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DIABETES MELITO NEONATAL:DOENÇA
MULTIFATORIAL
Autora: Selma Moreira de Brito Sousa
Orientadora: Dra.Mariana de Melo Gadelha
Brasília,28 de Novembro de 2012www.paulomargotto.com.br
ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA
SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)
DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA
Diabetes Melito Neonatal (DMN): Doença rara e de alta gravidade.
Presença de elevados níveis de glicemia associado a baixas concentrações de insulina.
Presença de retardo do crescimento intraútero (CIUR),retardo no desenvolvimento, diminuição do gordura subcutânea e níveis baixos de peptídeo C.
Incidência de 1 caso em 300000-400000 nascidos vivos.
DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA
Dois grupos de doença:Transitórios (DMNT) e Permanente (DMNP).
Cerca de 50% dos casos é DMNT, entrando em remissão dentro de 3 meses e podendo recidivar na infância ou adolescência.
Não há características clínicas que possa predizer se um neonato terá eventualmente a forma transitória ou permanente da doença.
QUADRO CLÍNICO
Principal alteração metabólica: Hiperglicemia
Outros: desidratação grave, cetoacidose e complicações neuronais.
O diagnóstico pode ocorrer nos primeiros dias ou meses após o nascimento.
Dificuldade do diagnóstico: diferenciação entre diabetes de causa monogenética e entre diabetes autoimune do Tipo 1.
Iafusco et al (2002):menor frequência de marcadores autoimunes, principalmente de marcadores de destruição de células beta antes dos seis meses de vida.
DMNT
Surgimento nas primeiras semanas de vida e desaparecimento no primeiro ano de vida.
Três fases: diagnóstico neonatal; remissão aparente; retorno do quadro de diabetes.
Hiperglicemia com hipoinsulinemia necessitando de insulina em torno de 4 a 60 semanas.
Presença de CIUR, macroglossia, hérnia umbilical (Gardner et at, 2002)
DMNT
Base celular permanece desconhecida.
Hipóteses remetem a um defeito de maturação das células pancreáticas beta, sendo que a insuficiência pancreática exócrina está presente em alguns casos.
Testes realizados em pacientes com DMNT foram negativos para anticorpos antiilhotas, sinalizando etiologia não auto-imune.
DMNP
Presente nos primeiros meses de vida e não entra em remissão.
Diagnóstico mais tardio, ocorrendo com cerca de 27 dias.
CIUR menos frequente
Sugestão de mecanismos fisiopatológicos diferentes: DMNP falência de células-beta após o nascimento.
MECANISMOS
ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6
- Mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMNT geralmente são esporádicos, mas a transmissão paterna tem sido relatada.
- Cerca de 70% dos pacientes com DMNT apresentam anormalidades no cromossomo 6q24.
- Três anormalidades descritas: dissomia uniparental paterna do cromossomo 6 (DPD6); duplicação de herança paterna do braço longo do cromossomo 6; defeitos de metilação.
MECANISMOS
ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6
- Somente se a duplicação for de herança paterna é que se caracteriza o DMNT.
- As anomalias do cromossomo 6 são devidas a alterações de imprinting , o qual consiste na supressão de genes através da adição de grupos metil.
- Superexpressão do alelo paterno: Duas cópias do cromossomo 6 paterno; duplicação paterna do 6q24; perda de imprinting (metilação) do cromossomo 6q24 materno.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP)
- Os canais K+ATP são um complexo octamérico , que regulam a atividade elétrica da célula, sendo composto por 4 subunidades Kir6.2, que formam o poro do canal e 4 subunidades regulatórias SUR1(sulphonylurea receptor), presentes nas células beta pancreáticas.
- Kir6.2 é codificada pelo gene KCNJ11 e a subunidade SUR1 pelo gene ABCC8, ambas localizadas no cromossomo 11.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL (K+ATP)
- A glicose entra na célula beta através da proteína transportadora
GLUT-2 sendo então metabolizada por enzimas da via glicolítica
(glicoquinase), para produzir ATP, aumentando o nível intracelular
deste.
- O aumento da relação ATP/ADP intracelular leva ao fechamento do
canal K+ATP e à despolarização da membrana plasmática. Há
abertura do canal de cálcio voltagem-sensível, havendo influxo de
cálcio para dentro da célula, resultando na secreção de insulina.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO GENE KCNJ11
- Gloyn et al (2006): mutações ativadoras no gene que codifica a
subunidade Kir6.2 como causa de DMNP.
- Mutações funcionalmente menos graves resultam em DMNT.
- Mutações ativadoras no gene KCNJ11 ocasionam falência no
fechamento do K+ATP na presença de ATP, gerando grande
influxo de K, o que mantém a membrana plasmática
hiperpolarizada, impedindo a secreção de insulina.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO GENE ABCC8
- Proks et al (2006): mutações inativadoras nos genes que
codificam Kir6.2 e SUR1 são causas de hipoglicemia
hiperinsulinêmica e mutações ativadoras no Kir6.2 causam
DMN, logo mutações ativadoras no SUR1 também seria causam
de DMN.
- Mutações no gene KCNJ11 são mais associadas a DMNP e
mutações no gene ABCC8 são mais relacionadas com DMNT.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO GENE DA INSULINA
- São mais graves e resultam em DMN em idade mais precoce.
Presença geralmente de cetoacidose ou hiperglicemia importante
e muito baixo peso ao nascimento.
- Estudo de Edghill et al (2007) foram identificadas mutações no
gene da insulina em 12% dos pacientes com DMNP, sendo a
segunda causa mais comum, após mutações no gene KCNJ11.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO GENE DA GLICOQUINASE
- Glicoquinase: enzima da via glicolítica, reguladora do metabolismo da glicose nas células beta, controlando a secreção de insulina.
- Mutações em heterozigose: causa de MODY 2
- Mutações em homozigose ou heterozigose composta : DMNP
- Importante pesquisar mutações no gene da glicoquinase quando RN com DMNP e ambos os pais apresentam intolerância à glicose.
MECANISMOS
MUTAÇÕES NO GENE IPF-1(insulin promoterfactor 1)
- Gene IPF-1: desenvolvimento adequado do tecido pancreático,
responsável pela estruturação coordenada do pâncreas intra-
útero e também pela funcionalidade das células beta.
- Mutações em heterozigose: MODY 4
- Mutações em homozigose ou heterozigose composta: DMNP.
SINDROMES ASSOCIADAS
SINDROME IPEX( immunodysregulation polyendocrinopath and enteropathy X-linked syndrome)
- Desordem fatal, rara, de herança ligada ao X e caracterizada por: diarréia
intratável, atrofia das vilosidades intestinais, dermatite esfoliativa, anemia
hemolítica autoimune, doenças da tireóide e DMN.
SINDROME DE WOLCOTT-RALLISON
- Doença autossômica rcessiva caracterizada pelo surgimento de DMN,
associado a displasia espôndilo-epifisária, hepatomegalia e insuficiência
renal, retardo mental e geralmente morte precoce.
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico e diferenciação são pontos cruciais para o
acompanhamento da doença.
Pacientes com DMNT são propensos a desenvolver CIUR e
menos propensos a apresentar cetoacidose diabética. São mais
jovens ao diagnóstico e necessitam de menores doses iniciais de
insulina. Vigiar recorrência.
Análise molecular fornece uma ferramenta para a identificação
da especificação do DMN e critérios para tratamento adequado.
TRATAMENTO
Terapia com Insulina: adequado crescimento e ganho de peso dos RN com DMN.
DMNT: uso de insulina ultralenta (controvérsias).
Na presença de Mutações do canal de K, estudos tem mostrado avanços na substituição do uso da Insulina por Glibenclamida, porém, com doses mais elevadas.
Sulfonilureas causam fechamento dos canais de K+ATP por um mecanismo independente do ATP, portanto, poderia ser usada no tratamento do DMN causado por mutações nos canais de K+ATP.
PROGNÓSTICO
Relacionado à gravidade da doença, ao grau de
desidratação observado e à presença de cetoacidose e
suas complicações no momento do diagnóstico.
Rapidez do diagnóstico e o início da terapêutica, que
determinará o surgimento de complicações no futuro.
Reconhecimento de malformações e presença de
síndromes associadas.
CONCLUSÃO
DMN é uma doença rara e ainda pouco estudada, porém, seu
melhor conhecimento pode promover o entendimento das
disfunções pancreáticas e possibilitar a determinação de
anomalias genéticas envolvidas.
Os avanços da citogenética na identificação dos mecanismos
moleculares de desenvolvimento do DMN podem interferir na
terapêutica e no prognóstico desses pacientes.
“ Nada do que vivemos tem sentido, se não tocarmos o coração das
pessoas. Feliz é aquele que transfere o que sabe e aprende o
que ensina.”
Cora Coralina
REFERÊNCIAS
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Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto. Consultem também:
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consanguinidade (4 de 5 casosconsanguinidade (4 de 5 casosObjetivo: Identificar a causa genética do diabetes neonatal no caso clínico Objetivo: Identificar a causa genética do diabetes neonatal no caso clínico
estudadoestudado(RN, sexo feminino, restrição do crescimento intra-uterino, 36 sem, PN 1.760 g)(RN, sexo feminino, restrição do crescimento intra-uterino, 36 sem, PN 1.760 g)
Diabetes neonatal permanenteAutor(es):JR Porter, MBBSJ , Shaw NJ, et al. Apresentação: Virgínia Lira e Albaneyde Formiga
11oo ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose ddv: Hiperglicemia persistente sem cetoacidose Glicemia Sérica 265 mg/dlGlicemia Sérica 265 mg/dl Glicemia Capilar 198 a 270 mg/dlGlicemia Capilar 198 a 270 mg/dl Insulina Endógena 11.5 um/LInsulina Endógena 11.5 um/L
Sem ganho de peso até o 7Sem ganho de peso até o 7oo ddv sendo iniciado insulina ddv sendo iniciado insulina (Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)(Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)
Até o 1Até o 1oo ano ano A insulinoterapia foi necessária A insulinoterapia foi necessária Controle inadequadoControle inadequado Aos 4 meses Frutosamina 420 Aos 4 meses Frutosamina 420 µµmol/L (200 a 285 mol/L (200 a 285 µµmol/L)mol/L) Aos 8 meses HbA1c 10.2 %Aos 8 meses HbA1c 10.2 %
13 meses:13 meses: saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais)saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais) Insulina 1 U/kg/dia Insulina 1 U/kg/dia Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) HbA1c 9.9 %HbA1c 9.9 % Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q foram normaisCitogenetica e estado de Metilação do cromossomo 6q foram normais Anticorpos anti células das ilhotasAnticorpos anti células das ilhotas Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY) Glicemia jejum dos pais > 99 mg/dl (GCK-MODY) Sequenciamento do Sequenciamento do
gene GCKgene GCK Sequenciamento do gene GCK: R397L no exón 9 (M); Criança: Sequenciamento do gene GCK: R397L no exón 9 (M); Criança:
homozigótica (MM); Pais: heterozigóticos (NM)homozigótica (MM); Pais: heterozigóticos (NM)
CLUBE DE REVISTA: JR Porter, MBBSJ et al. J Pediatr 2005: 131-3