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Universidade Estadual de Feira de SantanaDepartamento de Saúde

Curso de Ciências Farmacêuticas

DOENÇAS DEGENERATIVAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Prof. MSc. Manoelito Coelho dos Santos Jr.

Feira de Santana / BA

DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS

• Perda progressiva e irreversível de neurônios localizados em regiões especificas do cerebro

• Tipos: • Doença de Parkinson

• Doença de Huntington

• Doença de Alzheimer

• Esclerose Lateral Amiotrófica

Controle do movimento

Memória e funções cognitivas

Neurônios motores

FREQUENCIA DE DISTRIBUIÇÃO

• Doença de Parkinson: 1% à 65 anos • Doença de Alzheimer: 10% • Doença de Huntington: menos frequente. Pode afetar 50% de cada geração portadora do gene • Esclerose Lateral: rara à incapacidade e morte

VULNERABILIDADE SELETIVA

• Doença de Parkinson: neurônios dopaminérgicos da substância negra • Doença de Alzheimer: hipocampo, neocórtex e no cortex (perda heterogênea) • Doença de Huntington: neoestriado (gene mutante) • Esclerose Lateral: neurônios que geram estimulos descendentes

VULNERABILIDADE SELETIVA

Toxinas ambientais

Metabolismo neuronal

Envelhecimento

Lesão do DNA

Peroxidação lipídica

Desnaturação protéica

Formação de radicais livres, estresse oxidativo,

excitotoxicidade

Vulnerabilidade seletiva das populações neuronais

MORTE CELULAR

VULNERABILIDADE SELETIVA Genética

• Predisposição genética • Doença de Huntington:

Padrão autossômico dominante

• Esclerose Lateral, Parkinson e Alzheimer: esporádicas à familias com alta incidência

• Doença de Parkinson: proteínas envolvidas • α-sinucleína • Parquina • UCHL-1 • DJ-1


• Doença de Alzheimer: Proteína Percursora Amilóide (PPA) e pré-senilinas

• Esclerose lateral: dismutase do superóxido de cobre-zinco

• Constiuição genética como fator determinante na probabilidade de surgimento


• Exemplo:

• Apoliproteína E (apo E) Apo E 4 vs apo E 2

Mecanismo desconhecido

VULNERABILIDADE SELETIVA Fatores desencadeantes ambientais

• Agentes infecciosos

• Toxinas ambientais

• Lesões cerebrais

VULNERABILIDADE SELETIVA Excitotoxicidade

• Lesão neural resultante do acumulo de quantidades excessivas de glutamato

• Regulação de canais iônicos

VULNERABILIDADE SELETIVA Metabolismo energético

• Disturbios metabólicos tendem s suprir o efeito do magnésio

• Metabolismo oxidativo à compostos reativos (peróxido de hidrogênio e redicais de oxigênio)

Doença de Parkinson

• É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso. • Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência. • TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas) • RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo. • HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários.

ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SNC

Glutamato GABA Dopamina

NEOESTRIADO

CÓRTEX CEREBRAL

SUBSTÂNCIA NEGRA PARS COMPACTA

GLOBO PÁLIDO

LATERAL

SUBSTÂNCIA NEGRA PARS RETICULAR E GLOBO PÁLIDO MEDIAL

NÚCLEO SUBTALÂMICO

TÁLAMO

STANDAERT; YOUNG, 2003 (Adaptado)

DOENÇA DE PARKINSON

•Freqüentemente de causa idiopática

• Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas

• Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base.

• Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado.

DOENÇA DE PARKINSONDiagnóstico

• Anamnese + exame neurológico. –Assimetria no início dos sintomas. –Presença de tremor de repouso. –Boa resposta à terapia dopaminérgica.

• Não há exames de sangue que façam o diagnóstico.

DOENÇA DE PARKINSONDiagnóstico

TRATAMENTO DA DP

• Escala de Hoehn e Yard (HY) e Escala Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS).

NÃO-FARMACOLÓGICO

• Medidas educativas; • Mudanças alimentar; • Exercícios físicos; • Tratamento fonoaudiológico e psicológico; • Terapia ocupacional.

TRATAMENTO DA DPLevodopa

• Eficaz na redução da bradicinesia e da rigidez. • Efeito altamente variável sobre o tremor. • Complicações a longo prazo (4 a 8 anos) em 50%

dos casos: – Flutuações motoras (deterioração fim de dose =

degeneração neuronal diminui a capacidade de armazenar dopamina derivada da levodopa ) “On e off”

– Discinesias (movimentos anormais involuntários)

TRATAMENTO DA DPLevodopa

• Precursor da Dopamina = muitas náuseas e vômitos.

• A administração concomitante de Inibidores de Decarboxilase Periférica (Carbidopa ou Benzerazida).

– Levodopa/carbidopa (Sinemet®, Cronomet®) – Levodopa/benzerazida (Prolopa®, Parkidopa®)

• Iniciar 1/4 comp 2x/dia e aumentar a cada semana.

TRATAMENTO DA DPSelegilina

•Retardam a degeneração neuronal, tornando mais lenta a progressão da doença.

•Selegilina (Niar®, Jumexil®, Deprilan®) = IMAO, inibe o metabolismo oxidativo da Levodopa e pode reduzir o estresse oxidativo e a formação de radicais livres.


•Efeito dura 3 a 4 meses após interrupção da droga.

•Retarda a terapia com Levodopa - cerca de 9 meses.

•Efeito sintomático fraco.


Medicamentos que devem ser evitados com os IMAO:

• Inibidores da recaptação de serotonina (Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina)

• Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (maproptilina) • Meperidina • Opiáceos • Dextrometorfano (Silencium®) • Triptofano (Forten® ) SÍNDROME SEROTONINÉRGICA:Confusão, agitação,

rigidez, hiperreflexia, tremores, mioclonias, febre, náuseas, diarréia, coma, rabdomiólise e morte .

TRATAMENTO DA DPAgonistas dos receptores da dopamina

•Estimulam diretamente os receptores pós-sinápticos da Dopamina no corpo estriado. •Benefícios sintomáticos como monoterapia no início da doença ou como coadjuvante da Levodopa. •Torna-se ineficaz como monoterapia dentro de, no máximo, 3 anos ⇒ deve-se adicionar Levodopa.

•Bromocriptina (Parlodel®) - 2,5 mg a 40 mg/dia •Pergolida (Celance®, Pergolide®) - 0,25 mg 3x/dia •Pramipexol (Sifrol®) -0,25mg a 4,5 mg/dia

Doença de Alzheimer

•Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal).

• PLACAS AMILÓIDES à fragmentos Aβ da proteína precursora amilóide (APP).


• Causas que levam à formação excessiva de Aβ permanecem desconhecidas, mas podem incluir:

- mutações que afetam APP - fosforilação excessiva de APP - APP-proteases anormais.


• Atrofia do cortex cerebral e perda dos neurônios corticais e subcorticais

• Anormalidades: -Placas Senis (beta-amilóide) -Emaranhados neurofibrilares


• Queda do neurotransmissor acetilcolina

• Atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais

Doença de Alzheimer Tratamento

• Melhorar as funções colinérgicas do cerebro

• Primeira abordagem: precursores de acetilcolina (cloridrato de colina e fosfatidilcolina)

• Estratégia mais bem sucedida: inibidores da aceticolinesterase


• Fisostigmina -Ação rápida - Melhoras na memória - Limitação: meia vida

• Tacrina - Melhora no desempenho da memória - Reações adversas que limitam seu uso: cólicas

abdominais, anorexia, náuseas e vômitos


• Donepezila -Inibidor seletivo da acetilcoliesterase do SNC - Melhora no estado cognitivo - Longa meia-vida

• Rivastigmina e galantamina - Mesma melhora cognitiva - Reações adversas menos freqüentes e intensas que a

tacrina - Não causam hepatotoxicidade


• Memantina - Antagonista do receptor NMDA - Reduz a deterioração clínica - Cefaléia e tontura

Doença de Alzheimer Tratamento Não Farmacológico

Por que reabilitar se o curso da doença é inexorável?

Tempo de sobrevida: 5 a 8 anos

Hoje: até 20 anos


“Se estamos frente a um doente que pode viver em condições de saúde relativamente boas do ponto de vista físico e, se sabemos que a evolução da doença é lenta, porém, inexorável, terminando por levar o indivíduo ao estado terminal, acamado com vida apenas vegetativa, porque não tentarmos desacelerar ou mesmo retardar o aparecimento destas complicações que afetam de forma dramática a qualidade de vida desses indivíduos?” (ALOIS ALZHEIMER)


Existem, basicamente, para estes pacientes, quatro tipos principais: a)terapia da orientação para a realidade, que privilegia os aspectos cognitivos e intelectuais, memória etc. b) terapêutica física, que se preocupa com a parte motora c) terapia ocupacional , que maximiza o desempenho para as atividades da vida diária d) terapia ambiental.

Doença de Huntington

•Doença caracterizada pelo inicio gradativo de incoordenação motora e declínio cognitivo •Inicio: movimentos rápidos de estremecimento dos membros, tronco, face, pescoço, alterações da personalidade. •Idade: ate 20 anos à bradicinesia e distonia •Progressão: disartria e disfagia, perda do equilibrio


•Processos cognitivos: lentidão dos processos mentais, dificuldade em organizar tarefas complexas •Memória afetada •Depressão, Irritabilidade e ansiedade são frequentes •Leva ao óbito pela imobilidade


•Perda dos neurônios do estriado •Outras regiões afetadas: córtex cerebral, hipotálamo e tálamo •Comprometimento da via indireta aumenta a estimulação excitatória à movimentos involuntários.

Doença de Huntington Tratamento

• A DH é uma enfermidade incurável;

• O tratamento é puramente sintomático, com d rogas b l oqueado ras dos recep to res dopaminérgicos (fenotiazinas ou Haloperidol);

• Esses fármacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distúrbio crônico

Doença de Huntington Tratamento

• Estados depressivos: Fluoxetina ou Carbamazepina • Clorzapina: tratamento da paranóia à usar com cautela

pois deprimem a atividade cognitiva e a mobilidade • Coréia: reserpina ou um antipsicótico • Convulsões: clonazepam e ácido valpróico

Esclerose Lateral Amiotrófica

• Distúrbio dos neurônios motores do corno ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que geram estimulação aferente.

• Progressão rápida de fraqueza, atrofia e fasciculações

musculares, espaticidade, disartria, disfagia e disfunção respiratória

• Funções sensor ia l , congni t ivas e autônomas

preservadas


• Doença progressiva • Morte por disfunção respiratória em até 3 anos • 10% dos casos são familiares à padrão autossômico

dominante • Mutação na enzima Dismutase do Superóxido de Cobre-

Zinco (20%)


• 90% esporádica: • Autoimune • Excitotoxicidade • Toxicidade dos radicais livres • Infecção viral

Esclerose Lateral Amiotrófica Tratamento

• Riluzol:

- Boa absorção oral - Altamente ligado a proteínas plasmáticas - Metabolização hepática - Meia-vida de 12h - Bloqueia a liberação de glutamato - Bloqueia os receptores NMDA e cainato - Inibe canais de sódio voltagem dependente - Aumento da sobrevida em 60 dias


• Tratamento da espasticidade

• Baclofeno: - Agonista GABAB

- Doses de 5 a 10 mg/dia à 200mg/d - Se fraqueza a dose deve ser reduzida - Vias de administração: oral e intratecal



• Tizanidina: - Agonista alfa-2 adrenérgico - Doses de 2 a 4 mg/dia - Reações adversas: sonolência, astenia e tontura



• Outras Medidas: - Benzodiazepínicos (cautela) - Dandroleno: age diretamente nas fibras musculares,

reduzindo o fluxo de cálcio (não usar)

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