descritores moleculares para aprendizagem automática...

1© João Aires de Sousa

Descritores moleculares

para aprendizagem automática

(“Machine learning”)


Pode um computador aprender Química?


Por ex., aprender a prever propriedades a partirda estrutura molecular

Aprender o quê ?

É tóxico ?É tóxico ?

Como reage na presença de uma base ?

Como reage na presença de uma base ?

Como são os seus espectros (IV, RMN,...) ?

Como são os seus espectros (IV, RMN,...) ?

CH3

CH3

O

O

Tem propriedades medicinais ?

Tem propriedades medicinais ?


Com a experiência !

Um computador pode aprender,como os químicos orgânicos aprendem...

Quer dizer: a partir de um conjunto de dados experimentais com estruturas moleculares e as propriedades respectivas.

Encontra relações entre a estrutura e as propriedades.

Aprende! E pode aplicar o conhecimento a situações novas.


Relações estrutura – propriedades

Computadores trabalham com números...

Estrutura

molecular

Estrutura

molecularPropriedadesPropriedadesRepresentaçãoRepresentação

Aprendizagem

automática

Aprendizagem

automática

CH3

CH3

O

NH Descritoresmoleculares

(números!)

• Redes neuronais• Árvores de decisão• Regressões• ...

FísicasQuímicasBiológicas


Relações estrutura - propriedades

Em Química, por exemplo na investigação ou na indústria farmacêutica, produzem-se grandes quantidades de dados. Por exemplo, determinam-se experimentalmente propriedades para grandes conjuntos de compostos.

Importa gerar conhecimento a partir desses dados, por exemplo, derivando modelos que possam fazer previsões de propriedades para compostos novos.

Utilizam-se técnicas de aprendizagem automática (“machine learning”) para produzir relações quantitativas entre estrutura e propriedades.

QSPR – Quantitative Structure-Property RelationshipsQSAR – Quantitative Structure-Activity Relationships


Regressões lineares

Variável x Variável y

Encontrar a equação que exprime a relação linear entre x e y.

y = a · x + b

y = 0.2636x + 1.371

R2 = 0.9093

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 5 10 15 20 25

Encontrar os melhores a e b de modo que a equação dê a melhor previsão possível de y a partir de x.

Isto é feito minimizando a soma dos quadrados das distâncias dos pontos à linha.


8.00

9.00

10.00

11.00

12.00

13.00

14.00

15.00

16.00

8.00 9.00 10.00 11.00 12.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00

Regressões multilineares

Variáveis x1, x2, x3, x4, … xn Variável y

Encontrar a equação que exprime a relação linear entre x1,… xn e y.

y = a1 x1 + a2 x2 + a3 x3 + a4 x4 + … + an xn + b

Encontrar os melhores a1 … an e b de modo que a equação dê a melhor previsão possível de y a partir de x.

Isto é feito minimizando a soma dos quadrados das distâncias dos pontos à recta num espaço com n dimensões.

experimental

pre

vis

to


Regressões multilinearesAplicação a QSPR

Descritores x1, x2, x3, x4, … xn Propriedade y

Encontrar a equação que prevê a propriedade y a partir dos descritores x1,… xn.

Procurar à partida descritores que estejam relacionados com a propriedade a prever, com base em conhecimentos sobre o problema.

Por exemplo o ponto de fusão está relacionado com o tamanho e com a polaridade dos compostos, se queremos modelar o ponto de fusão devemos calcular descritores que codifiquem o tamanho e a polaridade.


8.00

9.00

10.00

11.00

12.00

13.00

14.00

15.00

16.00

8.00 9.00 10.00 11.00 12.00 13.00 14.00 15.00 16.00 17.00

Regressões multilinearesExemplo: previsão da constante de velocidade da reacção

de um composto com o radical OH na atmosfera

-logk(OH) = 5.00 – 0.68 HOMO + 0.35 nX –

– 0.39 CIC0 + 0.13 nCaH

Conjunto de treino

234 objectos (compostos)

HOMO – energia da orbital molecular ocupada de mais alta energia

nX – nº de átomos halogénio

CIC0 – índice complementar de conteúdo de informação

nCaH – nº de átomos de carbono aromáticos não substituídos

P.Gramatica, P. Pilutti, E. Papa,J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 1794-1802 experimental

pre

vis

to


8.00

9.00

10.00

11.00

12.00

13.00

14.00

15.00

16.00

8.00 9.00 10.00 11.00 12.00 13.00 14.00 15.00 16.00

Regressões multilinearesExemplo: previsão da constante de velocidade da reacção

de um composto com o radical OH na atmosfera

-logk(OH) = 5.00 – 0.68 HOMO + 0.35 nX –

– 0.39 CIC0 + 0.13 nCaH

Conjunto de teste

226 compostos

HOMO – energia da orbital molecular ocupada de mais alta energia

nX – nº de átomos halogénio

CIC0 – índice complementar de conteúdo de informação

nCaH – nº de átomos de carbono aromáticos não substituídos

experimental

pre

vis

to


Descritores moleculares

codificam características da estrutura


Descritores constitucionais,propriedades moleculares

• Massa molecular• Nº de átomos, nº de átomos de carbono, …• Nº de ligações, nº de ligações duplas, nº de ligações aromáticas,…• Nº de ligações rotáveis

• Soma de volumes de van der Waals• Carga atómica máxima, ou mínima• Carga atómica máxima num átomo de H• Energia da HOMO, LUMO

• Coeficientes de partição• Índice de insaturação• Factor de hidrofilicidade• Refractividade molar• Contribuição de fragmentos para a área polar da superfície


Descritores de fragmentos

• Nº de C sp3, …• Nº de isocianatos• Nº de amidas aromáticas, Nº de amidas alifáticas• Nº de grupos nitro• Nº de ésteres• Nº de doadores em ligações de H• …


Descritores topológicos

• Índice de Zagreb• Índice de Wiener• Índices de conectividade chi• “Molecular walk counts”• Descritores BCUT• Vectores de autocorrelação 2D• …


Índice de Wiener

É a soma de todas as distâncias entre quaisquer dois átomos de carbono na molécula (distâncias em termos de ligações carbono-carbono).

N – nº de átomos na moléculadi,j – distância entre os átomos i e j

∑∑=

≠=

=N

i

N

ijj

jidGW1 1

,2

1)(

(dá indicação sobre ramificação, é uma aproximação muito simplificada à superfície de van der Waals)


Índice de Wiener

É a soma de todos os números na matriz de distâncias, dividida por 2.

∑∑=

≠=

=N

i

N

ijj

jidGW1 1

,2

1)(

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6

1 0 1 2 3 3 4

2 1 0 1 2 2 3

3 2 1 0 1 1 2

4 3 2 1 0 2 3

5 3 2 1 2 0 1

6 4 3 2 3 1 0

13971191362

W(G) = 31


Vectores de autocorrelação 2D

Para um dado valor de d, o resultado é a soma de tantas parcelas quantos os pares de átomos à distância d entre si. Cada parcela é o produto da propriedade p para os dois átomos.

ij

N

i

N

jji ppddda )()(

1 1, −= ∑∑

= =

δ

≠∀

=∀=

dd

dd

ji

ji

,

,

0

1δ

1

2

3

4

5

6

Considerando p=1:

a(3) = 4

(há 4 pares de átomos com distância 3)

1 2 3 4 5 6

1 0 1 2 3 3 4

2 1 0 1 2 2 3

3 2 1 0 1 1 2

4 3 2 1 0 2 3

5 3 2 1 2 0 1

6 4 3 2 3 1 0


Vectores de autocorrelação 2D

Se calcularmos a(d) para valores de d entre 1 e 5, obtemos 5 descritores.

ij

N

i

N

jji ppddda )()(

1 1, −= ∑∑

= =

δ

≠∀

=∀=

dd

dd

ji

ji

,

,

0

1δ

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6

1 0 1 2 3 3 4

2 1 0 1 2 2 3

3 2 1 0 1 1 2

4 3 2 1 0 2 3

5 3 2 1 2 0 1

6 4 3 2 3 1 0


Descritores geométricos

(exigem coordenadas 3D)

• Índice de Wiener 3D

• Descritores WHIM

• Descritores GETAWAY

• Vectores de autocorrelação 3D

• Descritores 3D-MORSE

• Funções de distribuição radial (RDF)

• Códigos de quiralidade

• …


Funções de distribuição radial (RDF code)

N – nº de átomos na moléculapi – propriedade atómica para o átomo i (ex. carga)rij – distância 3D entre os átomos i e jB – parâmetro ajustável

2)(1

1 1

)( ijrrBN

i

N

ijji epprg −−

−

= +=∑ ∑=

Codifica a estrutura molecular incluindo características atómicas e geométricas 3D.


O

acetofenona

0.7

-0.9

-0.7

-0.5

-0.3

-0.1

0.1

0.3

0.5

0 1 2 3 4 5 6r [Å]

g(r) Carga atómica

δ+

δ–

rij - distância interatómica

O

CB - parâmetro

Ai.Aj – propriedades atómicas

∑ ∑−

>

−−⋅=1

)( 2

)(N

i

N

ij

rrBji

ijeppfrg

Funções de distribuição radial (RDF code)


Programa simples para cálculo dedescritores moleculares –

CDKDescUI

Download a partir dehttp://www.rguha.net/code/java/cdkdesc.html


Web service para cálculo dedescritores moleculares – VCCLAB.ORG


Lista de descritores moleculareshttp://www.disat.unimib.it/chm/Help/edragon/index.html

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