DIAGNSTICO LABORATORIAL DAS PRINCIPAIS ? DIAGNSTICO LABORATORIAL DAS PRINCIPAIS DOENAS AUTOIMUNES

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DIAGNSTICO LABORATORIAL DAS PRINCIPAIS DOENAS AUTOIMUNES Doenas autoimunes so condies nas quais os danos aos rgos e tecidos resultam de autoanticorpos ou de clulas autorreativas. Essas doenas afetam cerca de 2% da populao e esto ligadas a falhas nos mecanismos de autotolerncia (1). Muitos so os fatores que podem contribuir para perda da autotolerncia, culminando na manifestao de doenas autoimunes, tais como: Defeitos no sistema imune (defeitos em clulas natural killer, em clulas T supressoras, na secreo de interleucinas, no processo de fagocitose ou nos componentes do sistema complemento), ao de hormnios (especialmente estrognios), condies ambientais (infeces virais, bacterianas ou parasitrias), medicamentos e agentes txicos (1). Diante do exposto possvel observar que no existe uma causa nica, mas muitos fatores que podem contribuir para o aparecimento desse processo patolgico conhecido como doena autoimune (1). A seguir sero abordadas as principais doenas autoimunes e seus respectivos exames laboratoriais. 1. LPUS ERITEMATOSO SISTMICO O Lpus eritematoso Sistmico (LES) representa o prottipo de uma doena autoimune humana. uma doena reumtica sistmica, caracterizada por uma inflamao crnica, marcada por perodos de piora e remisses do quadro clnico, atingido aproximadamente 1 em cada 2.000 indivduos. Dentre esses, o LES mais prevalente em mulheres em idade reprodutiva, acometendo, porm indivduos de ambos os sexos e de todas as idades (1, 2, 3). Os sinais clnicos no LES so extremamente diversos e, frequentemente, os primeiros sintomas a aparecerem so bastante inespecficos, tais como fadiga, perda de peso, mal-estar, febre e anorexia, o que torna o diagnstico clnico mais difcil na fase inicial da doena (1). - DIAGNSTICO LABORATORIAL NO LES No LES so, frequentemente, encontrados autoanticorpos reativos contra antgenos nucleares. Muitos desses autoanticorpos no so especficos para LES e podem ser produzidos por ativao policlonal de linfcitos B (4). Para o diagnstico de LES costuma-se utilizar a orientao do Colgio Americano de Reumatologia (CAR). So avaliados 11 critrios estabelecidos, em que a presena de pelo menos quatro deles define a patologia. Estando presente ou havendo suspeita de dois dos 11 critrios, j recomendada a solicitao da pesquisa de anticorpos antinucleares (FAN-HEp-2) (4). (ver CSVnews Atualizaes sobre FAN). Contudo, esse teste no especifico para o diagnstico de LES, uma vez que apenas sugere a presena de autoanticorpos. Entretanto, direciona o raciocnio clnico e a investigao laboratorial para a pesquisa de autoanticorpos especficos, como, por exemplo, anti-dsDNA (anti DNA nativo ou fita dupla), anti-SSA-Ro e anti-Sm, que podero caracterizar melhor o quadro laboratorial (4). Existem associaes bem estabelecidas na literatura em relao ao padro de fluorescncia obtido no teste FAN-HEp-2 que, embora relativas, tem grande valor no momento da solicitao de testes imunolgicos especficos para a identificao dos autoanticorpos sugeridos no teste de FAN-HEp-2 (4, 5, 10, 11). 1a. Anticorpos Anti-dsDNA A determinao de anti-dsDNA (autoanticorpo relacionado ao padro de fluorescncia nuclear homogneo no teste FAN-HEp-2) considerado um marcador diagnstico para LES, segundo critrios do CAR. A positividade para anti-dsDNA pode variar, dependendo da atividade ou rgo de manifestao da doena, sendo > 95% no LES ativo com comprometimento renal, > 50 70% no LES ativo sem comprometimento renal e < 40% no LES inativo (6). - Indicaes: Suspeita de LES ou confirmao diagnstica de LES (critrios do CAR); Estabelecer diagnstico diferencial de doenas do tecido conectivo; Monitoramento de pacientes com LES (atividade da doena, nefrite, monitoramento do tratamento). 2a. Anticorpos Anti-histona Os autoanticorpos anti-histona so de grande valor diagnstico, principalmente, no lpus induzido por medicamentos. Altos ttulos desses autoanticorpos tendem a serem associados com formas mais severas do LES. Os autoanticorpos anti-histona so menos especficos que os autoanticorpos anti-dsDNA, podendo apresentar resultados positivos em indivduos com AR, esclerose sistmica e cirrose biliar primria (1). - Indicaes: Suspeita de lpus induzido por medicamentos, principalmente procainamida, hidralazina, isoniazida, clorpromazina, metildopa, beta bloqueadores, anticonvulsivantes e captopril; Para estabelecer o diagnstico de lpus induzido por medicamentos, a presena de autoanticorpos marcadores de lpus deve ser descartada usando testes apropriados (anti-dsDNA e anti-Sm). 3a. Anticorpos Anti-Sm Os autoanticorpos anti-Sm tambm so considerados marcadores de diagnstico de LES segundo critrios do CAR. So anticorpos de alta especificidade (99%), porm com baixa sensibilidade (5 a 15%) (6). - Indicaes: Suspeita de LES; A deteco de baixos ttulos de anticorpos anti-Sm no deve ser interpretada como preenchendo os critrios do CAR em pacientes com FAN-HEp-2 negativo. 2. ARTRITE REUMATIDE A artrite reumatide (AR) uma doena inflamatria crnica, caracterizada por inflamao das articulaes, eroses progressivas e destruio da cartilagem. AR a doena sistmica de carter autoimune mais frequente, afetando cerca de 1% da populao. Contudo, seu diagnstico permanece principalmente clnico (5). O principal desafio no diagnstico da AR consiste em diferenci-la das muitas outras formas de atrite que compartilham sintomas clnicos, mas variam enormemente no prognstico e opes teraputicas (7). Vrias evidncias tem indicado que a destruio das articulaes e o declnio funcional do paciente com AR so minimizados por uma interveno teraputica precoce e agressiva, tornando crtica a necessidade de um diagnstico preciso na fase inicial da doena (8). - DIAGNSTICO LABORATORIAL NA AR Os dois mais importantes sistemas de auto-anticorpos descritos para o diagnstico laboratorial da AR so o Fator Reumatide (FR) e os Anticorpos Anti-Peptdeos Cclicos Citrulinados (anti-CPP). O FR um auto-anticorpo direcionado contra a poro Fc das molculas de IgG e seu uso como marcador sorolgico j est bem estabelecido no laboratrio clnico, porm apresenta limitado valor no diagnstico da AR devido a sua baixa especificidade (8). O FR positivo em apenas 60 a 80% dos pacientes acometidos por AR e sua falta de especificidade fornece resultados positivos para portadores de outras doenas, incluindo LES, esclerodermia, sndrome de Sjgren, sfilis, infeces virais, hansenase, hepatopatias crnicas, neoplasias, outras doenas inflamatrias crnicas e at mesmo em indivduos saudveis, especialmente em idosos (1,5). Anticorpos anti-CPP so anticorpos direcionados a vrias protenas/peptdeos contendo resduos de arginina modificados (citrulinas), potencializando o stio de ligao aos anticorpos (5). Diferentes substratos tem sido desenvolvidos para detectar anticorpos anti-CPP e o mais conhecido e utilizado o Peptdeo Cclico Citrulinado (CPP) (9). Os anticorpos anti-CPP, alm de serem altamente especficos para o diagnstico laboratorial da AR, tambm tem a vantagem de aparecer precocemente durante a evoluo da doena, justo quando o diagnstico mais difcil e a interveno mdica mais eficaz (7). Outros ensaios laboratoriais tem sido utilizados para o diagnstico da AR, como os anticorpos anti-queratina (AKA) e anticorpos anti-vimetidina citrulinada modificada (anti-MCV). Contudo, os testes anti-CPP mostraram-se mais sensveis que os testes AKA e equivalentes em termos de sensibilidade e especificidade aos testes anti-MCV, com a vantagem de j estarem disponveis em sistemas automatizados, tornando seus resultados mais precisos e rpidos (5, 10). - Indicaes dos autoanticorpos anti-CCP: Suspeita de AR; Diagnstico diferencial entre AR precoce e doenas do tecido conectivo; Diagnstico diferencial entre manifestaes tardias da AR e polimialgia reumtica; Avaliao das chances no desenvolvimento de eroses destrutivas das articulaes. 3. SNDROME DE SJGREN A sndrome de Sjgren uma doena autoimune inflamatria crnica, marcada pelo ressecamento progressivo dos olhos e da boca. A doena pode evoluir, a partir das glndulas excrinas, para uma doena sistmica ou para um distrbio linfoproliferativo de linfcitos B. A sndrome de Sjgren muito mais frequentemente encontrada em mulheres, com uma prevalecia crescente no decorrer da vida adulta (3). Outras doenas reumticas como AR e LES sistmico esto frequentemente associadas sndrome de Sjgren, de forma que a utilizao de exames laboratoriais pode ser de grande valia na diferenciao dessas enfermidades (3). - DIAGNSTICO LABORATORIAL NA SNDROME DE SJGREN Os autoanticorpos na sndrome de Sjgren so basicamente os antgenos SS-A/Ro e SS-B/La que, embora presentes no LES, apresentam maior prevalncia na Sndrome de Sjgren. 3a. Anticorpos Anti-SS-A/Ro e Anti-SS-B/La Os anticorpos anti SS-A/Ro refletem a extenso da doena na sndrome de Sjgren e esto associados, em particular, s manifestaes extraglandulares e aos resultados sorolgicos da sndrome. Por outro lado, os nveis de anti-Ro no flutuam visivelmente com a actividade da doena ou com esterides e/ou imunoterapia. Os anticorpos anti SS-A/Ro so encontrados em 60 75% dos pacientes com sndrome de Sjgren e em 40 50% dos pacientes com LES. Os anticorpos anti-SS-B/La esto quase sempre associados aos anticorpos anti SS-A/Ro. Nos doentes com LES, o perfil de anticorpos fixa-se numa fase inicial da doena e, na maior parte dos doentes, pouco ou nada muda. A Central Sorolgica de Vitria (CSV) disponibiliza em sua rotina de exames os ensaios para diagnstico de doenas autoimunes por metodologia imunofluorimtrica. Para maiores informaes, consulte-nos. Central de Atendimento (27) 3345-5300. REFERNCIAS 1. Stevens CD. Autoimmunity. In: Stevens CD. Clinical Immunology and serology A laboratory perspective. Philadelphia: Ed F.A. Davis Company, 1996. 180-197p. 2. Ravel, R. Laboratrio Clnico: Aplicaes Clnicas dos Dados Laboratoriais. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1997. 3. Henry, JH. Diagnsticos Clnicos e Tratamento por Mtodos Laboratoriais. 19 ed. So Paulo: Manole, 1999. 4. Beck, ST; Silva, JCN; Schimit, S; Fleck J; Santos, RS. Taxa de probabilidade como guia de interpretao do FAN-HEp-2 na pesquisa de autoanticorpos no lpus eritematoso sistmico. J Bras Patol Med Lab v. 45, n. 4, p. 275-283, 2009. 5. Dellavance A, Leser PG, Andrade LEC. Importncia do padro de fluorescncia na interpretao do teste do fan - o caso do padro pontilhado fino denso. Rev Assoc Med Bras 2007; 53(5): 439-45. 6. Conrad K, et AL. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases A Diagnostic Reference. 2 ed. Miami: PABST, 2007. 7. Lutteri L, Malaise M, Chapelle JP. Comparison of second- and third-generation anti-cyclic citrullinated peptide antibodies assays for detecting rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta 2007; 386(1-2):76-81. 8. Bizzaro N, Tonutti E, Tozzoli R, Villalta D. Analytical and diagnostic characteristics of 11 2nd- and 3rd-generation immunoenzymatic methods for the detection of antibodies to citrullinated proteins. Clin Chem. 2007; 53(8):1527-33. 9. Coenen D, Verschueren P, Westhovens R, Bossuyt X. Technical and diagnostic performance of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Chem. 2007; 53(3):498-504. 10. Vander Cruyssen B, Nogueira L, Van Praet J, Deforce D, Elewaut D, Serre G, De Keyser F. Do all anti-citrullinated protein/peptide antibody tests measure the same? Evaluation of discrepancy between anti-citrullinated protein/peptide antibody tests in patients with and without rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008; 67(4):542-6. 11. Dejaco C, Klotz W, Larcher H, Duftner C, Schirmer M, Herold M. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R119. 12. Dellavance A, Leser PG, Andrade LEC. Anlise Crtica do Teste de Anticorpos Antincleo (Fan) na Prtica Clnica. Rev Bras Reumatol, v. 47, n.4, p. 265-275, 2007. 13. Dellavance A, et al. 3 Consenso Brasileiro para pesquisa de autoanticorpos em clulas HEp-2 (FAN). Recomendaes para padronizao do ensaio de pesquisa de autoanticorpos em clulas HEp-2, controle de qualidade e associaes clnicas. Rev Bras Reumatol 2009;49(2):89-109. 14. Kavanaugh, A. et al. Guidelines for Clinical Use of the Antinuclear Antibody Test and Tests for Specific Autoantibodies to Nuclear Antigens. 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