Distúrbios do sistemaDistúrbios do sistemareprodutivo e exposição areprodutivo e exposição a

pesticidas no Brasilpesticidas no Brasil

Sergio KoifmanSergio Koifman

Escola Nacional de Saúde PúblicaEscola Nacional de Saúde PúblicaFundação Oswaldo Cruz, Ministério da Saúde,Fundação Oswaldo Cruz, Ministério da Saúde,Rio de JaneiroRio de Janeiro

Ciclo ReprodutivoCiclo Reprodutivomaturação sexual maturação sexual

gametogênesegametogênesecrescimento/crescimento/desenvolvimentodesenvolvimento

fertilizaçãofertilizaçãolactaçãolactação

transporte zigototransporte zigotopartoparto

implantaçãoimplantaçãodesenvolvimentodesenvolvimento

fetalfetal

embriogêneseembriogênese

Eixo Hipotálamo-Pituitária-GônadasEixo Hipotálamo-Pituitária-Gônadas

PituitáriaPituitária

GônadasGônadas

LHLH FSHFSH

GnRHGnRH

HipotálamoHipotálamo

DesregulaçãoDesregulação endócrina e efeitos endócrina e efeitosreprodutivosreprodutivos

ØØ Alterações na razão de sexos ao nascimentoAlterações na razão de sexos ao nascimento

ØØ Modificações na qualidade do esperma humano eModificações na qualidade do esperma humano eanimalanimal

ØØ Distúrbios na libido humana e animalDistúrbios na libido humana e animal

ØØ Abortamento espontâneoAbortamento espontâneo

ØØ PrematuridadePrematuridade

DesregulaçãoDesregulação endócrina e efeitos endócrina e efeitosreprodutivosreprodutivos

ØØ Baixo peso ao nascerBaixo peso ao nascer

ØØ Mal-formações congênitas (Mal-formações congênitas (criptorquidia criptorquidia eehipospádiahipospádia))

ØØ InfertilidadeInfertilidade

ØØ Câncer de testículoCâncer de testículo

ØØ Câncer em outras localizações hormônio-Câncer em outras localizações hormônio-dependentes (mama, ovário, próstata) ?dependentes (mama, ovário, próstata) ?

Estutura Estutura molecular de dioxinasmolecular de dioxinas

 

O

O

1

2

3

4 6

7

8

9

dibenzodioxin

1

2

3

4 6

7

8

9

dibenzofuran

O

     

Estrutura molecular do Estrutura molecular do bisphenolbisphenol--A (materiais dentários)A (materiais dentários)

 

   

Alterações nas características do espermaAlterações nas características do espermaem amostra de adolescentes, São Paulo,em amostra de adolescentes, São Paulo,

1999-20011999-2001

Parâmetro Parâmetro % 95% I.C. % 95% I.C.

MotilidadeMotilidade < 50% < 50% 17.7 17.7 14.3 – 21.9 14.3 – 21.9

ConcentraçãoConcentração < 20 < 20 milhmilh//ml ml 22.9 18.5 – 28.422.9 18.5 – 28.4 < 5 < 5 milhmilh/ / ml ml 7.3 5.9 - 9.17.3 5.9 - 9.1

MorfologiaMorfologia 4-13 % 69.2 56.0 – 85.8 4-13 % 69.2 56.0 – 85.8 < 4% < 4% 12.8 10.4 - 15.9 12.8 10.4 - 15.9

Fonte:Fonte: Mori et Mori et al., 2002 al., 2002

Níveis de pp’- DDE no soro segundoNíveis de pp’- DDE no soro segundoidade, voluntários no Rio de Janeiro,idade, voluntários no Rio de Janeiro,

19991999

10

60

76,9

01020304050607080

17-28 30-39 40-59

Delgado et al., 2002

microg/g lipidios

Níveis plasmáticos de p-p’-DDT (ppb)Níveis plasmáticos de p-p’-DDT (ppb)em índios em índios ParkatêjêParkatêjê, A.I. Mãe-Maria,, A.I. Mãe-Maria,

PA, 1994PA, 1994

Idade N Q1 Mediana Q3 Maior Observ

<15 15-29 Hom Fem >29 Hom Fem

13

26 14

22 14

34.2

21.6 17.5

19.6 28.5

58.1

30.8 34.1

26.3 55.6

80.0

58.0 137.3

50.9 83.2

86.6

173.4 545.5

143.3 1160.1

ØØ MatuoMatuo et al.,1992 - Pesquisa de resíduos em 37 et al.,1992 - Pesquisa de resíduos em 37amostras de leite humano em doadores de Ribeirãoamostras de leite humano em doadores de RibeirãoPreto, SP.Preto, SP.

ØØ Pesticidas proibidos Pesticidas proibidos lindanolindano e e heptachlorheptachlor presentes, presentes,respectivamente, em 32 e 65% das amostras, sendo orespectivamente, em 32 e 65% das amostras, sendo oúltimo com níveis 5 vezes maiores que o permitidoúltimo com níveis 5 vezes maiores que o permitidopara o leite de vaca (FAO/WHO).para o leite de vaca (FAO/WHO).

PesticidasPesticidas

PesticidasPesticidas

ØØ Encontrados resíduos de DDE e DDT em todasEncontrados resíduos de DDE e DDT em todasas amostras analisadas.as amostras analisadas.

ØØ As doadoras estiveram expostas a pesticidas emAs doadoras estiveram expostas a pesticidas emníveis ( 0.149 mg/kg) três vezes maiores que oníveis ( 0.149 mg/kg) três vezes maiores que oestabelecido pela FAO.estabelecido pela FAO.

ØØ Os lactentes de doadoras expostas ao DDTOs lactentes de doadoras expostas ao DDTingerem-no em níveis 3.7 vezes maiores que osingerem-no em níveis 3.7 vezes maiores que osconsiderados aceitáveis.considerados aceitáveis.

Objetivo GeralObjetivo Geral

•Realizar estudo exploratório da associação entre a exposição a pesticidas e o de alterações no sistema reprodutivo no país.

Objetivos EspecíficosObjetivos Específicos

ØØ Determinar a correlação entre a exposiçãoDeterminar a correlação entre a exposiçãoambiental a pesticidas e o distribuição deambiental a pesticidas e o distribuição decriptorquidia criptorquidia em regiões selecionadas.em regiões selecionadas.

ØØ Determinar a correlação entre a exposiçãoDeterminar a correlação entre a exposiçãoambiental a pesticidas e o distribuição deambiental a pesticidas e o distribuição deinfertilidade.infertilidade.

ØØ Determinar a correlação entre a exposiçãoDeterminar a correlação entre a exposiçãoambiental a pesticidas e o distribuição deambiental a pesticidas e o distribuição deneoplasias do sistema reprodutivo.neoplasias do sistema reprodutivo.

Estudo ecológico explorando a correlaçãoentre a exposição ambiental a pesticidas e odistribuição dos desfechos analisados em Estadosselecionados (Pernambuco, Bahia, Minas Gerais,Espírito Santo, São Paulo, Rio Grande do Sul, SantaCatarina, Paraná, Mato Grosso, Mato Grosso do Sule Goiás).

MetodologiaMetodologia

Metodologia –Metodologia –Determinação da exposiçãoDeterminação da exposição

A exposição ambiental nos respectivosA exposição ambiental nos respectivos

Estados foi estimada através do volume totalEstados foi estimada através do volume total

de vendas de pesticidas ocorrido em 1985de vendas de pesticidas ocorrido em 1985

((wwww. agricultura.. agricultura.govgov..brbr).).

Volume total de vendas de pesticidas,Volume total de vendas de pesticidas,Estados selecionados, 1985Estados selecionados, 1985

ESPEMT

GOMS

SCBA

MGRSPR

SP

0 10000 20000 30000 40000 50000

volume (ton)

Volume de vendas per Volume de vendas per capitacapita de depesticidas, Estados selecionados, 1985pesticidas, Estados selecionados, 1985

PEESBA

GOMG

MTSC

PRRS

MSSP

0 10 20 30 40

volume (ton)

Metodologia – Determinação doMetodologia – Determinação doimpactoimpacto

Os eventos analisados foram quantificadosOs eventos analisados foram quantificadossegundo sua distribuição notificada ao DATASUSsegundo sua distribuição notificada ao DATASUSe/ou Sistema de Nacional de Mortalidade no final dae/ou Sistema de Nacional de Mortalidade no final dadécada de 90, com o objetivo de considerarmos umdécada de 90, com o objetivo de considerarmos umintervalo de tempo correspondente a latênciaintervalo de tempo correspondente a latêncianecessária para o desenvolvimento dos desfechosnecessária para o desenvolvimento dos desfechospesquisados.pesquisados.

Metodologia – Determinação daMetodologia – Determinação dainfertilidadeinfertilidade

Ø O desfecho infertilidade foi quantificado através dosprocedimentos notificados ao DATASUS quanto arealização de espermograma (código 1102103) ehisterosalpingografia (código 1310503) nosrespectivos Estados.

Ø Posteriormente foram calculadas taxas estimadaspara ambos procedimentos nas faixas etárias de,respectivamente, 20-59 e 20-49 anos.

Metodologia – Determinação daMetodologia – Determinação dacriptorquidiacriptorquidia

ØØ O desfecho O desfecho criptorquidiacriptorquidia foi quantificado através foi quantificado atravésdos procedimentos cirúrgicos (dos procedimentos cirúrgicos (orquidopéxiasorquidopéxias))notificados ao DATASUS na faixa etária denotificados ao DATASUS na faixa etária demenores de 10 anos.menores de 10 anos.

ØØ Em seguida foram calculadas taxas referentes aEm seguida foram calculadas taxas referentes aeste procedimento na faixa etária considerada noseste procedimento na faixa etária considerada nosdiferentes Estados.diferentes Estados.

Determinação da incidência deDeterminação da incidência decâncer de testículocâncer de testículo

A distribuição de casos de câncer de testículoA distribuição de casos de câncer de testículo

foi estimada através do número de autorizações parafoi estimada através do número de autorizações para

quimioterapia nesta localização ( códigos 2915101 equimioterapia nesta localização ( códigos 2915101 e

2915103), sendo posteriormente determinadas taxas2915103), sendo posteriormente determinadas taxas

populacionais.populacionais.

Determinação da mortalidadeDeterminação da mortalidadepor câncerpor câncer

A partir de informações A partir de informações censaiscensais e do SIM, e do SIM,

foram obtidas taxas de mortalidade por câncer deforam obtidas taxas de mortalidade por câncer de

testículo, próstata, mama e ovário ajustadas portestículo, próstata, mama e ovário ajustadas por

idade nos diferentes Estados durante o período 1996-idade nos diferentes Estados durante o período 1996-

98.98.

Análise estatísticaAnálise estatística

ØØ Foram obtidos coeficientes de correlação de Foram obtidos coeficientes de correlação de PearsonPearsone coeficientes de determinação entre o consumo dee coeficientes de determinação entre o consumo depesticidas ocorrido em 1985 e os desfechospesticidas ocorrido em 1985 e os desfechosanalisados na década de 90 (câncer de testículo,analisados na década de 90 (câncer de testículo,próstata, mama e ovário, infertilidade epróstata, mama e ovário, infertilidade ecriptorquidiacriptorquidia).).

ØØ Posteriormente foram realizadas análise dePosteriormente foram realizadas análise decomponentes principais e análise fatorial paracomponentes principais e análise fatorial paraexplorar as relações explorar as relações multivariadas multivariadas estabelecidasestabelecidaspelas variáveis em estudo.pelas variáveis em estudo.

Limitações do estudoLimitações do estudo

ØØ Relativas ao desenho (falácia ecológica)Relativas ao desenho (falácia ecológica)ØØ Relativas a medida de exposiçãoRelativas a medida de exposição

ÄÄvalidade do indicador vendas de pesticidasvalidade do indicador vendas de pesticidasÄÄpouca especificidade da medida de exposiçãopouca especificidade da medida de exposição

ØØ Relativas a determinação do impacto:Relativas a determinação do impacto:ÄÄvalidade dos dados de residênciavalidade dos dados de residênciaÄÄvalidade dos dados de validade dos dados de criptorquidiacriptorquidiaÄÄ confiabilidade dos dados de câncer (confiabilidade dos dados de câncer (histopatologiahistopatologia))ÄÄvalidade do instrumento validade do instrumento aferidor aferidor de infertilidadede infertilidade

Vendas de pesticidas (1985) e taxas deVendas de pesticidas (1985) e taxas deespermogramasespermogramas realizados (por 100 mil), 20-59 realizados (por 100 mil), 20-59anos, Out. 1999-Set. 2000, Estados selecionadosanos, Out. 1999-Set. 2000, Estados selecionados

0

50

100

150

200

250

300

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.60 , r2 = 0.35 , y = 94.6 + 0.003 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas estimadas de Vendas de pesticidas (1985) e taxas estimadas deinternação por câncer de testículo, 15-49 anos,internação por câncer de testículo, 15-49 anos,

Out. 1999-Set. 2000,Estados selecionadosOut. 1999-Set. 2000,Estados selecionados

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.39 ; 42 = 0.15 ; y = 5.77 + 0.00031 x

Vendas de pesticidas (1985) taxas estimadas deVendas de pesticidas (1985) taxas estimadas deinternações por câncer de testículo, menores de 15internações por câncer de testículo, menores de 15

anos, Out. 1999-Set. 2000, Estados selecionadosanos, Out. 1999-Set. 2000, Estados selecionados

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.46 ; r2 = 0.21 ; y = 0.66 + 0.00002 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas deVendas de pesticidas (1985) e taxas demortalidade por câncer de mama ajustadas pormortalidade por câncer de mama ajustadas por

idade, 1996-98, Estados selecionadosidade, 1996-98, Estados selecionados

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.80 ; r2 = 0.64 ; y = 7.95 + 0.0002 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas deVendas de pesticidas (1985) e taxas demortalidade por câncer de ovário ajustadas pormortalidade por câncer de ovário ajustadas por

idade, 1996-98, Estados selecionadosidade, 1996-98, Estados selecionados

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.74 ; r2 = 0.55 ; y = 1.88 + 0.00004 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas deVendas de pesticidas (1985) e taxas demortalidade por câncer de próstata ajustadas pormortalidade por câncer de próstata ajustadas por

idade, 1996-98, Estados selecionadosidade, 1996-98, Estados selecionados

02468

101214161820

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.67 ; r2 = 0.45 ; y = 11.0 + 0.0001 x

Atividade econômica, taxas de Atividade econômica, taxas de espermogramasespermogramasrealizados (1999-00) e taxas de internação porrealizados (1999-00) e taxas de internação por

câncer de testículo (1993-97), municípios do RScâncer de testículo (1993-97), municípios do RS

Município Economia Espermograma Câncer Testículo

Porto Alegre várias 352.2 32.7Passo Fundo trigo,gado 270.8 13.5Santa Rosa milho, soja 245.7 5.6Santa Cruz Sul fumo, gado 169.1 5.2Pelotas várias 153.3 5.4Santa Maria gado 123.0 20.8N. Hamburgo várias 102.0 4.4Uruguaiana arroz,trigo 100.4 5.2Vacaria gado, trigo 92.1 3.0 Ijuí gado, soja, trigo 75.4 5.0Bagé gado, trigo 59.0 5.1

• por 100.000 habitantes

Taxas de Taxas de espermogramasespermogramas realizados (1999-00) e realizados (1999-00) einternação por câncer de testículo (1993-97), 15-internação por câncer de testículo (1993-97), 15-

59 anos, municípios selecionados, RS59 anos, municípios selecionados, RS

0

5

10

15

20

25

30

35

0 50 100 150 200 250 300 350 400

r = 0.69 ; r2 = 0.48 ; y = 91.6 + 6.94 x

Taxas de Taxas de espermogramasespermogramas realizados, 20-59 realizados, 20-59anos,interior Estado de São Paulo, 1999-00anos,interior Estado de São Paulo, 1999-00

Município Taxa (p/ 100.000)Município Taxa (p/ 100.000)São José Rio Preto 533.5São José Rio Preto 533.5Marília 505.5Marília 505.5Campinas 415.1Campinas 415.1Ribeirão Preto 363.6Ribeirão Preto 363.6Araçatuba 324.0Araçatuba 324.0Bauru 291.3Bauru 291.3Araraquara 267.0Araraquara 267.0Registro 186.3Registro 186.3Presidente Prudente 175.8Presidente Prudente 175.8

Cultivos de milho, açúcar e taxas deCultivos de milho, açúcar e taxas derealização de realização de espermogramaespermograma, interior do, interior do

Estado de São PauloEstado de São Paulo

Ø O coeficiente de correlação de Pearson entre o volumena produção de milho (1992) nos distritos agrários deMarília, Presidente Prudente, Bauru, Araçatuba, São Josédo Rio Preto, Campinas e Registro e as respectivas taxasde realização de espermograma na faixa de 20-59 anos(1999-00) é r = 0.87 ( r2 = 0.80 , 95%I.C. 0.43-0.98).

Ø Para o cultivo de cana de açúcar nas mesmas localidades,os respectivos coeficientes observados foram da ordemde r = 0.47 ( r2 = 0.22)

ConclusõesConclusõesÄÄ Foram observadas correlações elevadas entre a préviaForam observadas correlações elevadas entre a prévia

exposição ambiental estimada a pesticidas em onze Estadosexposição ambiental estimada a pesticidas em onze Estadosno país e a mortalidade detectada ao redor de quinze anosno país e a mortalidade detectada ao redor de quinze anosapós por câncer de mama, ovário e próstata.após por câncer de mama, ovário e próstata.

ÄÄ Correlações moderadas foram verificadas entre a exposiçãoCorrelações moderadas foram verificadas entre a exposiçãoambiental a pesticidas e indicadores selecionados deambiental a pesticidas e indicadores selecionados deinfertilidade e câncer de testículo no mesmo intervalo deinfertilidade e câncer de testículo no mesmo intervalo detempo.tempo.

ÄÄ Indicadores associados à investigação de infertilidadeIndicadores associados à investigação de infertilidadeapresentaram correlações elevadas com o volume daapresentaram correlações elevadas com o volume daprodução agrícola de itens selecionados em áreas rurais dosprodução agrícola de itens selecionados em áreas rurais dosEstados de São Paulo e Rio Grande do Sul.Estados de São Paulo e Rio Grande do Sul.

Volume de vendas de pesticidas,Volume de vendas de pesticidas,Brasil, 1990-99Brasil, 1990-99

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

Year

Th

ou

san

d U

S$ Inseticides

Herbicides

Fungicides

Acaridicides

Others

Vendas de pesticidas (1985) e taxas deVendas de pesticidas (1985) e taxas deorquidopéxiaorquidopéxia realizadas (100 mil), menores de 10 realizadas (100 mil), menores de 10anos, Out. 1999-Set. 2000, Estados selecionadosanos, Out. 1999-Set. 2000, Estados selecionados

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.36 ; r2 = 0.13 ; y = 1.92 + 0.00004 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas estimadas de Vendas de pesticidas (1985) e taxas estimadas dehisterosalpingografiahisterosalpingografia (100 mil), 20-49 anos, Out. (100 mil), 20-49 anos, Out.

1999-Set. 2000, Estados selecionados1999-Set. 2000, Estados selecionados

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.18 ; r2 = 0.03 ; y = 40.8 + 0.0002 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas estimadas deVendas de pesticidas (1985) e taxas estimadas deQT por câncer de testículo (por 100.000), Out.QT por câncer de testículo (por 100.000), Out.

1999-Set. 2000, Estados selecionados1999-Set. 2000, Estados selecionados

0

1

2

3

4

5

6

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.18 ; r2 = 0.03 ; y = 40.8 + 0.0002 x

Vendas de pesticidas (1985) e taxas deVendas de pesticidas (1985) e taxas demortalidade por câncer de testículo ajustadas pormortalidade por câncer de testículo ajustadas por

idade, 1996-98, Estados selecionadosidade, 1996-98, Estados selecionados

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000

r = 0.53 ; r2 = 0.28 ; y = 0.17 + 0.000007 x

Razão de chances de mortalidade por câncer,Razão de chances de mortalidade por câncer,localizações selecionadas, trabalhadores agrícolas,localizações selecionadas, trabalhadores agrícolas,homens 50-69 anos, Região Serrana, RJ, 1979-98.homens 50-69 anos, Região Serrana, RJ, 1979-98.

Localização Localização n n MOR MOR 95% I.C. 95% I.C.pulmãopulmão 1979-88 1979-88 16 0.87 16 0.87 0.50 – 1.41 0.50 – 1.41 1989-98 11 0.53 1989-98 11 0.53 0.26-0.95 0.26-0.95

esôfagoesôfago 1979-88 22 2.32 1.45-3.50 1979-88 22 2.32 1.45-3.50 1989-98 21 1.70 1.05-2.60 1989-98 21 1.70 1.05-2.60

Fonte: Meyer et al., 2002

Análise FatorialAnálise Fatorial 

Component Plot in RotatedSpace

Component 1

1,0,50,0-,5-1,0

Component2

1,0

,5

0,0

-,5

-1,0

v8v7

v6v5

v9

v3

v2

v1

Análise de Componentes PrincipaisAnálise de Componentes Principais

A análise de componentes principais com as A análise de componentes principais com asvariáveis analisadas (venda de pesticidas, internaçõesvariáveis analisadas (venda de pesticidas, internaçõespor câncer de testículo, taxas de por câncer de testículo, taxas de espermogramasespermogramasrealizados, taxas de realizados, taxas de orquidopéxias orquidopéxias efetuadas, taxasefetuadas, taxasde autorizações para quimioterapia de câncer dede autorizações para quimioterapia de câncer detestículo, taxas de testículo, taxas de histerosalpingografias histerosalpingografias realizadas,realizadas,taxas de mortalidade por câncer de mama e câncer detaxas de mortalidade por câncer de mama e câncer deovário) revelou a presença de dois fatoresovário) revelou a presença de dois fatoresexplicativos de 72% da variância observada.explicativos de 72% da variância observada.

Análise Fatorial (rotação Análise Fatorial (rotação varimaxvarimax))

Variável Fator 1 Fator 2Variável Fator 1 Fator 2

Venda pesticidas Venda pesticidas 0.37 0.37 0.700.70Câncer testículo (Câncer testículo (hosphosp.).) 0-14 anos 0-14 anos 0.880.88 0.22 0.22 15-49 anos 15-49 anos 0.930.93 - 0.04 - 0.04QT câncer testículo QT câncer testículo 0.750.75 0.38 0.38Câncer de mama (Câncer de mama (mortmort) ) 0.790.79 0.45 0.45Câncer Ovário (Câncer Ovário (mortmort) ) 0.710.71 0.54 0.54Taxas Taxas Orquidopéxia Orquidopéxia 0.28 0.28 0.740.74Taxas Taxas espermograma espermograma 0.05 0.05 0.970.97