que já estão

se desenvolvendo para assuntos bas-

tante importantes, como tipagem do

estado fetal para o fator Rh em mães

Rh negativas. Muito promissor, ainda, é

o diagnóstico de doenças gênicas fetais

com alto risco de recorrência.

Artigo Comentado

6

7

Medicina Fetal é uma publicação pa tro ci na da pela Farmoquímica S/A, produzida pela Offi ce Editora e Publicidade - Diretor Responsável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Financeira: Waléria Barnabá - Publicidade: Adriana Pimentel Cruz e Rodolfo B. Faustino - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb 23.684) - Redação: Flávia Lo Bello, Luciana Rodriguez e Vivian Ortiz - Gerente de Produção Gráfi ca: Nell Santoro - Produção Gráfi ca: Roberto Barnabá. Toda correspondência deverá ser enviada para a Offi ce Editora e Publicidade Ltda - Rua General Eloy Alfaro, 239 - Chácara Inglesa - CEP 04139-060 - São Paulo - SP - Brasil - Tel.: (11) 5594-1770 • 5594-5455 - e-mail: offi [email protected]. Todos os artigos publicados têm seus direitos resguardados pela editora. É proibida a reprodução total ou parcial dos artigos sem a autorização dos autores e da editora. Esta publicação é fornecida como um serviço da Farmoquímica aos médicos. Os pontos de vista aqui expressos refl etem a experiência e as opiniões dos autores. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve ser consultada a bula emitida pelo fabricante.

Agenda

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MAIO

XIV Congresso Sulbrasileiro de Ginecologia e Obstetrícia -

FEBRASCO15 a 18 de maio/2008

Gramado - RSTel.: (51) 3311-8969

e-mail: [email protected]

IX Simpósio Brasileiro de Vacinas22 a 24 de maio/2008

Brasília - DF Tel.: (41) 3022-1247

www.vacinas2008.com.br

32º Congresso de Ginecologia e Obstetrícia do Rio de Janeiro

28 a 31 de maio/2008Rio de Janeiro - RJwww.sgorj.org.br

JUNHO

22ª Jornada de Obstetríciae Ginecologia da Santa Casa

de São Paulo5 a 7 de junho/2008

São Paulo - SPTel.: (11) 3222-4254

www.cean-santacasa.org.br

VII Jornada de Ginecologia e Obstetrícia do Vale do Paraíba

13 a 15 de junho/2008Campos do Jordão - SPTel.: (17) 3235-7017

e-mail: [email protected]

AGOSTO

III Encontro de Medicina Fetal do Mercosul e IX Curso de

Cardiologia Fetal e Pediátrica15 a 17 de agosto/2008

Porto Alegre - RSwww.cardiologia.org.br

XIII Congresso Paulista de Obstetrícia e Ginecologia

28 a 30 de agosto/2008São Paulo - SP

www.sogesp.com.br/congresso/

OUTUBRO

XII Congresso Brasileiro deUltra-Sonografi a e I Congresso

Brasileiro da SIADTP 16 a 19 de outubro/2008

São Paulo - SPTel.: (11) 3081-6049

33º Congresso Brasileiro de Imunologia

18 a 22 de outubro/2008Ribeirão Preto - SP

www.sbi.org.br/sbi2008.asp

6º Curso Compacto de Infertilidade

25 a 26 de outubro/2008São Paulo - SP

Tels.: (11) 3057-17963057-2885

NOVEMBRO

XXIII CongressoBrasileiro de Reprodução

Humana26 a 29 de novembro/2008

São Paulo - SPwww.sogesp.com.br

X Congresso Brasileirode Obstetrícia e Ginecologia da

Infância e Adolescência30 de novembro a

4 de dezembro/2008Rio de Janeiro - RJ

Tel.: (11) 3515-7880www.sogia.com.br/naviosogia/