DANIELA MARA CAMPOS DE MIRANDA

PREVALÊNCIA DE TIREOIDITE AUTOIMUNE EM CRIANÇAS E

ADOLESCENTES EM UMA ÁREA IODO SUFICIENTE

Tese apresentada ao Curso de Pós

Graduação da Faculdade de Ciências

Médicas da Santa Casa de São Paulo para

obtenção do Título de Doutora em

Medicina.

SÃO PAULO

2014

DANIELA MARA CAMPOS DE MIRANDA

PREVALÊNCIA DE TIREOIDITE AUTOIMUNE EM CRIANÇAS E

ADOLESCENTES EM UMA ÁREA IODO SUFICIENTE

Tese apresentada ao Curso de Pós

Graduação da Faculdade de Ciências

Médicas da Santa Casa de São Paulo para

obtenção do Título de Doutora em

Medicina.

Área de Concentração: Ciências da Saúde.

Orientador: Prof. Dr. Osmar Monte

Co-orientador: Prof. Dr. Eduardo Kiyoshi Tomimori

SÃO PAULO

2014

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada pela Biblioteca Central da

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Miranda, Daniela Mara Campos de Prevalência de tireoidite autoimune em crianças e adolescentes em uma área iodo suficiente./ Daniela Mara Campos de Miranda. São Paulo, 2014.

Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.

Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Osmar Monte Co-Orientador: Eduardo Kiyoshi Tomimori 1. Tireoidite autoimune 2. Iodo/urina 3. Criança 4. Tireoidite/

epidemiologia 5. Tireoidite/ultrassonografia 6. Tireoglobulina BC-FCMSCSP/42-14

Dedico esse trabalho ao meu pai Luiz Gonzaga Furtado de

Miranda, médico exemplar no trato com os pacientes, que

despertou em mim, ainda na infância, o desejo de segui-lo

profissionalmente, e me apoiou e incentivou na longa jornada da

minha formação.

A minha mãe Mara Campos, que me ensinou a trilhar o

caminho do bem, a quem atribuo, com orgulho, minha qualidade

de caráter e formação como ser humano.

Ao meu marido Alexandre Góes de Divitis, e aos nossos

“pequenos” Zion e Flan, pelo companheirismo, dedicação, amor e,

principalmente, por compreenderem as minhas longas ausências,

impostas pela dedicação dispensada a esse estudo.

Aos meus irmãos Israel, Michele e David, pela

cumplicidade e pelo eterno significado de lar.

“Um homem precisa viajar. Por sua conta, não por meio de

histórias, imagens, livros ou tv. Precisa viajar por si, com seus olhos e

pés, para entender o que é seu. Para um dia plantar as suas próprias

árvores e dar-lhes valor. Conhecer o frio para desfrutar do calor. E o

oposto. Sentir a distância e o desabrigo para estar bem sob o próprio teto.

Um homem precisa viajar para lugares que não conhece para quebrar

essa arrogância que nos faz ver o mundo como o imaginamos, e não

simplesmente como é ou pode ser, que nos faz professores e doutores do

que não vimos, quando deveríamos ser alunos, e simplesmente ir ver”.

Mar sem fim- Amyr Klink

Agradecimentos

AGRADECIMENTOS

Agradeço a Deus, por estar sempre presente e me fortalecer diante dos desafios.

Aos pacientes, por depositarem sua confiança em mim e darem sentido ao meu

trabalho.

Aos meus orientadores:

Prof. Dr. Osmar Monte, pela confiança, carinho e pelos conhecimentos

compartilhados desde os meus primeiros passos na endocrinologia.

Prof. Dr. Eduardo Kiyoshi Tomimori, amigo e mentor, por ser meu maior

incentivador, pela confiança depositada e pelo tempo dedicado à minha formação

profissional.

À Dra. Juliana Neves Masson, que trabalhou junto a mim no recrutamento dos

pacientes, prestando inestimável contribuição a esse trabalho.

Aos professores Dr. Sílvio Luiz Zuquim, Chefe do Pronto socorro infantil (PSI) da

Santa Casa de São Paulo e Dr. Rogério Pecchini, Chefe do serviço de pediatria da

Santa Casa de São Paulo.

Aos Professores Dr. Adriano Cury, Dra. Rosalinda Camargo e Dra. Gláucia Duarte,

pela valorosa contribuição no exame de qualificação.

Ao serviço de Nuclimagem da Santa Casa de São Paulo, à Dra. Marília Marone e

especialmente à Dra. Sonia Toyoda, pelo entusiasmo, profissionalismo e imensa

ajuda prestada.

Aos médicos assistentes do PSI, especialmente à Dra. Beatriz Cesar Cirilo, e aos

médicos residentes, pelo apoio e colaboração.

A toda a equipe de enfermagem do PSI, especialmente as queridas Sílvia Helena

Germano Pereira e Alessandra Miranda de Deus, pela simpatia e preciosa ajuda.

À Professora Ting Hui Ching, pelo incentivo e empenho nos ensinamentos de

estatística.

Agradecimentos

Aos Professores Dr. Carlos Alberto Longi e Dr. Flávio Richeti, pelo apoio e incentivo

durante o desenvolvimento desse trabalho.

Ao Instituto Adolfo Lutz, especialmente à Dra. Regina Maria Catarino, pela amizade,

dedicação e profissionalismo.

Aos mestres que contribuíram para minha formação profissional, influenciando

minhas escolhas com seus exemplos, em especial à Prof. Dra. Marúcia Irena

Medeiros Amorim e Prof. Dra. Nilza Maria Scalissi.

Aos meus grandes amigos Dra. Elaine Dias e Dr. Sérgio Maeda, pelos conselhos,

pela valiosa troca de experiências e pelo incentivo.

Aos queridos Mirtes, Sônia, Daniel e Daniela, pelo profissionalismo e carinho com os

pós-graduandos.

À Dra. Milena Braga-Basaria e Dra. Ana Luiza Galrão, pela inestimável ajuda

prestada a execução desse trabalho.

À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e a Irmandade da

Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, por possibilitarem a realização desse

trabalho.

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pelo

suporte e apoio financeiro.

À empresa Esaote do Brasil, pelo equipamento de ultrassonografia utilizado nesse

trabalho.

A Ângela Gonçalves dos Santos pelo apoio e dedicação constantes.

Lista de abreviaturas

LISTA DE ABREVIATURAS

anti -TG anticorpo anti-tireoglobulina

anti-TPO anticorpo anti-tireoperoxidase

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

DDI doenças causadas pela deficiência de iodo

HT hormônios tireoidianos

ICCIDD Conselho Internacional para Controle das Doenças Decorrentes da Deficiência de Iodo (“International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders”)

IMC Índice de massa corpórea

INAN Instituto Nacional de Alimentação e Nutrição

iodúria excreção de iodo na urina

KIO3 iodato de potássio

MS Ministério da Saúde

OMS Organização Mundial de Saúde

PAAF punção aspirativa com agulha fina

PCBE Programa de Combate ao Bócio Endêmico

PGRSS Plano de Gerenciamento de Resíduos de Serviços de Saúde

PNCDDI Programa Nacional de Controle dos Distúrbios por Deficiência de Iodo

PSI Pronto Socorro Infantil

T3 triiodotironina

T4 L tiroxina livre

T4 tiroxina

TA tireoidite crônica autoimune

TG tireoglobulina

TSH hormônio tireoestimulante

Lista de abreviaturas

UNICEF Fundo das Nações Unidas para a Infância

USG ultrassonografia

Sumário

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO 1

1.1 Tireoidite crônica autoimune 1

1.1.1- Aspectos gerais e epidemiológicos 1

1.1.2- TA e hipotireoidismo na infância e adolescência 2

1.1.3- O papel da USG da tireoide no diagnóstico da TA 3

1.2- Nutrição de iodo 6

1.2.1- Indicadores de nutrição de iodo 6

1.2.1.1- Iodúria 7

1.2.1.2- Taxa de bócio 8

1.2.1.3- Concentração sérica do TSH 8

1.2.1.4- Concentração sérica da tireoglobulina 9

1.2.2- Nutrição de Iodo e prevalência de TA 10

1.2.3- Nutrição de iodo e legislação no Brasil 14

2. OBJETIVOS 17

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS 18

3.1 Casuística 18

3.2 Antropometria das crianças e adolescentes 19

3.3 Avaliação do desenvolvimento puberal 19

3.4 Determinação da iodúria 19

3.5 Determinação da concentração sanguínea do TSH,

T4 livre, TG e dos anticorpos anti-TPO e anti-TG 21

3.6 Avaliação ultrassonográfica da tireoide 22

3.7 Critérios diagnósticos 23

3.7.1- Diagnóstico de TA 23

3.7.2- Diagnóstico nutricional em iodo 24 3.8 Análise estatística 24

4. RESULTADOS 25

4.1 Descrição da amostra 25

4.2 Marcadores de nutrição de iodo 26

4.3 Função tireoidiana 27

4.4 Prevalência de TA 28

4.5 Outros achados Ultrassonográficos 32

5. DISCUSSÃO 33

Sumário

6. CONCLUSÕES 38

7. ANEXOS 39

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 42

FONTES CONSULTADAS 47

RESUMO 48

ABSTRACT 49

LISTAS E APÊNDICE 50

Introdução

1- INTRODUÇÃO

1.1- Tireoidite crônica autoimune

1.1.1- Aspectos gerais e epidemiológicos

A tireoidite crônica autoimune (TA) consiste em uma disfunção imunológica,

caracterizada pela infiltração de linfócitos na tireoide, produção de autoanticorpos e

apoptose celular (1,2).

A etiologia da TA, apesar de incerta, tem sido atribuída à predisposição

genética (70%), estresse, infecções, trauma, uso de medicamentos e aspectos

nutricionais (3,4).

Clinicamente a TA pode estar associada a sinais e sintomas de

hipotireoidismo, mas frequentemente é assintomática (5). A glândula tireoide, no

paciente portador de TA, pode ser atrófica ou aumentada de volume, com essa

última forma tendo sido descrita por Hashimoto em 1912 (tireoidite de Hashimoto)

(6,7). Os principais achados laboratoriais que sugerem o diagnóstico de TA são os

anticorpos anti- tireoperoxidase (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (anti-TG) detectados

no soro (5,8). Valores de hormônio tireoestimulante (TSH) acima do limite superior de

normalidade também foram associados à presença do anticorpo anti-TPO e

desenvolvimento de hipotireoidismo clínico (9,10). A TA também pode ser

diagnosticada através da ultrassonografia (USG) da glândula, assim como, por meio

do exame citológico de material obtido por punção aspirativa com agulha fina (PAAF)

da tireoide, cujos achados citológicos característicos consistem na presença de

linfócitos em diferentes fases de maturação, plasmócitos, fibras do tecido conjuntivo

e por vezes células de Hürthle (11,12).

2

Introdução

A TA é quatro a sete vezes mais frequente no sexo feminino e sua incidência

aumenta com o avançar da idade, acometendo preferencialmente indivíduos após os

trinta anos, embora possa ocorrer em qualquer faixa etária (9,13). O estudo NHANES

III avaliou indivíduos maiores de 12 anos de idade com nutrição adequada em iodo e

dentre os 16.533 participantes que se declaravam livres de doenças tireoidianas,

18% apresentaram anticorpos anti-TPO ou anti-TG positivos, e os dois anticorpos

foram detectados simultaneamente em 6,9% (9). Outros estudos apontam que

aproximadamente 10% da população adulta e 3% da infantil apresentam anti-TPO

e/ou anti-TG positivos, sem sinais de doença clínica (8,14).

A TA é a principal causa de hipotireoidismo em regiões com nutrição

suficiente em iodo, inclusive na infância, e sua taxa de prevalência tem sido

associada às variações da ingestão desse nutriente em diferentes regiões. (8,9,15)

1.1.2- TA e hipotireoidismo na infância e adolescência

Os hormônios tireoidianos (HT), triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), são

essenciais para o desenvolvimento e crescimento das crianças desde o período fetal

até a adolescência (16,17). Nos primeiros dois anos de vida, a maturação adequada do

sistema nervoso central depende dos HT, havendo grande expressão dos

receptores de T3 no cérebro (18). A deficiente ação dos HT nos tecidos-alvo leva ao

quadro clínco de hipotireoidismo. Na faixa etária escolar, causa déficit de memória,

concentração, raciocínio e aprendizagem (17). Além disso, interfere na secreção do

hormônio do crescimento, promovendo atraso do fechamento das epífises ósseas

que, na prática, pode ser observado pela diminuição da velocidade de crescimento

(5,16). O hipotireoidismo também interfere no desenvolvimento puberal, podendo

causar tanto infantilismo sexual, quanto puberdade precoce, sendo essa última mais

3

Introdução

rara, e explicada pelo fato da estrutura molecular do TSH ser semelhante à do

hormônio gonadotrófico (19).

Em crianças, presença de bócio e anticorpo anti-TG, com aumento

progressivo dos valores de anti-TPO e TSH durante o seguimento, foram associados

a maior risco de desenvolver hipotireoidismo (20,21). Radetti et al., em recente

publicação, observaram que 21,4% das crianças com diagnóstico de TA evoluíram

com hipotireoidismo num período de três anos, e os preditores dessa evolução

foram: doença celíaca concomitante, TSH ou anti-TPO elevados logo na avaliação

inicial, aumentando o risco de desenvolver a doença em 3,5, 4,0 e 3,4 vezes,

respectivamente. Por outro lado, crianças com TSH isoladamente elevado

(hipertirotropinemia isolada) raramente desenvolvem quadro clínico de

hipotireoidismo (22,23). Em outro estudo, Lazar et al., acompanharam o valor do TSH

de 121.050 crianças de 5 meses a 16 anos, durante cinco anos, e concluiram que as

crianças que inicialmente apresentavam valores de TSH superiores a 7,5 mIU/L,

apresentavam maior risco de desenvolver quadro de hipotireoidismo, quando

comparadas àquelas cujo TSH encontrava-se entre 5,0 e 7,5 mIU/L, principalmente

no sexo feminino, independente da idade (24). Além da associação com anticorpos

anti-tireoide, parece que quanto mais elevado for o TSH inicial, maiores os riscos de

evolução para hipotireoidismo clínico em longo prazo (23,24).

1.1.3- O papel da USG da tireoide no diagnóstico da TA

A USG se firmou como importante ferramenta para o estudo da glândula

tireoide. Isso se deve ao avanço tecnológico do método, por se tratar de exame não

invasivo, e reproduzir com grande fidelidade a anatomia da glândula (25). Ao exame

ultrassonográfico conhecido como “modo-B”, a imagem gerada no monitor utiliza

4

Introdução

uma escala padrão, com tons de cinza. Em uma glândula normal, grande parte das

ondas sonoras emitidas pelo transdutor atinge a interface entre as células foliculares

e o colóide em ângulo reto, e são refletidas de volta ao equipamento, sem dispersão.

Em consequência disso, a imagem ultra-sonográfica resultante é clara, compatível

com ecogenicidade normal. Logo, a imagem depende da quantidade de colóide e do

diâmetro da luz folicular. Sendo assim, qualquer situação que interfira na arquitetura

dessa glândula, modifica a imagem gerada (26). A análise da imagem é feita,

comparando a tireoide às estruturas cervicais adjacentes, como à musculatura pré-

tireoidiana e à glândula submandibular. A tireoide normal tem ecogenicidade

semelhante à da glândula submandibular e é hiperecoica (mais clara) quando

comparada à musculatura da região cervical anterior. Na TA, a infiltração de

linfócitos e destruição folicular, reduz a interface acústica (célula/colóide),

provocando absorção e dispersão da onda sonora e pouca reflexão do som. Com

isso a imagem reproduzida ao monitor fica escura (hipoecoica) em relação à

glândula submandibular e mais semelhante à musculatura adjacente (12,27).

Na fase inicial da TA a hipoecogenicidade pode ser o único dado positivo,

antes mesmo da detecção sérica dos anticorpos anti-tireoide, e é mais eficaz em

prever o desenvolvimento de hipotireoidismo do que a presença dos anticorpos (28).

Pinchera et al. avaliando a ecogenicidade da tireoide de 238 pacientes com

TA, encontraram 194 com ecogenicidade normal e 44 (18.5%) com

hipoecogenicidade difusa. Dentro desse grupo 28 tinham hipotireoidismo e oito, que

eram inicialmente eutireoideos, após 18 meses de acompanhamento, tornaram-se

hipotireoideos. No entanto, nenhum dos 194 pacientes com TA e ecogenicidade

normal desenvolveram hipotireoidismo ao longo do estudo. Daqueles 44 pacientes

com hipoecogenicidade à USG, 10 apresentaram infiltrado linfocitário difuso na

5

Introdução

histologia após tireoidectomia e 15 após exame citológico. Por outro lado, oito

pacientes com ecogenicidade normal apresentaram infiltrado linfocitário focal na

histologia. Conclui-se então, que a hipoecogenicidade difusa corresponde ao

envolvimento autoimune difuso da glândula e está associada, ou pode prever o

desenvolvimento do hipotireoidismo com maior precisão que a presença dos

anticorpos anti-tireoide (29).

Gutekunst et al., observaram que em 92 pacientes com diagnóstico de

tireoidite linfocítica diagnosticada por PAAF, 94,6% confirmaram ecogenicidade

diminuída à USG, 17,4% apresentavam anticorpo anti- tireoide fracamente positivo e

69,6% apresentavam altos títulos desses anticorpos, destacando assim a

importância da hipoecogenicidade no diagnóstico da doença tireoidiana autoimune

(30).

Raber et al. estudaram 451 indivíduos, sem diagnóstico prévio de doença

tireoidiana, para avaliar a precisão diagnóstica da USG na detecção de TA quando

comparada à presença de anticorpos anti-TPO. A tireoide com ecogenicidade

normal, ou seja, similar a ecogenicidade da glândula submandibular e hiperecoica

em relação à musculatura cervical, foi classificada como: Grau 1. A glândula tireoide

hipoecoica em relação à glândula submandibular e hiperecoica em relação à

musculatura cervical foi classificada como Grau 2. A tireoide com ecogenicidade

igual a da musculatura cervical foi classificada como Grau 3. O valor preditivo

positivo da glândula com ecogenicidade Grau 3, para TA, foi de 95%, e de 87%

quando considerados juntamente os Graus 2 e 3. A sensibilidade da ecogenicidade

Grau 3 para o diagnóstico da TA foi de 56% e para o Grau 2 e 3 juntos foi de 84%

(31), ressaltando mais uma vez a importância da USG no diagnóstico da TA.

6

Introdução

1.2- Nutrição de iodo

O iodo é elemento fundamental para a formação dos HT. Sua absorção

ocorre no trato digestivo a partir da ingestão de alimentos contendo esse

micronutriente. A deficiência de iodo em âmbito mundial consiste em um fenômeno

natural permanente e sua associação ao cretinismo endêmico é conhecida de longa

data. Desde a implementação obrigatória da iodação de alimentos, principalmente

da iodação do sal para consumo humano, houve uma melhora desse cenário

mundial, no que se refere às doenças causadas pela deficiência de iodo (DDI) e o

número de países com deficiência de iodo decresceu de 54 em 2003, para 32 em

2011 (32,33).

A Organização Mundial de Saúde (OMS), o Fundo das Nações Unidas para a

Infância (UNICEF) e o Conselho Internacional para Controle das Doenças

Decorrentes da Deficiência de Iodo (“International Council for the Control of Iodine

Deficiency Disorders”- ICCIDD) recomendam uma ingestão diária de iodo igual a (34):

90 µg para pré-escolares (zero a cinco anos de idade)

120 µg para escolares (seis a 12 anos de idade)

150 µg após 12 anos de idade

250 µg para gestantes e nutrizes

1.2.1- Indicadores de nutrição de iodo

São recomendados para avaliar a situação nutricional de iodo de uma

população quatro indicadores: excreção de iodo na urina (iodúria), taxa de bócio,

determinação da concentração sérica do TSH e da tireoglobulina (35).

7

Introdução

1.2.1.1- Iodúria

A iodúria é o indicador mais utilizado, em estudos populacionais, para avaliar

a nutrição em iodo. Mais de 90% do iodo ingerido na dieta é excretado na urina em

aproximadamente 24 horas (35). A iodúria pode ser analisada em amostras isoladas

de urina (microgramas por litro), em amostras de urina de 24 horas (microgramas

por dia), e em relação à excreção de creatinina (microgramas de iodo por grama de

creatinina), sendo esses dois últimos métodos mais caros, complicados e

desnecessários; visto que, em estudos populacionais, a análise da iodúria em

amostra isolada reproduz, com fidelidade, a ingestão recente de iodo (34,35).

A nutrição em iodo de uma população é considerada ótima quando a iodúria

mediana está na faixa de 100-299 µg/L. Valores da mediana abaixo de 100 µg/L

denotam ingestão deficiente de iodo e acima de 299 µg/L, ingestão excessiva, com

risco de morbidades associadas (tab. 1) (34).

TABELA 1. Relação da ingestão de iodo com a iodúria e o status nutricional correspondente.

Excreção média do iodo urinário (µg/L)

Ingestão diária de iodo (µg)

Nutição de iodo

<20 <30 Deficiência severa

20-49 30-74 Deficiência moderada

50-99 75-149 Deficiência leve

100-199 150-299 Ótima

200-299 300-449 Mais que adequada

>299 >449 Possivelmente excessiva

ICCIDD/OMS/UNICEF(2007)

8

Introdução

1.2.1.2- Taxa de bócio

O volume da tireoide pode ser estimado através da inspeção e palpação

cervicais, porém é preferivelmente avaliado através da USG da glândula (36). Vários

autores encontraram correlação positiva entre o volume da tireoide e estatura, peso,

idade e superfície corpórea (SC). Essa última parece ser a variável que melhor se

correlacionou com volume (37,38). Quando a tireoide supera o percentil 97 de volume,

previamente estipulado para determinada SC ou idade, acreditamos tratar-se de

bócio. O estudo da taxa de bócio, de uma determinada população requer dados

referenciais (volume de tireoide) de população semelhante (idade, superfície

corpórea, sexo), iodo suficiente, a qual a população em questão possa ser

comparada (34). A taxa de bócio, por sua vez, reflete a ingestão de iodo de uma

população, em longo prazo, isto é, por meses ou anos. Assim sendo, crianças que

apresentaram hipotireoidismo e bócio nos primeiros anos de vida, em consequência

da inadequada ingestão de iodo, levam bastante tempo para terem seus volumes

tireoidianos normalizados, após introdução de dieta enriquecida com iodo. Dessa

forma, uma taxa de bócio inferior a 5% em uma população em idade escolar, sugere

que essas crianças cresceram em área iodo suficiente (39).

1.2.1.3- Concentração sérica do TSH

O TSH é regulado pelo nível sérico dos hormônios tireoidianos que, em

condições normais, refletem a nutrição de iodo. A tireoide do recém-nascido

apresenta um “turnover” de iodo muito intenso e, particularmente, em situação de

carência de iodo, necessita de um estímulo maior do TSH para atender a demanda

de iodo, o que explica a elevação do TSH nesse caso. Na faixa etária escolar e no

9

Introdução

adulto, ao contrário do recém-nascido, a determinação da concentração sérica do

TSH não é um método muito sensível para avaliar a ingestão iódica (34).

1.2.1.4- Concentração sérica da tireoglobulina

A tireoglobulina (TG) é uma proteína sintetizada somente pela tireoide, dessa

forma, é considerada um marcador biológico e funcional da glândula em resposta a

nutrição de iodo. A concentração sérica de TG reflete as mudanças no

funcionamento da tireoide em médio prazo, ou seja, por semanas ou meses (40). Em

indivíduos com nutrição adequada em iodo, pequena quantidade de TG é secretada

na circulação sanguínea, e sua concentração geralmente encontra-se inferior a 10

ng/mL (41).

Estudo realizado em 3.757 voluntários de duas cidades na Dinamarca, uma

com leve deficiência nutricional de iodo e outra com moderada deficiência, observou

que a introdução da suplementação de iodo (150 µg/dia) fez cair a concentração

sérica de TG, principalmente naquela com deficiência moderada de iodo. Esse

mesmo estudo observou que, a concentração sérica da TG encontrava-se elevada

nas áreas de deficiência de iodo devido a um hiperestímulo do TSH, acompanhado

de hiperplasia glandular (42).

Zimmermann et al., em 2013, avaliaram a nutrição de iodo através da

concentração da TG e da iodúria, em 2.500 crianças, com idades entre 6 a 12 anos,

nos diferentes continentes. Ao final de um período de seis anos, concluiu-se que a

TG apresentou valores significativamente elevados, tanto na deficiência (iodúria

<100 µg/L), quanto na ingestão excessiva de iodo (iodúria >300 µg/L), provando ser

um bom marcador para ambas as situações. Os autores propuseram ainda o valor

mediano de TG inferior a 13 ng/mL, como indicativo de suficiência em iodo para a

10

Introdução

população estudada. Esse valor de TG foi compatível com valores de iodúria entre

100 e 299 µg/L, considerados equivalentes a um status de nutrição suficiente em

iodo e a uma função tireoidiana normal (Tab. 2)(43).

TABELA 2. Variação da TG com a iodúria

Iodúria µg/L TG ng/ml (media ± DP)

<50 21,0 ± 44,1

50-99 9,3 ± 18,5

100-199 9,4 ± 10,4

200-299 11,8 ± 9,4

>300 17,4 ± 18,0

UNICEF/ICCIDD (2013)

1.2.2- Nutrição de Iodo e prevalência de TA

O risco de doenças tireoidianas aumenta com a baixa e a alta ingestão de

iodo. A baixa ingestão está relacionada com o cretinismo e bócio endêmicos e

hipotireoidismo, enquanto o excesso de iodo está relacionado com hipertireoidismo,

bócio e TA (44).

Como consequência à profilaxia das DDI, várias regiões passaram de um

status de nutrição insuficiente em iodo para uma condição de normalidade, e até

mesmo, de ingestão excessiva desse nutriente. A essa transição, vem sendo

atribuído o aumento da prevalência das doenças autoimunes da tireoide, dentre elas

a TA (33,45-47).

Estudo realizado por Andersson et al. em 2011, apontou que 11 de 115

países avaliados apresentavam mediana de iodúria superior a 300 µg/L, com risco

de morbidades consequente a ingestão excessiva de iodo (33) (Fig. 1).

11

Introdução

FIGURA 1. Iodúria em escolares de diferentes países (Andersson M. J. Nutr. 2012-adaptado)

12

Introdução

Zois et al., compararam a prevalência de TA em uma população de escolares

da região noroeste da Grécia, em dois períodos distintos: antes (1994) e após a

introdução de iodo na dieta (2001). A média da iodúria apresentou uma diferença

significativa, passou de 80,4 para 200,2 µg/L (p<0,001), a prevalência de TA

apresentou um aumento de 3,3 para 9,6% (p<0,001) e a taxa de bócio caiu de 21

para 5% (p<0,001) (45).

Boukis et al., em estudo realizado na Grécia, acompanharam 58 indivíduos

que receberam 480 mg de óleo iodado intramuscular, em dose única. Inicialmente os

participantes apresentavam anticorpos anti-tireoide negativos, após seis meses da

adminstração, detectou-se a presença de anticorpos anti-tireoide em 43% dos

pacientes (48).

Em outro estudo, Koutras et al. administraram 150 a 300 µg/dia de iodato de

potássio a uma população com bócio, e, após seis meses, 30% dos participantes

desenvolveram anticorpos anti-tireoide. Esses anticorpos desapareceram com a

interrupção da administração de iodo (49).

Esses estudos sugerem que a tireoglobulina mais iodinada se torna mais

imunogênica. Latrofa et al., em 2013, mostraram que a iodinação da tireoglobulina

facilita a exposição do epítopo B, que é uma região específica e oculta dessa

proteína, capaz de induzir o aumento da produção de anticorpos anti-TG(50). A

ingestão de iodo, portanto, modula o padrão das doenças da tireoide, mesmo com

pequenas variações. Dessa forma, um pequeno aumento na ingestão de iodo pode

induzir um aumento dos títulos do anticorpo anti-TG. As manifestações resultantes

da reação autoimune variam desde somente a identificação de baixos títulos de

anticorpos anti-TG, até as fases mais avançadas caracterizadas pelos altos títulos

de anticorpos anti-TG e anti-TPO, pelo infiltrado linfocitário e, eventualmente,

13

Introdução

hipotireoidismo (50). Outro possível mecanismo da ação do iodo na gênese da

tireoidite autoimune envolve a alteração da produção de radicais livres pela glândula

tireoide. O iodo pode interagir com os intermediários reativos de oxigênio gerados na

própria tireoide e produzir formas iodinadas intermediárias altamente reativas de

oxigênio, que, por sua vez, causam injúria precoce no tireócito. O dano oxidativo

libera fatores quimiotáxicos, resultando em recrutamento das células apresentadoras

de antígenos e infiltração linfocítica. Assim, o processo de apresentação de

antígenos iodinados pode iniciar uma resposta autoimune específica da tireoide,

culminando com a diminuição do seu volume e tireoidite (51,52).

A prevalência das doenças autoimunes da tireoide varia de acordo com a

susceptibilidade genética e com a nutrição em iodo de diferentes regiões. Garcia et

al., avaliando 1.387 crianças de 1 a 16 anos, na Espanha, onde foi observada uma

nutrição adequada em iodo (iodúria mediana de 199,5 µg/L), encontraram uma

prevalência de TA igual a 3,7% (53). Em outra coorte de 1.000 crianças na Turquia,

também com nutrição adequada em iodo, a prevalência de TA, determinada pela

presença de bócio e anticorpos anti-tireoide, foi de 3,6%. Nesse estudo, crianças

com TA apresentaram iodúria mediana de 132 µg/L, crianças com bócio e sem TA

apresentaram mediana de iodúria igual a 73 µg/L, enquanto no grupo de crianças

normais foi de 81 µg/L. Essa evidência sugere a associação entre ingestão de iodo e

prevalência de TA (54).

Duarte et al., entre outubro de 2002 e outubro de 2003, avaliaram 964

escolares de seis à 14 anos, pertencentes a sete municípios do estado de São

Paulo, excetuando-se a Grande São Paulo. Foi constatado que 53% dos

participantes tinham iodúria acima de 300 µg/L e 21% maior que 600 µg/L. Foi

observado também que 11,7% das crianças apresentavam diminuição da

14

Introdução

ecogenicidade do parênquima tireoidiano ao exame ultrassonográfico. Considerando

que a hipoecogenicidade é um importante marcador de doença tireoidiana

autoimune, concluiu-se uma relação entre o consumo excessivo de iodo e a

prevalência de TA, porém os anticorpos anti-tireoide não foram avalidos (55). Ainda

no ano de 2003, o teor de iodo no sal de consumo humano no Brasil foi reduzido de

40 a 100 miligramas (mg) de iodo por quilograma (Kg) de Sal, para 20 a 60 mg/

kg(56).

Camargo et al., em 2004, avaliaram uma população adulta, composta por

1085 indivíduos, na Grande São Paulo, e encontraram uma prevalência de TA de

16,8% (iodúria mediana de 273 µg/L). No entanto, a população infantil não foi

avaliada (57).

O presente estudo se propõe a ser o primeiro a determinar a prevalência de

TA em crianças e adolescentes, sem diagnóstico prévio de doença tireoidiana,

pertencentes à Região Metropolitana de São Paulo, e sua possível correlação com o

consumo de iodo, tendo como ferramentas diagnósticas: a USG, a determinação da

concentração dos anticorpos anti-TPO e anti-TG, e a função tireoidiana (TSH e T4

livre), além de utilizar como marcadores de nutrição de iodo: a iodúria e a TG.

1.2.3- Nutrição de iodo e legislação no Brasil

No dia 14 de agosto de 1953 foi promulgada a primeira lei (nº 1.944) sobre a

obrigatoriedade da iodação do sal para consumo humano nas áreas de bócio

endêmico. Posteriormente, complementando essa lei, veio o decreto nº 39.814, de

17 de agosto de 1956, que determinava a abrangência em todo o território nacional,

e tornava o Ministério da Saúde (MS) responsável pela importação do iodato de

potássio (KIO3) (56,58).

15

Introdução

No dia 03 de dezembro de 1974, pela Lei nº 6.150, foi determinada a

obrigatoriedade da iodação de todo o sal para consumo humano e animal produzido

no país, foi fixado o teor de iodo no sal em 10 mg de iodo por Kg de sal e

responsabilizadas as indústrias salineiras pela aquisição do KIO3 e equipamentos

necessários. Essa lei incumbiu as autoridades sanitárias dos estados e municípios

de fiscalizar o teor de iodo no sal consumido pela população (56,58).

No ano de 1983, o MS, por meio do Instituto Nacional de Alimentação e

Nutrição (INAN), criou o Programa de Combate ao Bócio Endêmico (PCBE). Nesse

contexto, o MS e a Fundação Nacional de Saúde passaram a arcar com as

despesas da iodação do sal produzido no país, adquirindo e distribuindo KIO3. Tal

decisão foi tomada pela constatação de que a maioria das empresas do setor,

descumprindo a lei, não iodavam o sal, e a fiscalização sob responsabilidade do

governo ainda era incipiente (56,58).

Em abril de 1994, na cidade do Equador, foi realizada a Reunião Regional

sobre a lodação Universal do Sal para a Eliminação dos Distúrbios por Deficiência

de lodo nas Américas, onde 31 países, inclusive o Brasil, assinaram a Declaração do

Equador comprometendo-se a realizar a iodação para erradicação deste flagelo.

Nessa ocasião o PCBE foi reformulado, visando aumentar sua área de atuação.

Criou-se então o Programa Nacional de Controle dos Distúrbios por Deficiência de

Iodo (PNCDDI), sendo esta reformulação oficializada a partir da Portaria nº 2.165 do

MS. Neste mesmo ano, a Portaria Ministerial nº 1.806, de 24 de outubro de 1994,

aumentou o teor de iodo no sal para 40 a 60 mg/kg (56,58).

Em março de 1999, através da Portaria nº 218, um novo aumento da

concentração de iodo no sal foi anunciado, dessa vez para 40 a 100 mg de iodo por

Kg de sal. Neste mesmo ano, foi publicada a Medida Provisória nº 1.814-2, de 22 de

16

Introdução

abril de 1999, que retirou a obrigatoriedade do governo fornecer KIO3, sendo a

responsabilidade pela compra passada às indústrias salineiras (56,58).

Em maio de 2003, a Portaria Nº 218 foi revogada, passando a vigorar a

Resolução Sanitária RDC nº 130, que diminuiu os teores de iodo no sal para 20 a 60

mg/Kg. Tendo como base dados do projeto Thyromobil (2001), onde mais de 83% da

população avaliada apresentou iodúria superior a 300 µg/L (56,58).

Em 25 de abril de 2013, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA),

publicou no Diário Oficial da União, resolução que reduz, ainda mais, os limites de

iodo adicionado no sal para consumo humano. A ANVISA se valeu de indícios de

que o consumo excessivo da substância possa aumentar os casos de doença

tireoidiana autoimune. Com a nova resolução, a faixa de adição de iodo ao sal ficou

estipulada entre 15 e 45 mg/ kg de sal (56,58).

17

Objetivos

2- OBJETIVOS

Determinar a prevalência de TA em crianças e adolescentes, sem

diagnóstico prévio de tireoidopatias, em uma região com consumo de

iodo supostamente excessivo.

Estabelecer a situação nutricional em iodo dessa amostra.

18

Casuística e Métodos

3- CASUÍSTICA E MÉTODOS

3.1- Casuística

Foram selecionados 206 pacientes, de sete a 14 anos de idade, residentes na

região metropolitana de São Paulo, que procuraram atendimento no serviço de

Pronto Socorro Infantil (PSI) da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, durante o

período compreendido entre abril de 2012 e janeiro 2013.

Esses pacientes foram previamente avaliados pelo pediatra de plantão, e

submetidos a nossa anamnese (Apêndice 1). As crianças apresentavam-se em bom

estado geral e com quadros clínicos de início recente, tais como: infecções das vias

aéreas superiores, conjuntivite e lesões cutâneas. Não portavam síndromes

genéticas, diabetes tipo 1, doença celíaca, doenças crônicas, não tinham suspeita

de doença da tireoide ou tinham feito uso de medicamentos, e/ou antissépticos, que

contivessem iodo nos últimos 30 dias (Lista 1).

Previamente, os pais, ou o responsável legal, dos pacientes foram

esclarecidos sobre o objetivo e importância do presente estudo, e aceitaram que os

menores participassem do mesmo, assinando um termo de esclarecimento e

consentimento (Apêndice 2).

Calculamos o tamanho da amostra considerando uma prevalência de

tireoidite igual a 5%, com uma margem de erro de três pontos percentuais, para mais

ou para menos, e um nível de significância de 5%. Desta forma obtivemos um

número de 203 pacientes.

Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Irmandade da

Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (Apêndice 3).

19

Casuística e Métodos

3.2- Antropometria das crianças e adolescentes

Cada participante teve aferido seu peso, em quilogramas (kg) e a estatura,

em centímetros (cm). Da mesma forma, foram calculados:

Superfície corpórea (SC), em metro quadrado (m²), pela fórmula (59):

SC= PESO (kg)0,425 x ALTURA (cm) 0,725 X 71,84 X 10 -4

Índice de massa corpórea (IMC), em kg/m², utilizando a fórmula:

IMC= PESO (kg) /ALTURA² (m)

Para aferir peso e altura foram utilizadas, respectivamente: balança digital

(Toledo®), com capacidade aferida de 1,25 a 150 kg, com resolução de 50 g; e

estadiômetro portátil (Seca®, Hamburgo, Alemanha) escala de 0 a 220 cm,

resolução de 0,1 cm, fixo a parede; ambos do serviço da pediatria da Santa Casa de

São Paulo.

3.3- Avaliação do desenvolvimento puberal

O desenvolvimento puberal foi avaliado através dos critérios descritivos

propostos por Tanner e Marshall. Os estágios são classificados de 1 a 5, de acordo

com o desenvolvimento genital nos meninos e mamário nas meninas (60,61). O

estágio 1 significa impúbere e 5 corresponde a puberdade completa (Apêndice-4).

3.4- Determinação da iodúria

Foi realizada coleta de amostra isolada de urina de cada paciente, com a

ajuda do seu respectivo responsável legal. A urina foi coletada no PSI da Santa

Casa de São Paulo, no período matutino, utilizando-se frasco coletor universal de 50

mL. As amostras foram acondicionadas em temperatura entre +4 a +8ºC, e foram

20

Casuística e Métodos

encaminhadas para o Núcleo de Hematologia e Bioquímica do Centro de Patologia

do Instituto Adolfo Lutz, em São Paulo, onde foram armazenadas a uma temperatura

de -20º C até o momento das análises.

A determinação das concentrações de iodo, nas amostras de urina, foi obtida

através da curva analítica utilizando soluções de trabalho de 20 µg/L, 50 µg/L, 100

µg/L e 150 µg/L preparadas com solução de iodato de potássio para cobrir toda a

faixa de ensaio, através da reação bioquímica colorimétrica recomendada pelo

ICCIDD (62), também considerada de baixo custo e de execução relativamente

simples, baseada na reação de Sandell-Kolthoff (63), modificado por Pino (64) e

adaptada pelo laboratório do Núcleo de Hematologia e Bioquímica do Centro de

Patologia do Instituto Adolfo Lutz (65-67). A essas soluções de trabalho e amostras de

urina foi adicionado persulfato de amônio, com a finalidade de digerir os possíveis

interferentes oxidantes e redutores contidos nessa fase da reação. A reação foi

realizada em temperatura entre 94ºC por 30 minutos em capela química de exaustão

ao abrigo da luz. Em seguida, as soluções foram colocadas em banho-maria a 37ºC

e foram acrescidos os seguintes reagentes: ácido arsenioso 0,2 N, ácido sulfúrico

2,5 N, água ultra pura e sulfato cérico amoniacal.

O princípio da reação se baseia na detecção indireta do iodo pela

monitoração da redução do sulfato cérico amoniacal. O iodeto presente na amostra

catalisa a redução do íon cérico (Ce4+), amarelo, a íon ceroso (Ce3+) transparente.

O resultado da reação dá-se de forma indireta, ou seja, à medida que o iodeto

presente na amostra é catalisado de íon cérico (amarelo) a íon ceroso (transparente)

a absorbância apresentada é inversamente proporcional à concentração do iodo

urinário. Para a leitura dos parâmetros foi utilizado espectrofotômetro UV/VIS (HP

8453/Agilent-Modelo G1103) acoplado a um programa de computador para a técnica

21

Casuística e Métodos

de determinação de iodo urinário num comprimento de onda de 405 nm. Os

resultados foram expressos em µg/dL de iodo urinário. Todos os testes foram

realizados em duplicatas.

O método da determinação da concentração de iodo na urina foi validado

empregando-se os parâmetros de sensibilidade analítica encontrando-se 0,5 µg/dl

de iodo; especificidade analítica de 97,4%; exatidão de 1,03; precisão: coeficiente de

variação (CV) de 4,86% para a reprodutibilidade e 3,18% para a repetibilidade e uma

incerteza de medição de 0,307 µg/dL.(66).

Todos os resíduos químicos provenientes da reação de iodo foram

acondicionados seguindo as normas do Plano de Gerenciamento de Resíduos de

Serviços de Saúde (PGRSS) da Instituição, atendendo aos requisitos da ANVISA-

RDC/nº 306 de 12/2004 e CONAMA nº 358 de 04/2005, quanto ao armazenamento,

descarte e destino final.

3.5- Determinação da concentração sanguínea do TSH, T4 livre, TG e dos

anticorpos anti-TPO e anti-TG

Cada paciente foi submetido à coleta para obtenção de amostra de sangue,

através de venopunção periférica, pela equipe de enfermagem do PSI. As amostras

foram encaminhadas ao serviço de Nuclimagem da Santa Casa de São Paulo para

determinação das concentrações do TSH, T4 livre (T4 L), TG e dos anticorpos anti-

TPO e anti-TG. O método utilizado para a análise foi a quimioluminescência, com

equipamento e estojo comercial Immulite 2000 (Siemens, Chicago, EUA), cujos

valores de referência e sensibilidade estão apresentados na Tabela 3.

22

Casuística e Métodos

TABELA 3. Valores de referência e sensibilidade dos indicadores da função tireoidiana.

Valores de Referência Sensibilidade

TSH 0,4-4,0 µU/mL 0,03 µU/mL

T4 L 0,9-1,8 ng/dL 0,25 ng/dL

TG 1,6-60 ng/mL 0,2 ng/mL

Anticorpo anti-TPO inferior a 35 UI/mL 5 Ul/mL

Anticorpo anti-TG Inferior a 40 UI/mL 2,2 UI./mL

3.6- Avaliação ultrassonográfica da tireoide

Todos os exames de USG da tireoide foram realizados no PSI da Santa Casa

de São Paulo, pela autora do projeto, que desconhecia os resultados das coletas de

sangue e urina nessa ocasião. Foi utilizado aparelho de ultrassonografia Mylab™ 25

Gold (Biosound Esaote Inc,Indianapolis, Indiana), com transdutor linear LA 435 com

frequências de 6 -18 MHz (Esaote); com os parâmetros calibrados para exames da

tireoide. A determinação do volume glandular foi realizada pela fórmula do volume

elipsoide: diâmetro longitudinal (cm) x diâmetro transversal (cm) x diâmetro

anteroposterior (cm) x 0,52 (constante), de cada um dos lobos e istmo. O volume

total da glândula corresponde à soma dos dois lobos e do istmo, determinado em

mililitros (mL). Para análise estatística, o volume foi estudado com e sem ajuste para

superfície corpórea. O ajuste foi feito dividindo o volume da glândula tireoide da

criança pela sua própria superfície corpórea.

A ecogenicidade foi quantificada utilizando-se a análise visual de escala de

cinza, que consiste na comparação do parênquima tireoidiano com estruturas

adjacentes e classificada em uma das três categorias abaixo definidas:

23

Casuística e Métodos

Ecogenicidade normal: ecogenicidade similar à da glândula submandibular e

hiperecoica em relação aos músculos cervicais.

Levemente hipoecoico: pouco hipoecoica em relação à glândula submandibular e

hiperecoica em relação aos músculos cervicais.

Moderadamente a acentuadamente hipoecoico: moderadamente a

acentuadamente hipoecoica em relação à glândula submandibular e com

ecogenicidade semelhante a dos músculos cervicais. Essa categoria, quando

encontrada ao exame ultrassonográfico, foi considerada como um dos critérios

diagnóstico para a TA.

Para minimizar as variações de brilho do aparelho, a intensidade de ganho foi

ajustada para valores em que os ecos no interior da artéria carótida e veia jugular

foram mínimos.

3.7- Critérios diagnósticos

3.7.1- Diagnóstico de TA

Foi considerada portadora de TA a criança ou adolescente com pelo menos

dois dos quatro resultados abaixo (68):

TSH acima do limite superior da normalidade (acima de 4.0 µU/mL)

Anticorpo anti-TPO positivo (acima de 35 UI/mL)

Anticorpo anti-TG positivo (acima de 40 UI/mL)

Hipoecogenicidade (moderada ou acentuada) do parênquima tireoidiano à

USG

24

Casuística e Métodos

3.7.2- Diagnóstico nutricional em iodo

A nutrição em iodo foi avaliada como adequada na amostra estudada,

segundo dois critérios (43):

Iodúria: mediana da amostra entre 100 e 299 µg/L

TG: mediana da amostra inferior a 13 ng/mL

3.8- Análise Estatística

As análises estatísticas consistiram em análise descritiva e inferencial. Na

análise descritiva, para as variáveis qualitativas, apresentamos frequências

absolutas e relativas, e para as variáveis quantitativas, as medidas resumo: média,

mediana, desvio padrão, mínimo e máximo e os percentis 3 e 97. Apresentamos

também diagramas de boxplot para facilitar a visualização da distribuição das

variáveis quantitativas.

Para comparar os grupos “Sem TA” e “TA”, as variáveis quantitativas foram

comparadas por meio da Análise de Variância (ANOVA) e as variáveis qualitativas

foram comparadas por testes de Qui-quadrado ou Teste Exato de Fisher. O nível de

significância adotado foi de 5%.

A estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% (IC95%) são

apresentados para alguns parâmetros de interesse.

O banco de dados foi construído utilizando Microsoft Excel 2000, e analisados

utilizando SPSS for Windows V13.0.

25

Resultados

4- RESULTADOS

4.1- Descrição da amostra

Foram selecionados 206 crianças e adolescentes para a realização deste

estudo, sendo 53,4% (110/206) do sexo feminino e 46,6% (96/206) do sexo

masculino. Este grupo apresentou (média ± desvio padrão) idade = 10,2±1,9 anos,

altura =1,42±0,12m, peso=39,2±11,9kg, IMC=19,2±3,8kg/m² e SC=1,2±0,2m². Em

relação aos testes de função tiroidiana, os indivíduos apresentaram mediana

(mínimo-máximo) de TSH = 1,8 µU/mL (0,2-13,5 µU/mL), T4 livre = 1,1 ng/dL (0,9-

1,5 ng/mL), TG=12,8 ng/mL (0,5-63,6 ng/mL). A avaliação ultrassonográfica revelou

volume tireoidiano com mediana (mínimo/máximo) de 4,9 mL (1,8-13 mL) e

hipoecogenicidade em 7,3% (15/206) das glândulas. Dentre os 206 indivíduos, 2,4%

(5/206) foram positivos para anticorpos anti- TG e 3,4% (7/206) para anticorpos anti-

TPO. Em relação ao teste puberal, 45,4% (88/194) destes indivíduos encontravam-

se no estágio Tanner 1, e 54,6% (106/194) encontravam-se no estágio Tanner 2 a 5.

(Tab. 4 e Tab. 5)

Não foi possível avaliar o valor da TG de 17 pacientes, devido material

insuficiente. Quatro crianças não coletaram amostras de urina e 12 crianças

recusaram a avaliação do estágio puberal.

Todas as variáveis estudadas nas tabelas 4 e 5 não apresentaram diferenças

estatísticas quando comparados sexo feminino versus sexo masculino (p>0,05).

(anexo 1 e 2, respectivamente).

26

Resultados

TABELA 4. Análise estatística de características clínicas, função tireoidiana, e iodúria

Casos

válidos Média Mediana D.P. Mínimo Máximo P3 P97

Idade (anos) 206 10,2 10 1,9 7 14 7 14

Altura (m) 206 1,42 1,41 0,12 1,14 1,7 1,21 1,64

Peso (kg) 206 39,2 37,1 11,9 18,5 82,3 21 67,1

IMC (kg/m²) 206 19,2 18,5 3,8 10,4 33,5 14,1 28,2

SC (m²) 206 1,2 1,2 0,2 0,8 1,9 0,8 1,7

TSH (µU/mL) 206 2,2 1,8 1,6 0,2 13,5 0,4 5,4

T4 Livre (ng/dL) 206 1,1 1,1 0,1 0,9 1,5 0,9 1,4

TG (ng/mL) 189 15,2 12,8 10,8 0,5 63,6 0,7 45,7

Vol Tireoide (mL) 206 5,3 4,9 1,9 1,8 13 2,6 9,4

Iodúria (µg/L) 202 165,1 170 22,87 100 200 110 195

TABELA 5. Porcentagem dos indivíduos positivos para anticorpo anti-TG, anti-TPO, hipoecogenicidade e estágio puberal

Positivo /Total %

Anti –TG 5/206 2,4

Anti-TPO 7/206 3,4

Hipoecogenicidade 15/206 7,3

Estágio puberal Tanner 1 88/194 45,4

Tanner 2-5 106/194 54,6

4.2- Marcadores de nutrição de iodo

Os marcadores adotados nesse trabalho para avaliar a nutrição em iodo

foram os valores de TG e iodúria, sendo os valores médios iguais a 15,2±10,8 ng/mL

e 165,1±22,87 µg/L, respectivamente (Tab. 4).

27

Resultados

Todos os valores obtidos de iodo urinário encontraram-se dentro dos valores

de referência para nutrição adequada em iodo, com mediana de 170 µg/L, mínimo

de 100 µg/L e máximo de 200 µg/L (Fig. 2).

FIGURA 2. Distribuição dos valores de iodúria (µg/L) de todos os indivíduos analisados

4.3- Função tireoidiana

Do total de 206 crianças, 184 (89,3%) apresentaram valores normais de TSH

(sendo 53,8% do sexo feminino e 46,2% do sexo masculino), dezenove (9,2%)

apresentaram valores de TSH superiores a 4,0 µU/ml (sendo 52,6% do sexo

feminino e 47,4% do sexo masculino), e três (1,5%) apresentaram valores de TSH

inferiores ao limite de normalidade (sendo 33,3% do sexo feminino e 66,7% do sexo

masculino)(Tab. 6). Todas as 206 crianças tiveram valores de T4 livre dentro da

normalidade.

28

Resultados

Não houve diferença significativa nas análises tanto de TSH quanto de T4

livre quando comparados sexo feminino versus sexo masculino (p>0,05).

TABELA 6. Número absoluto (porcentagem) de crianças com valores de TSH inferiores ao limite de normalidade (<0,4 µU/mL), com valores normais (0,4 µU/mL a 4,0 µU/mL) e com valores superiores ao limite de normalidade (>4,0 µU/mL).

Sexo N° de crianças

TSH µU/ml

< 0,4 0,4 a 4,0 > 4,0

Feminino 110 1 99 10

Masculino 96 2 85 9

Total

(%)

206

(100%)

3

(1,5%)

184

(89,3%)

19

(9,2%)

4.4- Prevalência de TA

A prevalência de TA encontrada foi igual a 5,3% (IC95%: 2,3-8,4).

Observamos 11 crianças com diagnóstico de TA de acordo com a apresentação de

pelo menos dois dos marcadores adotados nesse estudo (Tab. 7, anexo 3).

TABELA 7. Frequência de crianças com e sem marcadores positivos para TA

N %

Sem TA 195 94,7

Parênquima hipoecoico com anti-TPO positivo 2 1

Parênquima hipoecoico com TSH > 4,0 µU/mL 5 2,3

Parênquima hipoecoico com anti-TPO e anti-TG

positivos 2 1

Parênquima hipoecoico com anti-TPO e anti-TG

positivos e TSH 4,0 > µU/Ml 2 1

Total 206 100

29

Resultados

Quando consideramos cada um dos marcadores isoladamente, 19 crianças

apresentaram TSH >4,0 µU/mL, cinco tiveram anticorpo anti-TG positivo, sete

apresentaram anticorpo anti-TPO positivo, e 15 crianças apresentaram

hipoecogenicidade à USG (7,3%, IC 95%: 3.7-10.8). No entanto, as crianças que

apresentaram apenas um dos marcadores positivo não foram classificadas como

portadoras de TA.

Quando consideramos o sexo dos indivíduos, observamos que o grupo sem

TA (195 individuos) era constituido de 52,3% do sexo feminino e 47,7% do sexo

masculino; enquanto que o grupo que apresentava TA (11 indivíduos) era composto

por 72,7% do sexo feminino e 27,7% do sexo masculino (Fig. 3). Na comparação

dos grupos com e sem TA, em relação aos sexos, não foi possível observar

diferença significativa (p=0,312).

FIGURA 3. Prevalência de indivíduos com e sem TA em relação ao sexo.

30

Resultados

Quando levamos em consideração o estágio puberal das crianças, no grupo

sem TA (183 indivíduos) identificamos que 54% das crianças estavam em estágio

púbere enquanto que no grupo com TA eram 63,6%. Não foi possível identificar

diferença significativa entre a prevalência de individuos nos estágios púbere e

impúbere dos grupos sem e com TA (p=0,757). (Fig. 4)

FIGURA 4. Prevalência de indivíduos com e sem TA em relação ao estágio puberal

Quando comparamos os grupos sem TA versus com TA em relação às

médias das idades (sem TA=10,2±1,9 e TA=10,2±1,6), e aos valores de iodúrias

(sem TA=164,9±20,2 e TA=168,3±27,5) não foi possível observarmos diferença

significativa (p=0,962 e p=0,598; respectivamente). (Fig. 5 e Fig. 6)

31

Resultados

FIGURA 5. Média e desvio padrão das idades (anos) dos grupos de crianças sem e com TA.( p=0,962)

FIGURA 6. Média e desvio padrão das iodúrias (µg/L) dos grupos de crianças sem e com TA. (p=0,598)

Ao considerarmos o volume da tireoide observamos que o grupo de crianças

com TA apresentava a média do volume tireoidiano (7±1,8mL) superior ao grupo de

32

Resultados

crianças sem TA (5,1±1,8) (p=0,001) (Fig. 7). Esta diferença também pode ser

observada após o volume tireoidiano ter sido ajustado pela superfície corpórea

FIGURA 7. Distribuição do volume tireoidiano entre os indivíduos com e sem TA. * p=0,001

4.5- Outros achados Ultrassonográficos

Duas (1,0%) crianças apresentaram nódulos e 24 (11,6%) apresentaram

cistos.

*

33

Discussão

5- DISCUSSÂO

Após a implementação global dos programas de combate às doenças

causadas pela deficiência de iodo, vários países, inclusive o Brasil, passaram de

uma condição de deficiência nutricional crônica de iodo, para uma situação de

consumo excessivo (33).

No presente estudo, no entanto, todas as crianças apresentaram iodúrias

entre 100 e 200 µg/L, ou seja, dentro de uma faixa de valores atribuída a uma

nutrição adequada em iodo, contrariando, dessa forma, os achados de Duarte et al.,

em 2003, onde as médias de iodúria foram de 484,20 ± 199,39 µg/L em meninos, e

435,30 ± 205,87 µg/L em meninas (55). Essa diferença de resultados entre os dois

estudos, pode ser explicada em decorrência da redução da concentração de iodo no

sal de consumo humano, de 40 a 100 mg de iodo por kg de sal para 20 a 60 mg/kg,

aprovada no dia 26 de maio de 2003. Portanto, grande parte dos participantes do

primeiro estudo fez uso de sal com uma concentração iódica superior àquela

utilizada pelos participantes do nosso estudo.

Acompanhando o comportamento da iodúria, a prevalência de TA (5,3% e IC

95%: 2.3% - 8.4%), no atual estudo, também foi inferior àquela sugerida por Duarte

(11,7% e IC 95%: 9,7-13,7). Vale ressaltar que, no estudo de Duarte, apenas o

critério hipoecogenicidade da glândula tireoide foi utilizado para presumir a taxa de

TA. Quando consideramos isoladamente a taxa de hipoecogenicidade encontrada

entre os dois estudos, temos 7.3% (95% CI: 3.7-10.8%) no presente estudo contra

11.7% (95% CI: 9.7-13.7) reportado por Duarte et al. Observamos uma sobreposição

34

Discussão

nos intervalos de confiança, que não nos permite afirmar que haja, de fato, uma

diferença entre os resultados encontrados.

Hipoecogenicidade é um critério bastante confiável para avaliar doença

autoimune da tireoide, mas, isoladamente, não consegue distinguir os diferentes

tipos de doenças autoimunes (Tireoidite de Hashimoto ou Doença de Graves) (31).

O presente estudo encontrou 11 crianças com TA, todas apresentavam

hipoecogenicidade, moderada a acentuada, do parênquima tireoidiano. Foram

observadas outras quatro crianças com as mesmas características ecográficas,

porém não apresentavam nenhum dos outros critérios, aqui adotados, para que

fossem incluídas no diagnóstico de TA. Apesar disso, a probabilidade maior, é que

essas quatro crianças também sejam portadoras de doença tireoidiana autoimune.

Isso pode ser explicado pelo fato da alteração no parênquima glandular, na fase

inicial da doença tireoidiana autoimune, poder anteceder ao aparecimento dos

anticorpos na circulação. A exemplo disso, Rago et al., estudaram 458 voluntários

com anticorpos anti-tireoide negativos, dos quais, 29 apresentavam glândulas

difusamente hipoecoicas. Desses 29, quatro desenvolveram doença tireoidiana (dois

desenvolveram hipotireoidismo subclínico e dois, Doença de Graves) com

aparecimento dos anticorpos em até 36 meses. O mesmo não foi observado em

nenhum daqueles 429 voluntários, que tinham glândulas ecograficamente normais

na avaliação inicial (28).

Duas crianças apresentaram apenas um dos anticorpos anti-tireoide

discretamente elevado, logo, não foram incluídas no grupo de TA. Muito embora,

nesse grupo etário, mesmo baixos títulos de anticorpos possam significar presença

de TA. Similar explicação pode ser aplicada às 12 crianças que apresentaram

apenas o TSH acima do limite superior da normalidade (68). Isso nos faz pensar que,

35

Discussão

possivelmente, algumas dessas crianças estejam acometidas por TA, e serão

diagnosticadas com o seguimento ambulatorial.

Vale ressaltar que as prevalências de TA encontradas nas diferentes regiões

do planeta, com nutrição adequada de iodo, sofre influência tanto de caracteres

genéticos e étnicos, quanto dos próprios critérios diagnósticos adotados.

Em Atenas, a prevalência de TA, numa população de escolares, foi de 2,5%,

já no noroeste da Grécia foi de 9,6%, ambos os estudos adotaram a associação de

pelo menos um dos anticorpos anti-tireoide positivo com dados ultrassonográficos.

Ao contrário de Atenas, a região noroeste da Grécia havia se tornado suficiente em

iodo relativamente recente, e acompanhando o aumento da ingestão desse

nutriente, houve um aumento das doenças autoimunes da tireoide (45,69). Na Polônia,

a frequência de novos casos de doença autoimune da tireoide decresceu de 30 %

para 10 %, num período de cinco anos após tornar-se suficiente em iodo (70).

Fazendo suspeitar que, o aumento da resposta imune, diante da nova condição

iódica (suficiência ou excesso), possa ser transitório.

Em nosso trabalho, não observamos correlação entre TA e idade (p=0,962).

Em contrapartida, uma das justificativas para explicar as diferentes taxas de TA

encontradas entre o noroeste da Grécia (9,6%) e Atenas (2,5%), consiste na média

de idade de 15,4 anos no primeiro estudo, contra 10,1 no último (45,69). Também não

houve correlação entre TA e desenvolvimento puberal (p=0,757) em nosso estudo,

ou mesmo entre TA e sexo (p=0,312), diferente do observado por Kaloumenou, em

Atenas, onde meninas púberes, porém não os meninos, apresentaram maior taxa de

TA (69). Na Sardinia, Loviselli observou aumento dos anticorpos anti-tireoide em

meninas, com mais de 11 anos de idade, porém não em meninos (71). É possível que

nossa amostra não seja grande o suficiente para conclusões definitivas.

36

Discussão

No presente estudo, o volume médio da glândula tireoide encontrado no

grupo com TA foi maior do que o do grupo sem TA, mesmo quando corrigido pela

SC (p=0.001), tal qual observado nas cidades de Atenas e Berlim (15,69). Nessa

última, a prevalência de TA foi de 3,4% (iodúria média de 139 µg de iodo/g de

creatinina) e 86% das crianças, com anticorpos anti-TPO positivos, apresentavam

aumento do volume da tireoide (15).

A iodúria da amostra estudada, no nosso trabalho, foi bastante homogênea e

permaneceu entre os limites considerados adequados, não havendo diferença

estatística entre os grupos com e sem TA (p=0,598).

A mediana da TG encontrada na nossa amostra foi igual a 12,8 ng/ml, ou

seja, compatível com a condição de nutrição suficiente em iodo (menor que 13

ng/ml), segundo os padrões estabelecidos pelo grupo de estudos da UNICEF e

ICCIDD (43).

A iodúria mediana entre 100 e 200 µg/L, observada na nossa amostra,

encontra-se dentro da faixa que denota um status nutricional em iodo que mantém

estável a síntese de TG (43). Em última análise, a TG, por se tratar de um marcador

da função glandular, pode ser usada também para informar a situação nutricional de

iodo de uma população, com a vantagem de refletir semanas ou meses desse

consumo.

Diante dos dados apresentados, e considerando a hipótese de uma nutrição

adequada em iodo nessa amostra populacional, ficam alguns questionamentos: Qual

será o impacto da nova redução da concentração de iodo no sal (de 20 a 60 para 15

a 45 mg/kg de sal) vigorando no Brasil desde abril 2013? Essa redução poderia

acarretar uma recidiva das doenças causadas pela deficiência de iodo? Além disso,

as populações de risco, como crianças e gestantes, estariam expostas a uma

37

Discussão

ingestão insuficiente de iodo? Certamente serão necessários futuros estudos para

determinar a ingestão de iodo, principalmente, nas populações de risco no Brasil.

38

Conclusões

6- CONCLUSÕES

A prevalência de TA na amostra estudada foi de 5,3%, segundo os

critérios adotados por esse estudo.

As crianças e adolescentes apresentaram nutrição adequada em iodo,

contrariando as expectativas de uma possível ingestão excessiva

desse nutriente.

39

Anexos

7- ANEXOS

ANEXO 1. Descrição da amostra das variáveis quantitativas e análise estatística entre os sexos.

N Média DP Mínimo Máximo

Entre os sexos

p*

Idade (anos) 206 10,2 1,9 7 14 0,451

Meninos 96 10,3 2 7 14

Meninas 110 10,1 1,8 7 14

Altura (m) 206 1,42 0,12 1,14 1,7 0,398

Meninos 96 1,42 0,13 1,17 1,7

Meninas 110 1,4 0,11 1,14 1,66

Peso (kg) 206 39,2 12 18,5 82,3 0,624

Meninos 96 39,64 11,4 19 82,3

Meninas 110 38,82 12,5 18,5 76,3

IMC (kg/m²) 206 19,2 3,8 10,4 33,5 0,786

Meninos 96 19,3 3,6 13,9 30,2

Meninas 110 19,1 4 10,4 33,5

SC (m²) 206 1,2 0,2 0,8 1,9 0,473

Meninos 96 1,2 0,2 0,8 1,9

Meninas 110 1,2 0,2 0,8 1,8

TSH (µU/mL) 206 2,2 1,6 0,2 13,5 0,326

Meninos 96 2,1 1,5 0,2 11,5

Meninas 110 2,3 1,7 0,38 13,5

T4L (ng/dL) 206 1,1 0,2 0,9 1,5 0,786

Meninos 96 1,1 0,1 0,9 1,5

Meninas 110 1,1 0,2 0,9 1,5

TG (ng/mL) 189 15,2 10,8 0,5 63,6 0,611

Meninos 89 14,8 9,9 0,5 63,6

Meninas 100 15,6 11,4 0,5 61,3

Volume (mL) 206 5,3 1,9 1,8 13 0,906

Meninos 96 5,3 2 1,8 10,9

Meninas 110 5,2 1,9 2,3 13

Iodúria (µg/L) 202 165,1 20,6 100 200 0,231

Meninos 95 166,9 19,7 107 199

Meninas 107 163,4 21,3 100 200

* Análise de variância (ANOVA)

40

Anexos

ANEXO 2. Descrição da amostra das variáveis qualitativas e análise estatística entre os sexos.

Positivo /Total % Entre os sexos

p**

Anti –TG meninos 1/96 1,0

0,375 meninas 4/110 3,6

Anti-TPO meninos 1/96 1,0

0,125 meninas 6/110 5,5

Hipoecogenicidade meninos 6/96 6,3

0,789 meninas 9/110 8,2

Puberdade meninos 50/93 55,4

0,885 meninas 56/110 53,8

** Teste exato de Fisher

41

Anexos

ANEXO 3. Características clínicas e função tiroidiana dos pacientes com diagnóstico de TA.

Fem.:feminino; masc.: masculino. * Todos os pacientes apresentam glândulas moderadamente / acentuadamente hipoecoicas.

Paciente * Sexo Idade (anos)

TSH (µU/ml)

T4 livre (ng/dL)

Anti-TG (UI/mL)

Anti-TPO (UI/mL)

Volume (mL)

1 fem 7 6,53 1,0 2398 1000 7,5

2 fem 11 0,56 0,9 642 1000 9,5

3 masc 10 4,71 1,0 217 1000 5,7

4 fem 11 2,56 1,1 93 238 6,7

5 fem 11 1,16 1,4 21 1000 10,8

6 fem 13 3,78 1,1 20 54 6,8

7 fem 11 6,41 0,9 20 10 5,9

8 fem 9 5,54 1,3 20 10 7,3

9 masc 11 5,14 0,9 20 10 4,4

10 masc 8 5,11 1,3 20 10 7,9

11 fem 10 4,01 1,1 20 10 5

42

Referências Bibliográficas

8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1- Papanastasiou L, Vatalas I, Koutras DA, Mastorakos G. Thyroid Autoimmunity in the Current Iodine Eviroment. Thyroid. 2007;17(8):729-39.

2- Wang SH, Baker JR. The role of apoptosis in thyroid autoimmunity. Thyroid. 2007;17:975–9.

3- Brent GA. Environmental exposures and autoimmune thyroid disease. Thyroid. 2010;20:755–61.

4- Prummel MF, Strieder T,Wiersinga WM. The enviroment and autoimmune thyroid disease. European Journal of Endocrinol. 2004; 150:605-18.

5- Brown RS. Autoimmune thyroiditis in childhood. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5(suppl 1):45-9.

6- Gopalakrishnan S, Marwaha RK. Juvenile Autoimmune Thyroiditis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(9)961-70.

7- Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimune thyroiditis. N Engl Med. 1996; 335(2):99-107.

8- Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clinical Endocrinology. 1995;(43)55–68.

9- Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hanon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH,T4, and Thyroid Antibodies in the United States Population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489-99.

10- Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;(87)3221–6.

11- Takamatsu J, Yoshida S, Yokozawa T, Hirai K, Kuma K, Ohsawa N, et al. Correlation of Antithyroglobulin and Antithyroid-Peroxidase Antibody Profiles with Clinical and Ultrasound Characteristics of Chronic Thyroiditis. Thyroid. 1998;8(12):1101-6.

12- Yoshida A, Adachi T, Noguchi T, Urabe K, Onoyama S, Okamura Y. Echographic findings and histological feature of the thyroid: a reverse relationship between the level of echo-amplitude and lymphocytic infiltration. Endocrinol Jpn. 1985;32:681–90.

13- Tunbridge WMG, Brewis M, French JM, Appleton D, Bird T, Clark F, et al. Natural history of autoimmune thyroiditis. Br Med J. 1981;282:258.

14- Inoue M, Taketani N, Sato T, Nakajima H. High incidence of chronic lymphocytic thyroiditis in apparently healthy school children: Epidemiological and clinical study. Endocrinol Jpn. 1975;22:483.

15- Kabelitz M, Liesenkötter KP, Stach B, Willgerodt H, Stäblein W, Singendonk W, et al. The prevalence of anti-thyroid peroxidases antibodies and autoimmune thyroiditis in chilgren and adolescents in an iodine replete area. Eur J endocrinol.

43

Referências Bibliográficas

2003;148:301-7.

16- Semba RD, Delange F. Iodine in human milk: Perspectives for infant health. Nutr Rev. 2001;59(8):269-78.

17- Setian N. Hipotireoidismo na criança: diagnóstico e tratamento. J Pediatr. 2007;83(5):209-16.

18- Morreale de Escobar G. The role of thyroid hormone in fetal neurodevelopment. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14(Suppl6):1453-62.

19- Queiroz JL, Drumond LS, Castro RF. Puberdade Precoce Secundária a Hipotireoidismo Primário: Relato de Caso. Arq Bras Endocrinol Metab. 2002;46(2):203-7.

20- Radetti G, Gottardi E, Bona G, Corrias A, Salardi S, Loche S et al. The natural history of euthyroid Hashimoto's thyroiditis in children. Journal of Pediatrics. 2006;149:827–32

21- Monzani A, Prodam F, Rapa A, Moia S, Agarla V, Bellone S, et al. Endocrine disorders in childhood and adolescence. Natural history of subclinical hypothyroidism in children and adolescents and potential effects of replacement therapy: a review. Eur J Endocrinol. 2012;168(1):R1-R11.

22- Radetti G, Maselli M, Buzi F, Corrias A, Mussa A, Cambiaso P, et al. The natural history of the normal/mild elevated TSH serum levels in children and adolescents with Hashimoto’s thyroiditis and isolated hyperthyrotropinaemia: a 3-year follow-up. Clinical Endocrinology. 2012;76:394–8.

23- Wasniewska M, Salerno M, Cassio A, Corrias A, Aversa T, Zirilli G, et al. Prospective evaluation of the natural course of idiopathic subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence. European Journal of Endocrinology. 2009;160:417–21.

24- Lazar L, Frumkin RB, Battat E, Lebenthal Y, Phillip M & Meyerovitch J. Natural history of thyroid function tests over 5 years in a large pediatric cohort. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009;94:1678–82.

25- Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association guidelines taskforce. Thyroid. 2006;16(2):109-42.

26- Camargo RYA, Tomimori EK. Uso da ultra-sonografia no diagnóstico e seguimento do carcinoma bem diferenciado da tireóide. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2007;51(5):783-92.

27- Müller HW, Schröder S, Schneider C, Seifert G. Sonographic tissue characterization in thyroid gland diagnosis. A correlation between sonography and histology. Klin Wochenschr. 1985;63:706–10.

28- Rago T, Chiovato L, Grasso L, Pinchera A,Vitti P. Thyroid ultrasonography as a tool for detecting thyroid autoimmune diseases and predicting thyroid disfunction in apparently healthy subjects. J Endocrinol Invest. 2001;24:763–9.

29- Marcocci C, Vitti P, Cetani F, Catalano F, Concetti R, Pinchera A. Thyroid Ultrasonography Helps to Identify Patients with Diffuse Lymphocytic Thyroiditis who Are Prone to Develop Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.1991;72:

44

Referências Bibliográficas

209-13.

30- Gutekunst R, Hafermann W, Mansky T, Scriba PC. Ultrasonography related to clinical and laboratory findings in lymphocytic thyroiditis. Acta Endocrinol (Copenh). 1989;121:129–35.

31- Raber W, Gessi A, Nowotny P, Vierhapper H. Thyroid Ultrasound Versus Antithyroid Peroxidase Antibody Determination: A Cohort Study of Four Hundred Fifty-one Subjects. 2002. Thyroid;12(8):725-31.

32- Pretell EA, Delange F, Hostalek U, Corigliano S, Barreda L, Higa AM, et al. Iodine nutrition improves in Latin America. Thyroid. 2004;14(8): 590-9.

33- Andersson M, Karumbunathan, Zimmermann MB. Global Iodine Staus in 2011 and Trends Over the Past Decade. J Nutr. 2012;142:744-50.

34- WHO, UNICEF, ICCIDD. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. A guide for programme managers. 3rd ed. Geneva: WHO; 2007.

35- Zimmermann MB. Iodine Deficiency. Endocr Rev. 2009;30(4):376-408.

36- World Health Organization e International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. Recommended normative values for thyroid volume in children aged 6-15 years. 1997;75(2):95-7.

37- Kim BK, Choi YS, Oak CH, Park YH, Kim JH, Park DJ, et al. Determination of Thyroid Volume by Ultrasonography among Schoolchildren in Philippines. Int J Endocrinol. 2012; 2012: 387971.

38- Zimmermann MB, Hess SY, Molinari l, Benoist B, Delange F, Braverman LE, et al. New reference values for thyroid volume by ultrasound in iodine-sufficient schoolchildren. A World Health Organization/Nutrition for Health and Development Iodine Deficiency Study Group Report. American Journal of Clinical Nutrition. 2004;79(2):231–7.

39- Aghini-Lombardi F, Antonangeli L, Pinchera A, Leoli F, Rago T, Bartolomei AM, et al. Effect of iodized salt on thyroid volume of children living in an area previously characterized by moderate iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1136–9.

40- Zimmermann MB. Methods to assess iron and iodine status. British Journal of Nutrition. 2008;99:S2-S9.

41- Spencer CA, Wang CC. Thyroglobulin measurement. Techniques, clinical benefits, and pitfalls. Endocrinol Metab Clin North Am.1995;24:841–63.

42- Knudsen N, Bülow I, Jørgensen T, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P. Serum Tg- A Sensitive Marker of Thyroid Abnormalities and Iodine Deficiency in Epidemiological Studies. JCEM. 2001;86:3599-603.

43- Zimmermann MB, Aeberli I, Andersson M, Assey V, Jara Yorg JA, Jooste P, et al. Thyroglobulin is a sensitive measure of both deficient and excess iodine intakes in children and indicates no adverse effects on thyroid function in the UIC range of 100–299 μg/L: a UNICEF/ICCIDD Study Group report. JCEM. 2013;98:1271-80.

44- Laurberg P, Pedersen IB, Knudsen N, Ovesen L, Andersen S. Environmental

45

Referências Bibliográficas

iodine intake affects the type of nonmalignant thyroid disease. Thyroid. 2001; 11:457-469.

45- Zois C, Stavrou I, Kalogera C, Svarna E, Dimoliatis I, Seferiadis K, et al. High prevalence of autoimmune thyroiditis in schoolchildren after elimination of iodine deficiency in northwestern Greece. Thyroid. 2003;13(5):485-9.

46- Teng X, Shan Z, Chen Y,Lai Y, Yu J, Shan L, et al. More than adequate iodine intake may increase subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis: a cross based on two chinese communities with different iodine intake levels. European Journal of Endocrinology. 2011;164:943-50.

47- Weaver DK, Nishiyama RH, Burton WD, Batsakis JG. Surgical thyroid disease: A Survey before and after iodine prophylaxis. Arch Surg. 1966;92:796-801.

48- Boukis MA, Koutras DA, Souvatzoglou A, Evangelopoulou A, Vrontakis M, Moulopoulos SD. Thyroid hormone and immunological studies in endemic goiter. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57:859-62.

49- Koutras DA. Control of efficiency and results, and adverse effects of excess iodine administration on thyroid function. Ann Endocrinol. 1996;57:463-9.

50- Latrofa F, Fiore E, Rago T, Antonangeli L, Montanelli L, Ricci D, et al. Iodine contributes to thyroid autoimmunity in humans by unmasking a cryptic epitope on thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(11):1768-74.

51- Bagchi N, Brown TR, Sundick RS. Thyroid cell injury is an initial event in the induction of autoimmune thyroiditis by iodine in obese strain chickens. Endocrinology. 1995;136(11):5054-60.

52- Carayanniotis G. Molecular parameters linking thyroglobulin iodination with autoimune thyroiditis. Hormones. 2011;10(1):27-35.

53- García-García E, Vázquez-López MA, Garcia-Fuentes E, Rodríguez-Sánchez FI, Muñoz FJ, Bonillo-Perales A, et al. Iodine intake and prevalence of thyroid autoimmuniyy and autoimmune thyroiditis in children and adolescents between 1 and 16 years old. Eur J Endocrinol. 2012;167(3):387-92.

54- Dogan M, Acikgoz E, Acikgoz M, Cesur Y, Ariyuca S, Bektas MS. The frequency of Hashimoto thyroiditis in children and the relationship between urinary iodine level and Hashimoto thyroiditis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(1-2):75-80.

55- Duarte GC, Tomimori EK, de Camargo RY, Catarino RM, Ferreira JE, Knobel M, Medeiros-Neto G. Excessive iodine intake and ultrasonographic thyroid abnormalities in schoolchildren. J Pediatr Endocrinol Metab. 2009;22(4):327-34.

56- Medeiros-Neto G. Iodine Nutrition in Brazil: Where do we stand? Arq Bras Endocrinol Metab 2009;53:4.

57- Camargo RYA, Tomimori EK, Neves SC, Rubio IGS, Galrão AL, Knobel M, Medeiros-Neto G. Thyroid and environment: exposure to excessive nutritional iodine increases the prevalence of thyroid disorders in São Paulo, Brasil. European journal Endocrinol. 2008;159:293-9.

58- Deficiência de Iodo. Disponível em <www.dab.saude.gov.br> acesso em agosto 2013.

59- Wang Y, Moss J, Thisted R. Predictors of body surface area. Journal of Clinical

46

Referências Bibliográficas

Anesthesia. 1992;4(1):4–10.

60- Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child.1970;45:13–23.

61- Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969;44:291–303.

62- ICCIDD: Iodine requeriments in pregnancy and infancy. IDD Newsletter. 2007;23(1):1-2.

63- Sandell EB, Kolthoff IM. Micro determination of iodine by a catalytic method. Mikrochim Acta.1937;1:9-25.

64- Pino S, Fang SL, Braverman LE. Ammonium persulfate: A safe alternative oxidizing reagent for measuring urinary iodine. Clin Chem. 1996;42(2):239-43.

65- Borioli RA, Ferreira JE, Catarino RM. Importância da determinação de iodo urinário para Saúde Pública. J Bras Patol Med Lab. 2002;38(3):82.

66- Ferreira JE, Catarino RM, Santos RTM. Comparison of the methodologies in tube and microplate for determination of urinary iodine. Clin Chem Lab Med. 2008;46(Suppl1):M118.

67- Tonissi AP; Ferreira JE; Costa EAS; Catarino RM; Santos RTM. Estudo da validação do método de iodo urinário: resultados preliminares. Bol Inst Adolfo Lutz. 2007;17(1/2):1-100.

68- De Groot JL, Amino N, Akamizu T. Hashimoto’s Thyroiditis. Thyroid Disease Manager. Disponível em <www.thyroidmanager.org> Acesso em maio, 2013.

69- Kaloumenou I, Mastorakos G, Alevizaki M, Duntas LH, Mantzou E, Ladopoulos C, et al. Thyroid autoimmunity in schoolchildren in an area with long-standing iodine sufficiency: correlation with gender, pubertal stage, and maternal thyroid autoimmunity. Thyroid. 2008;18(7):747-54.

70- Zak T, Noczynska A, Wasikowa R, Zaleska-Dorobisz U, Golenko. A Chronic autoimmune thyroid disease in children and adolescents in the years 1999-2004 im Lower Silesia, Poland. Hormones. 2005;4:45-48.

71- Loviselli A, Velluzzi F, Mossa P, Cambosu MA, Secci G, Atzeni F, et al. The Sardinian Autoimmunity Study: 3. Studies on Circulating Antithyroid Antibodies in Sardinian Schoolchildren: Relationship to Goiter Prevalence and Thyroid Function. Thyroid. 2001;11(9):849-57.

47

Fontes consultadas

FONTES CONSULTADAS

Referências: adaptado de International Commitee of Medical Journals Editors

(Vancouver)

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Normatização para

apresentação de dissertações e teses. Avanzi O, Longui CA, Campos CAH,

Malheiros CA, Lancellotti CLP, Macéa JR, et al. 2ª ed. São Paulo: 2013.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in

Index Medicus.

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Resumo

RESUMO

Miranda DMC. Prevalência de tireoidite autoimune em crianças e adolescentes em

uma área iodo suficiente [tese]. São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da

Santa Casa de São Paulo; 2014.

Em crianças com nutrição adequada de iodo, a tireoidite crônica autoimune (TA) é a

principal causa de hipotireoidismo que, por sua vez, está associado a prejuízo no

crescimento e no aprendizado. O consumo de alimentos artificialmente iodados,

preconizado pelos programas de combate às doenças decorrentes da deficiência de

iodo, vem sendo responsabilizado pela ingestão excessiva desse nutriente, e

possivelmente tem contribuído para um aumento da prevalência das doenças

autoimunes da tireoide, dentre elas a TA. Esta observação levou recentemente a

uma redução da iodação do sal no Brasil. O presente estudo tem por objetivo

determinar a prevalência de TA em crianças de sete a 14 anos, residentes na região

metropolitana de São Paulo, e informar a situação nutricional de iodo dessa amostra.

Foram selecionadas 206 crianças, de ambos os sexos, no pronto socorro infantil da

Santa Casa de São Paulo. As crianças com doença tireoidiana previamente

diagnosticada foram excluídas do estudo. O diagnóstico de TA foi realizado através

da determinação da concentração sérica do hormônio tireoestimulante, tiroxina livre,

anticorpos anti-tireoglobulina e anti-tireoperoxidase, assim como pela avaliação

ultrassonográfica da tireoide dos pacientes. A situação nutricional de iodo da

população foi avaliada através da excreção urinária de iodo (iodúria) e concentração

sérica de tireoglobulina. A prevalência de TA encontrada foi de 5,3% e a nutrição em

iodo foi considerada adequada. Dessa forma, estudos futuros serão necessários

para avaliar as consequências da recente redução da iodação do sal de consumo

humano em nosso país, e o impacto nas populações de risco, como crianças e

gestantes, visto que, os dados desse trabalho são anteriores ao novo teor de iodo no

sal.

Descritores: 1- Tireoidite autoimune; 2- Iodo/urina; 3- Criança; 4- Tireoidite /

epidemiologia; 5- Tireoidite / ultrassonografia; 6- Tireoglobulina.

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Abstract

ABSTRACT

Miranda DMC. Prevalence of autoimmune thyroiditis in children and adolescents from

an iodine-sufficient area [thesis] São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da

Santa Casa de São Paulo; 2014.

In children with adequate iodine nutrition, chronic autoimmune thyroiditis (CAT) is the

main cause of hypothyroidism which, in turn, compromises growth and learning.

Consumption of artificially iodinated foods, recommended by programs of prevention

of diseases caused by iodine deficiency, has been held accountable for the

excessive intake of this nutrient and may be contributing to an increased prevalence

of autoimmune thyroid diseases such as CAT. This observation has recently led to a

reduction in salt iodination in Brazil. The aim of this study is to determine the

prevalence of CAT in children aged seven to 14 years residing in the metropolitan

region of São Paulo, and report about the iodine nutritional status of this cohort. Two

hundred and six children of both genders were selected from the pediatric emergency

department of Santa Casa de São Paulo. Those previously diagnosed with thyroid

disease were excluded from the study. The diagnosis of CAT was established by

determination of serum concentration of thyroid-stimulating hormone, free thyroxine,

antithyroglobulin and antithyroperoxidase antibodies, as well as by ultrasonographic

thyroid evaluation of the patients. The nutritional iodine status of the cohort was

assessed by urinary iodine excretion (urinary iodine) and serum thyroglobulin. The

prevalence of CAT was 5.3% and the iodine nutrition was considered adequate.

Thus, future studies are needed to evaluate the consequences of the recent

reduction in iodine in the salt for human consumption in our country, and the impact

on risk populations, such as children and pregnant women, since the data of this

study predate the new concentration of iodine in salt.

Keywords: 1- Autoimmune thyroiditis; 2 - Iodine/urine; 3 – Children; 4 – Thyroiditis /

epidemiology; 5 – Thyroid / ultrasonography; 6 - Thyroglobulin.

50

Listas e Apêndices

LISTAS E APÊNDICES

Lista 1. Medicamentos e antissépticos contendo iodo:

1- Antitussígenos, mucolíticos, expectorantes:

Acebrofilina

Ambroxol

Benzonatato

Bosentan

Butamirato

Clobutinol

Codeína

Dextrometorfano

Dornase

Dropopizina

Fedrilato

Guaifenesina

lodeto de potássio

Pipazetato

segurança para uso durante o período da lactação.

2- Descongestionantes nasais:

Efedrina

Fenilefrina

Fenilpropanolamina

Fenoxazolina

Nafazolina

Oximetazolina

Pseudoefedrina

3-Fármacos de ação gastrintestinal:

3.1 Antiácidos e outras drogas antiulcerosas:

Bicarbonato de sódio

Carbonato de cálcio

51

Listas e Apêndices

Cimetidina

Esomeprazol

Famotidina

Hidróxido de alumínio

Hidróxido de magnésio

Lansoprazol

Nizatadina

Omeprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Ranitidina

Sucralfato

Trissilicato de magnésio

3.2 Antieméticos e gastrocinéticos:

Alizaprida

Bromoprida

Cinarizina

Cisaprida

Difenidol

Dimenidrinato

Dolasetrona

Domperidona

Granisetrona

Meclizina

Metoclopramida

Ondansetrona

Palonosetrona

Proclorperazina

Prometazina

Trimetobenzamida

Tropisetrona

52

Listas e Apêndices

4- Complexos vitamínicos contendo iodo na sua composição.

5- Antiarrítmicos:

Amiodarona

6- Antissépticos:

Polvidine

Mercúrio

Álcool iodado.

53

Listas e Apêndices

APÊNDICE 1

Modelo de anamnese

MATRÍCULA:

Nº FICHA PSI:.....................

NOME:

DATA DE NASCIMENTO:

IDADE:............ SEXO:

MÃE:

PAI:

RESPONSÁVEL:

ENDEREÇO:..........................................................................................Nº: ................

BAIRRO:..............................................CIDADE:...................................CEP:................

FONE:.................................................

ANAMNESE

1- QUEIXA:

2- ANTECEDENTES PESSOAIS:

Uso de medicamentos:

3- ANTECEDENTES FAMILIARES:

4- EX FÍSICO:

-GERAL:

-FEBRE: SIM (.....) NÃO(.....)

-PESO:

-ESTATURA:

-IMC:

-ESTADIO PUBERAL (TANNER):

54

Listas e Apêndices

APÊNDICE 2

Termo de consentimento livre e esclarecido

Dados de identificação

Título do Projeto: Prevalência de Tireoidite Autoimune em Crianças e Adolescentes

em uma Área Iodo Suficiente.

Pesquisador Responsável: Daniela Mara Campos De Miranda – Médica

Endocrinologista- CRM: 86.708-Pós –graduanda da Faculdade de Ciências Médicas

Da Santa Casa De Misericórdia De São Paulo.

Instituição a que pertence o Pesquisador Responsável: Irmandade Da Santa

Casa De Misericórdia De São Paulo/ Faculdade de Ciências Médicas Da Santa Casa

De Misericórdia De São Paulo – Rua Dr. Cesário Mota Jr, n° 61, 2° andar- CEP:

01221-020. São Paulo –SP.

Telefone para contato: (11)- 3367-7700.

Nome do voluntário: RG:

Idade:

Responsável legal : RG:

Endereço do paciente:

Fone do paciente:

O Sr. (ª) está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa

“Prevalência de Tireoidite Autoimune em Crianças e Adolescentes em uma

Área Iodo Suficiente”, de responsabilidade da pesquisadora Daniela Mara Campos

de Miranda. Esse projeto tem por objetivo identificar crianças e adolescentes

portadores de doenças da tireóide, para tanto, será realizada uma única coleta de

sangue, coleta de uma amostra de urina e será realizada a ultrassonografia da

tireoide no Pronto-socorro Infantil da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Os

participantes serão medidos, pesados e submetidos a exame físico, pela

55

Listas e Apêndices

pesquisadora responsável, para a determinação do desenvolvimento da puberdade

e crescimento. O exame de sangue oferece um pequeno desconforto doloroso ao

paciente, os exames de urina e ultrassonografia não oferecem dor ou riscos à saúde

dos pacientes. As doenças da tireoide podem atrapalhar o crescimento e o

desenvolvimento normal das crianças e adolescentes, assim como dificultar o

aprendizado, dessa forma, é muito importante detectar e tratar o mais cedo possível.

Os pacientes que forem identificados como portadores de doença da tireoide serão

avisados por contato telefônico ou por telegrama, para esses pacientes será

determinada uma data para serem atendidos novamente no pronto socorro infantil,

pela pesquisadora responsável, para orientações e possível início de tratamento e

direcionamento para local de acompanhamento. Não será revelado ou divulgado o

nome do paciente voluntário, sendo preservada sua privacidade. O paciente não é

obrigado a participar do projeto e deve fazê-lo caso seu responsável legal ache

conveniente.

Eu,__________________________________________,RG:

:______________________, responsável legal por

____________________________________,RG: _____________________

,declaro ter sido informado e concordo com a sua participação, como voluntário, no

projeto de pesquisa acima descrito.

São Paulo, _____ de ____________ de_______

Assinatura do responsável legal Assinatura do responsável por obter o

consentimento

Testemunha 1 Testemunha 2

56

Listas e Apêndices

APÊNDICE 3

57

Listas e Apêndices

APÊNDICE 4

Desenvolvimento Puberal segundo os critérios descritivos de Tanner e

Marshall (60,61).

Genitais (sexo masculino)

G1:Pênis, testículos e escroto de tamanho e proporções infantis.

G2:Aumento inicial do volume testicular (>4ml). Pele escrotal muda de textura e

torna-se avermelhada. Aumento do pênis mínimo ou ausente.

G3:Crescimento peniano, principalmente em comprimento. Maior crescimento dos

testículos escroto.

G4:Continua crescimento peniano, agora principalmente em diâmetro, e com maior

desenvolvimento da glande. Maior crescimento dos testículos e do escroto, cuja pele

se torna mais pigmentada.

G5:Desenvolvimento completo da genitália, que assume tamanho e forma adulta.

Mamas (sexo feminino)

M1:Mama infantil, com elevação somente da papila.

M2:Broto mamário: aumento inicial da glândula mamária, com elevação da aréola e

papila, formando uma pequena saliência. Aumenta o diâmetro da aréola, e modifica-

se sua textura.

M3:Maior aumento da mama e da aréola, mas sem separação de seus contornos.

M4:Maior crescimento da mama e da aréola, sendo que esta agora forma uma

segunda saliência acima do contorno da mama.

M5:Mamas com aspecto adulto. O contorno areolar novamente incorporado ao

contorno da mama.