Recebido em 26.03.2004.Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 01.06.2005.* Trabalho realizado na Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil.Conflito de interesse declarado: Nenhum

1 Médica Preceptora de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil.2 Médica Pesquisadora do Laboratório de Investigação Médica 53 do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil.3 Médico Supervisor Doutor da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil.

©2006 by Anais Brasileiros de Dermatologia

Doença de Paget pigmentada do mamilo simulandomelanoma cutâneo: importância da imuno-histoquímica nadiferenciação dessas doenças*

Pigmented Paget’s disease of the nipple mimicking cutaneousmelanoma: importance of the immunohistochemical profileto differentiate between these diseases*

Tatiana Villas Boas Gabbi1 Neusa Yuriko Sakai Valente2 Luiz Guilherme Martins Castro3

Resumo: A variante pigmentada da doença de Paget mamária é rara, com cerca de 12 casosrelatados, e pode mimetizar clínica e histologicamente o melanoma. Como na forma clássica,em geral associa-se à neoplasia da mama acometida, com origem principalmente no carcino-ma intraductal que se estende à epiderme através de ducto lactóforo. A fisiopatologia dahiperpigmentação permanece desconhecida. Relata-se o caso de paciente de 49 anos queapresentou lesão pigmentada do mamilo, suspeita de melanoma. O exame histológico não foisuficiente para confirmar o diagnóstico, sendo necessária realização de perfil imuno-histo-químico. Apesar de incomum, o diagnóstico de doença de Paget deve ser lembrado comodiferencial de melanoma em lesões pigmentadas dessa região, em ambos os sexos. Palavras-chave: Doença de Paget mamária; Imuno-histoquímica; Melanoma

Abstract: Pigmented mammary Paget’s disease is a rare dermatosis, with approximately 12reported cases in the literature, which can mimic cutaneous melanoma both clinically andhistologically. As for classical mammary Paget’s disease, the pigmented variant is associat-ed with neoplasia of the breast, originating mainly from intraductal mammary carcinomathat extends to the epidermis of the nipple and areola through a lactiferous duct.Physiopathology of hyperpigmentation remains unknown. We present a 49-year-old femalepatient who presented with a pigmented lesion of the nipple suspected of melanoma.Histological examination was not sufficient to confirm diagnosis. Immunohistochemicalexamination confirmed the diagnosis of Paget’s disease. Although uncommon, pigmentedPaget’s disease must be reminded as a differential diagnosis of melanoma in pigmentedlesions of the nipple, in both genders.Keywords: Immunohistochemistry; Melanoma; Paget’s disease, mammary

An Bras Dermatol. 2006;81(5):457-60

Caso Clínico457

RevABDV81N5.qxd 07.11.06 17:07 Page 457

FIGURA 1: Doença de Paget mamária pigmentada. Mácula hiper-pigmentada irregular, com área central eritêmato-crostosa no

mamilo esquerdo

INTRODUÇÃOA doença de Paget mamária (DPM) apresenta-se

como lesão eczematóide da pele do mamilo e aréola,geralmente associada ao carcinoma intraductal demama, que se estende à epiderme através de um ductolactóforo, ou ao carcinoma invasivo, que atinge a epider-me por contigüidade através da derme.1 A variante pig-mentada da DPM é rara, tendo sido descrita em pacien-tes de ambos os sexos, com pouco mais de 10 casos rela-tados na literatura.1-10 A presença de pigmento faz comque a DPM possa mimetizar o melanoma cutâneo (MC)tanto clínica como histologicamente.1-10 Muitas vezes énecessária a realização de estudo imuno-histoquímico(IH) para o estabelecimento do diagnóstico correto.11,12

Descreve-se a seguir caso de paciente que apresentavalesão pigmentada do mamilo, cuja hipótese diagnósticainicial de MC só pôde ser afastada mediante IH, permi-tindo o diagnóstico de DPM pigmentada.

RELATO DO CASOPaciente do sexo feminino, de 49 anos, branca,

natural e procedente de São Paulo, foi atendida em1994 no ambulatório de Dermatologia do Hospitaldas Clínicas da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo, queixando-se de lesãohiperpigmentada e indolor, localizada no mamiloesquerdo havia seis meses, com crescimento gradual.Ao exame dermatológico, notava-se pequeno aumen-to do volume do mamilo esquerdo, que apresentavamácula castanho-enegrecida, bem delimitada, de bor-das irregulares e centro eritêmato-crostoso, medindo0,5 X 0,5cm (Figura 1). À palpação não se observarammassas na mama ou adenomegalia axilar. Aventou-sea hipótese diagnóstica de MC, e a paciente foi subme-tida a exérese do mamilo, enviado para estudo histo-tológico, que revelou proliferação de grandes célulasclaras, atípicas, isoladas ou agrupadas, algumas vezescom citoplasma rico em melanina, localizadas entreas células escamosas, em todos os níveis da epiderme.Na derme superior havia infiltrado linfoplasmocitárioem faixa (Figuras 2 e 3). Como esses achados podemestar presentes tanto no melanoma pagetóide quantona doença de Paget pigmentada, não sendo possíveldiferenciar com segurança os dois processos, proce-deu-se ao estudo IH. Os antígenos pesquisadosforam: AE1 + AE3, CEA, EMA e S100. Os três primei-ros resultaram positivos nas células neoplásicas intra-epidérmicas, e S100, negativo (Quadro 1). Diantedisso, foi possível firmar o diagnóstico de doença dePaget e afastar a possibilidade de MC. Investigaçãoposterior revelou a presença de carcinoma intraduc-tal da mama, tendo a paciente optado por realizar otratamento oncológico em outro serviço, onde foisubmetida a quadrantectomia e esvaziamento axilar,seguidos de radioterapia.

DISCUSSÃODiversas lesões melanocíticas e não melanocíti-

cas podem apresentar aspectos clínicos e/ou histoló-gicos que simulam o MC, sendo o diagnóstico dife-rencial crucial para uma abordagem terapêutica ade-quada. Entre elas se incluem nevos congênitos eadquiridos, nevo de Spitz, nevo de Reed, carcinomabasocelular, queratose seborréica, lentigo solar e sim-ples e tinha nigra.

A DPM pigmentada é variante clinicopatológicaincomum do carcinoma mamário intraductal ou docarcinoma de mama invasivo, que se estende à epi-derme do mamilo e aréola. Metástases cutâneas pig-mentadas raramente podem surgir de carcinoma epi-

458 Gabbi TV, Valente NY, Castro LG.

An Bras Dermatol. 2006;81(5):457-60

FIGURA 2: Proliferação intensa de células grandes de citoplasmaclaro, isoladas e agrupadas, em todos os níveis da epiderme, comenvolvimento da junção dermoepidérmica (Hematoxilina-eosina.

Aumento original 40 X)

RevABDV81N5.qxd 07.11.06 17:07 Page 458

An Bras Dermatol. 2006;81(5):457-60

dermotrópico de mama. Pela presença de pigmentomelânico, essas lesões podem mimetizar o MC, tantoclínica como histologicamente.13 Por esse motivo,apesar da raridade, devem ser incluídas na lista dediagnósticos diferenciais do MC, principalmente naslesões localizadas no mamilo e aréola mamária.

Requena et al.1 revisaram e reclassificaram oscasos de DPM pigmentada, descrevendo outros três.Relataram também seis casos de metástases pigmenta-das de carcinoma epidermotrópico. Dos 12 relatos deDPM pigmentada encontrados na literatura,1-10 seisocorreram em pacientes do sexo masculino, e seis, dosexo feminino. A idade das mulheres variou de 42 a84 anos de idade, com média de 62 anos, e a doshomens, de 47 a 83 anos de idade, com média de 67anos. Realizou-se IH para diferenciação com MC namaioria desses casos, e os achados histológicos forammuito semelhantes, tendo sido observado em todosacometimento da junção dermoepidérmica. Oitodeles apresentaram proliferação de melanócitos den-dríticos entre as células de Paget; em dois foi encon-

trada melanina no interior das células neoplásicas.Dois deles apresentaram tanto a proliferação de mela-nócitos quanto a presença de melanina no interiordas células de Paget.

Algumas teorias procuram explicar a origem dopigmento na DP, como: a) proliferação de melanóci-tos dendríticos contendo melanina em abundância,estimulada por algum fator quimiotático produzidopelas células neoplásicas; b) as células de Paget fago-citariam a melanina dos melanócitos, em associaçãoao bloqueio da transferência de pigmento dos mela-nócitos para os queratinócitos. No entanto, até omomento a fisiopatologia exata permanece desconhe-cida.1

O diagnóstico diferencial entre MC tipo page-tóide e a DPM pigmentada pode ser difícil e exige acorreta aplicação de critérios histológicos e imuno-histoquímicos.11,12

Há diferenças sutis entre os achados histológi-cos das duas lesões.1,11,13 No MC in situ observam-semelanócitos espalhados em todos os níveis da epider-me e isolados na junção dermoepidérmica. Já na DPMpigmentada vêem-se células isoladas ou ninhos decélulas de Paget localizadas nas camadas suprabasal,sem apresentar esse componente juncional. No MCin situ não se nota componente dérmico, enquantona DPM pigmentada pode-se verificar, muitas vezes, ocarcinoma de mama invasivo ou intraductal na dermesubjacente.13 A coloração especial também permite adistinção. As células de Paget são PAS-positivas, dias-tase-lábeis, além de conter mucina ácida, o que nãoocorre nas células de MC. No presente caso, à revisãoda lâmina foi observado carcinoma ductal, o quereforçou o diagnóstico de DPM pigmentada. Noentanto, como excepcionalmente pode haver MClocalizado na aréola14 e foi descrita a colisão de MC ecarcinoma ductal da mama,15 é imperativo o exame IHpara o estabelecimento do diagnóstico de certeza. Naimpossibilidade de sua execução, as colorações espe-ciais para glicogênio e para mucina ácida, como visto,podem também ser esclarecedoras.

Doença de Paget pigmentada do mamilo simulando melanoma cutâneo... 459

FIGURA 3: No maior detalhe, presença de células de Paget, intra-epidérmicas, algumas contendo pigmento melânico,

com núcleos pleomórficos e mitoses esparsas (Hematoxilina-eosina. Aumento original 400X)

Antígeno pesquisado Melanoma in situ Doença de Paget Presente caso

HMB-45 + - NRMelan-A + - NRS100 + - -AE1 e AE3 - + +CEA - + +EMA - + +

QUADRO 1: Diferenças entre o perfil imuno-histoquímico habitualmente encontrado no melanoma cutâneoe na doença de Paget e os achados do presente caso

+: positivo; - : negativo; NR: não realizado

RevABDV81N5.qxd 07.11.06 17:07 Page 459

REFERÊNCIAS1. Requena L, Sangueza M, Sangueza OP, Kutzner H.

Pigmented mammary Paget disease and pigmentedepidermotropic metastases from breast carcinoma. Am J Dermatopathol. 2002;24:189-98.

2. Peison B, Benisch B. Paget´s disease of the nipplesimulating malignant melanoma in a black woman. Am J Dermatopathol. 1985;7:165-9.

3. Ho TCN, Jacques M, Schopflocher P. Pigmented Paget´s disease of the male breast. J Am Acad Dermatol. 1990;23:338-41.

4. Kutzner H, Hugel H, Embacher G. Pigmentierter morbusPaget und pigmentierte Mammakarzinommetastase. Hautarzt. 1992;43:28-31.

5. Stretch JR, Denton KJ, Millard PR, Hodak E. Paget´s diseaseof the male breast clinically and histopathologically mimicking melanoma. Histopathology. 1991;19:470-2.

6. Nakamura S, Ishida-Yamamoto A, Takahashi H, Hashimoto Y, Yokoo H, Iizuka H. Pigmented Paget´s disease of the male breast: report of a case. Dermatology. 2001;202:134-7.

7. Menet E, Vabres P, Brecheteau P, Bonneau-Herve F, Duport G, Levillain P, et al. Maladie de Paget pigmentée du mamelon chez l'homme. Ann Dermatol Venereol. 2001;128:649-52.

8. Sau P, Solis J, Lupton G, James WDl. Pigmented breast carcinoma. A clinical and histopathologic simulator of malignant melanoma. Arch Dermatol. 1989;125:536-9.

9. Fernandez-Figueras MT, Puig L, Casanova JM, Musulen E, Matias-Guiu X, Navas-Palacios JJ. Pigmentedepidermotropic ductal carcinoma of the breast in a male. J Cutan Pathol. 1995;22:276-80.

10. Saitoh K, Saga K, Okazaki M, Maeda K. Pigmented primary

carcinoma of the breast: a clinical mimic of malignant melanoma. Br J Dermatol. 1998;139:287-90.

11. Kohlr S, Rouse RU, Smoller BR. The differentialdiagnosis of pagetoid cells in the epidermis. Mod Pathol. 1998;11:79-92.

12. Guldhammer B, Norgaard T. The differential diagnosis of intraepidermal malignant lesions using imunohis-tochemestry. Am J Dermatopathol. 1986;8:295-301.

13. Gonzalez SB. Histopathologic diagnosis of pigmented lesions of the skin. Pathol Res Pract. 1991;187:387-431.

14. Bernardo MM, Mascarenhas MJ, Lopez DP. Primary malignant melanoma of the breast. Acta Med Port. 1980;2:39-43.

15. Padmore RF, Lara JF, Ackerman DJ, Gales T, Sigurdson ER, Ehya H, et al. Primary combined malignant melanoma and ductal carcinoma of the breast: report of two cases. Cancer. 1996;78:2515-25.

An Bras Dermatol. 2006;81(5):457-60

ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA:Tatiana Villas Boas GabbiDivisão de Clínica Dermatológica do Hospitaldas Clínicas da FMUSPAv. Enéias de Carvalho Aguiar, 255 - 3º andar 05403-000 - São Paulo - SP Tel/Fax: (11) 5044-1008 / 3069-6450E-mail: gabbi@uol.com.br

460 Gabbi TV, Valente NY, Castro LG.

Como citar este artigo: Gabbi TV, Valente NY, Castro LG. Doença de Paget pigmentada do mamilo simulando melanoma cutâ-neo. Importância da imuno-histoquímica na diferenciação destas doenças. An Bras Dermatol. 2006;81(5):457-60.

O perfil IH encontrado favorecerá MC ouDPM.12 No caso em questão, foram pesquisados ascitoqueratinas AE1 + AE3, o antígeno carcinoembrio-nário (CEA), o antígeno da membrana epitelial (EMA)e a proteína S100.

Melanócitos pagetóides intra-epidérmicos pre-sentes no MC geralmente expressam forte positivida-de para a proteína S100, HMB45, melan-A e MITF, oque não ocorre com as citoqueratinas, CEA e EMA. Aproteína S100 apresenta alta sensibilidade para MC,apesar de pouco específica, e, portanto, nos casos emque é negativa, não há necessidade de realizar HMB-

45 ou melan-A, mais específicos. Já as células intra-epiteliais presentes no carci-

noma de mama são geralmente negativas para a pro-teína S100, e, nos raros casos positivos, a concomi-tância da expressão das citoqueratinas CEA e EMApermitiria a distinção com o MC.

Neste estudo IH, os antígenos AE1 + AE3foram positivos nas células neoplásicas intra-epidér-micas, assim como os antígenos CEA e EMA, sendonegativo o S100 (Quadro 1). Esse perfil fecha o diag-nóstico de DPM pigmentada. �

RevABDV81N5.qxd 07.11.06 17:07 Page 460