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Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 1

Raltegravir Com Tratamento Otimizado Raltegravir Com Tratamento Otimizado de Base para Infecção de Base para Infecção pelo pelo HIV-1 ResistenteHIV-1 Resistente

Dr. Roy T. Steigbigel; Dr. David A. Cooper, D Sc; Dr. Princy N. Kumar; Dr. Joseph E. Eron; Dr. Mauro Schechter, PhD; Dr. Martin Markowitz; Dra. Mona R. Loutfy, MPH; Dr. Jeffrey L. Lennox; Dr. Jose M. Gatell, PhD; Dr. Jurgen K. Rockstroh;

Dra. Christine Katlama; Dr. Patrick Yeni; Dr. Adriano Lazzarin; Dr. Bonaventura Clotet; Jing Zhao, PhD; Joshua Chen, PhD; Desmond M. Ryan, BS; Rand R. Rhodes, MS;

John A. Killar, MS; Lucinda R. Gilde, BS; Kim M. Strohmaier, BS; Anne R. Meibohm, PhD; Michael D. Miller, PhD; Daria J. Hazuda, PhD; Michael L. Nessly, MS; Dr. Mark J. DiNubile; Dr. Robin D.

Isaacs; Dr. Bach-Yen Nguyen; e Dr. Hedy Teppler pelas Equipes dos Estudos BENCHMRK

Steigbigel, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.


Objetivos Objetivos

● BENCHMRK-1 e BENCHMRK-2 (Blocking Integrase in Treatment-Experienced Patients with a Novel Compound Against HIV: Merck, estudos envolvendo o MK-0518) são estudos idênticos, conduzidos para avaliar:

– A segurança e a eficácia de raltegravir• Comparado ao placebo, em combinação com OBT• Em pacientes infectados com o HIV com resistência a três classes de

medicamentos e que não responderam ao tratamento anti-retroviral

● A hipótese primária de eficácia pré-especificada para cada estudo BENCHMRK foi que, quando usado em combinação com o OBT, o raltegravir exerceria atividade anti-retroviral superior à observada com o placebo, com base na proporção de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 inferiores a 400 cópias/ml após 16 semanas de tratamento do estudo



Desenho dos estudos BENCHMRK-1 e -2Desenho dos estudos BENCHMRK-1 e -2

● Duplo-cego, controlado com placebo, com distribuição randômica, com DSMBa

Raltegravir 400 mg 2 X / dia + OBTP018 (n= 234)P019 (n= 232)

Placebo + OBTP018 (n= 118)P019 (n= 119)

Infectados pelo HIV-1Resistente a três classes de

medicamentosRNA de HIV-1 >1000 cópias/ml

Sem limite de células CD4

BENCHMRK-1 (P018) (N=352)(Europa, Ásia/Pacífico e Peru)

BENCHMRK-2 (P019) (N=351)(América do Norte e do Sul)

Desfechos primários

Semana 16

Duração planejada: Semana 156

2:1

aDSMB = Comitê de monitorização de dados e de segurança.

● O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base nos testes de resistência do período basal e no histórico de tratamento prévio. Foram permitidos tratamentos anti-retrovirais experimentais selecionados, incluindo darunavir e tipranavir

● Análise primária (16ª semana) e análise secundária (48ª semana)– Desfechos de eficácia

• RNA de HIV-1 <400 cópias/ml na 16ª semana (Primário)• RNA de HIV-1 <50 cópias/ml; alteração em relação ao período basal na contagem de células CD4

● Pacientes com falha virológica após ≥16 semanas de tratamento podiam ser incluídos no braço tratado com o raltegravir, em esquema aberto, pós-falha virológica (OLPVF)



Análise estatísticaAnálise estatística● Todos os pacientes tratados foram incluídos nas análises de eficácia e segurança

● Os dados virológicos ausentes devido à descontinuação do período duplo-cego do estudo foram manejados de três formas pré-especificadas. Considerou-se falha no tratamento quando, no decorrer do tempo, o paciente o descontinuou devido a:

– Questões relacionadas ao tratamento (ineficácia ou reações adversas) - abordagem primária

– Não conclusão do estudo (qualquer razão)– Ineficácia observada

● Após ajuste para as co-variantes que afetariam a probabilidade de supressão do RNA do HIV foi usado um modelo de regressão logística para comparar as taxas de resposta virológica entre os 2 grupos de tratamento

● As análises combinadas dos dois estudos BENCHMRK foram especificadas previamente para fornecer estimativas precisas dos efeitos do tratamento



Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudoperíodo basal de acordo com o grupo de estudoaa

Característica BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados

Grupo deRaltegravir (N=232)

Grupo doPlacebo (N=118)

Grupo de Raltegravir (N=230)


Grupos deRaltegravir

(N=462)

Grupos doPlacebo (N=237)

Sexo — n (%)Masculino 195 (84,1) 103 (87,3) 210 (91,3) 107 (89,9) 405 (87,7) 210 (88,6)Feminino 37 (15,9) 15 (12,7) 20 (8,7) 12 (10,1) 57 (12,3) 27 (11,4)

Raça ou grupo étnico — n (%)b

Branco 175 (75,0) 96 (81,4) 126 (54,8) 77 (64,7) 300 (64,9) 173 (73,0)Negro 18 (7,8) 5 (4,2) 48 (20,9) 21 (17,6) 66 (14,3) 26 (11,0)Asiático 14 (6,0) 5 (4,2) 2 (0,9) 1 (0,8) 16 (3,5) 6 (2,5)Hispânico 6 (2,6) 1 (0,8) 47 (20,4) 18 (15,1) 53 (11,5) 19 (8,0)Outro 20 (8,6) 11 (9,3) 7 (3,0) 2 (1,7) 27 (5,8) 13 (5,5)

Região — n (%)América do Norte 0 0 192 (83,5) 99 (83,2) 192 (41,6) 99 (41,8)Américo do Sul 23 (9,9) 11 (9,3) 38 (16,5) 20 (16,8) 61 (13,2) 31 (13,1)Ásia ou Austrália 38 (16,4) 20 (16,9) 0 0 38 (8,2) 20 (8,4)Europa 171 (73,7) 87 (73,7) 0 0 171 (37,0) 87 (36,7)

Idade — anosMédia 46±9 44±8 45±9 47±8 46±9 45±8Mediana 46 43 45 47 45 45Variação 16–74 19–64 16–67 17–70 16–74 17–70

a Valores positivos-negativos são médias ±DP. b A raça ou o grupo étnico foram autodeclarados.

Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.Todos os direitos reservados.


Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinadosperíodo basal: estudos BENCHMRK combinadosaa

Característica EstudosBENCHMRK Combinados


(N=462)

Grupos doPlacebo(N=237)

Sexo — n (%)Masculino 405 (87,7) 210 (88,6)Feminino 57 (12,3) 27 (11,4)

Raça ou grupo étnico — n (%)b

Branco 300 (64,9) 173 (73,0)Negro 66 (14,3) 26 (11,0)Asiático 16 (3,5) 6 (2,5)Hispânico 53 (11,5) 19 (8,0)Outro 27 (5,8) 13 (5,5)

Região — n (%)América do Norte 192 (41,6) 99 (41,8)América do Sul 61 (13,2) 31 (13,1)Ásia ou Austrália 38 (8,2) 20 (8,4)Europa 171 (37,0) 87 (36,7)

Idade — anosMédia 46±9 45±8Mediana 45 45Variação 16–74 17–70

aValores positivos-negativos são médias ±DP. bA raça ou o grupo étnico foram autodeclarados.



Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal período basal de acordo com o grupo de estudode acordo com o grupo de estudoaa

Característica BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 EstudosBENCHMRK Combinados






(N=462)


Contagem de células CD4— por mm3

Média 156±139 153±152 146±143 163±149 151±141 158±150

Mediana 140 105 102 132 119 123

Variação 1–792 3–759 1–757 0–674 1–792 0–759

Nível de RNA de HIV-1 no plasma -cópias log10/mlb

Média 4.6±0,8 4.5±0,8 4.7±0,8 4.7±0,7 4.6±0,8 4.6±0,8

Mediana 4,8 4,6 4,8 4,7 4,8 4,7

Variação 2,6–5,9 2,3–5,9 2,3–5,9 2,3–5,9 2,3–5,9 2,3–5,9

Histórico de AIDS — n (%) 217 (93,5) 105 (89,0) 210 (91,3) 110 (92,4) 427 (92,4) 215 (90,7)

Tratamento anti-retroviral prévio

Anos de uso

Mediana 11 10 10 10 10 10

Variação interquartil 8–13 8–12 7–12 7–13 7–12 8–12

Número de medicações

Mediana 12 12 12 12 12 12

Variação interquartil 9–14 9–14 9–15 9–14 9–15 9–14aOs valores positivos-negativos são médias ±DP. bA faixa diagnóstica do ensaio convencional de reação em cadeia da polimerase foi de 400 a 750.000 cópias/ml.Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med 2008:359(4):339-354 Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.


Características selecionadas dos pacientes no período Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinadosbasal: estudos BENCHMRK combinadosaa

Característica EstudosBENCHMRK Combinados

Grupos deRaltegravir (N=462)

Grupos do Placebo (N=237)

Contagem de células CD4 — por mm3

Média 151±141 158±150

Mediana 119 123

Variação 1–792 0–759

Nível de RNA de HIV-1 no Plasma— cópias log10/mlb

Média 4,6±0,8 4,6±0,8

Mediana 4,8 4,7

Variação 2,3–5,9 2,3–5,9

Histórico de AIDS — n (%) 427 (92,4) 215 (90,7)

Tratamento anti-retroviral prévio

Anos de uso

Mediana 10 10

Variação interquartil 7–12 8–12

Número de medicações

Mediana 12 12

Variação interquartil 9–15 9–14

aOs valores positivos-negativos são médias ±DP. bA faixa diagnóstica do ensaio convencional de reação em cadeia da polimerase foi de 400 a 750.000 cópias/ml.



Características selecionadas dos pacientes no período Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudobasal de acordo com o grupo de estudo


Grupo deRaltegravir

(N=232)






Co-infecção com hepatite — n (%)a

Sem hepatite B ou C 183 (78,9) 91 (77,1) 202 (87,8) 110 (92,4) 385 (83,3) 201 (84,8)

Apenas hepatite B 14 (6,0) 3 (2,5) 22 (9,6) 4 (3,4) 36 (7,8) 7 (3,0)

Apenas hepatite C 31 (13,4) 22 (18,6) 6 (2,6) 5 (4,2) 37 (8,0) 27 (11,4)

Hepatite B e C 4 (1,7) 2 (1,7) 0 0 4 (0,9) 2 (0,8)

Estrato de distribuição randômica — n (%)

Enfuvirtida no OBT 88 (37,9) 43 (36,4) 87 (37,8) 46 (38,7) 175 (37,9) 89 (37,6)

Resistência a >1 IPb 225 (97,0) 112 (94,9) 222 (96,5) 114 (95,8) 447 (96,8) 226 (95,4)

a Infecção por hepatite B foi definida como um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, e infecção por hepatite C foi definida como um teste positivo para anticorpo anti-hepatite C.

bIP = inibidor de protease.

Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.

Todos os direitos reservados.


Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinadosperíodo basal: estudos BENCHMRK combinados

Característica Estudos BENCHMRK Combinados


(N=462)


Co-infecção com hepatite — n (%)a

Sem hepatite B ou C 385 (83,3) 201 (84,8)

Apenas hepatite B 36 (7,8) 7 (3,0)

Apenas hepatite C 37 (8,0) 27 (11,4)

Hepatite B e C 4 (0,9) 2 (0,8)

Estrato de distribuição randômica — n (%)

Enfuvirtida no OBT 175 (37,9) 89 (37,6)

Resistência a >1 IPb 447 (96,8) 226 (95,4)aInfecção por hepatite B foi definida como um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B e infecção por hepatite C foi definida como um teste positivo para anticorpo anti-hepatite C.

bIP = inibidor de protease.

Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.

Todos os direitos reservados.


Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudoperíodo basal de acordo com o grupo de estudo

Característica BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados

Grupo deRaltegravir

(N=232)

Grupo do Placebo(N=118)




(N=462)


Número de fármacos do tratamento anti-retroviral no OBT

Mediana 4 4 4 4 4 4Variação 1–7 2–6 2–6 2–7 1–7 2–7

Uso de enfuvirtida no OBT — n (%)

Não 144 (62,1) 75 (63,6) 143 (62,2) 73 (61,3) 287 (62,1) 148 (62,4)Sim, em pacientes que usaram enfuvirtida anteriormente 40 (17,2) 19 (16,1) 43 (18,7) 22 (18,5) 83 (18,0) 41 (17,3)

Sim, em pacientes que não usaram enfuvirtidaa 48 (20,7) 24 (20,3) 44 (19,1) 24 (20,2) 92 (19,9) 48 (20,3)

Uso de darunavir no OBT — n (%)

Não 156 (67,2) 83 (70,3) 122 (53,0) 55 (46,2) 278 (60,2) 138 (58,2)Sim, em pacientes que usaram darunavir anteriormente 14 (6,0) 5 (4,2) 4 (1,7) 4 (3,4) 18 (3,9) 9 (3,8)

Sim, em pacientes que não usaram darunavira 62 (26,7) 30 (25,4) 104 (45,2) 60 (50,4) 166 (35,9) 90 (38,0)

aPara fins de cálculo dos escores de sensibilidade, o uso de enfuvirtida nos pacientes que não receberam enfuvirtida anteriormente foi sempre contabilizado como uma medicação ativa no OBT e o uso do darunavir nos pacientes que não receberam darunavir anteriormente foi sempre contado como um IP ativo no OBT.

Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.


Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinadosperíodo basal: estudos BENCHMRK combinados




Número de fármacos do tratamento anti-retroviral no OBT

Mediana 4 4Variação 1–7 2–7

Uso de enfuvirtida no OBT — n (%)Não 287 (62,1) 148 (62,4)Sim, em pacientes que usaram enfuvirtuda anteriormente 83 (18,0) 41 (17,3)

Sim, em pacientes que não usaram enfuvirtidaa 92 (19,9) 48 (20,3)

Uso de darunavir no OBT — n (%)Não 278 (60,2) 138 (58,2)Sim, em pacientes que usaram darunavir previamente 18 (3,9) 9 (3,8)

Sim, em pacientes que não usaram darunavira 166 (35,9) 90 (38,0)

aPara fins de cálculo dos escores de sensibilidade, o uso de enfuvirtida em pacientes que não receberam enfuvirtida anteriormente foi sempre contado como uma medicação ativa no OBT e o uso de darunavir em pacientes que não receberam darunavir anteriormente foi sempre contado como um IP no OBT.



Características selecionadas dos pacientes no Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudoperíodo basal de acordo com o grupo de estudo


Grupo de Raltegravir

(N=232)



Grupo doPlacebo(N=119)


(N=462)


Número de IPs ativos no OBT- n (%)a

0 101 (43,5) 55 (46,6) 67 (29,1) 43 (36,1) 168 (36,4) 98 (41,4)

≥1 123 (53,0) 61 (51,7) 155 (67,4) 76 (63,9) 278 (60,2) 137 (57,8)

Dados ausentes 8 (3,4) 2 (1,7) 8 (3,5) 0 16 (3,5) 2 (0,8)

Escore de sensibilidade fenotípica -n (%)b

0 45 (19,4) 21 (17,8) 24 (10,4) 23 (19,3) 69 (14,9) 44 (18,6)

1 67 (28,9) 39 (33,1) 78 (33,9) 33 (27,7) 145 (31,4) 72 (30,4)

2 67 (28,9) 33 (28,0) 75 (32,6) 33 (27,7) 142 (30,7) 66 (27,8)

≥3 44 (19,0) 21 (17,8) 41 (17,8) 27 (22,7) 85 (18,4) 48 (20,3)

Dados ausentes 9 (3,9) 4 (3,4) 12 (5,2) 3 (2,5) 21 (4,5) 7 (3,0)

Escore de sensibilidade genotípica - n (%)b

0 70 (30,2) 34 (28,8) 45 (19,6) 32 (26,9) 115 (24,9) 66 (27,8)

1 76 (32,8) 48 (40,7) 102 (44,3) 48 (40,3) 178 (38,5) 96 (40,5)

2 57 (24,6) 22 (18,6) 54 (23,5) 27 (22,7) 111 (24,0) 49 (20,7)

≥3 26 (11,2) 13 (11,0) 25 (10,9) 10 (8,4) 51 (11,0) 23 (9,7)Dados ausentes 3 (1,3) 1 (0,8) 4 (1,7) 2 (1,7) 7 (1,5) 3 (1,3)

aO número de IPs ativos foi determinado por testes de resistência fenotípica. Para os pacientes cujos resultados dos testes de resistência genotípica ou fenotípica (ou ambos) estavam ausentes, o número de IPs ativos no OBT recebeu um valor ≥1 quando darunavir foi usado e o paciente não havia recebido anteriormente darunavir.

bOs escores de sensibilidade fenotípica e genotípica representam o número total de fármacos de tratamento anti-retroviral usados como parte do OBT ao qual o HIV de um paciente era totalmente sensível, conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica e genotípica.



Características dos pacientes selecionadas no Características dos pacientes selecionadas no período basal: estudos BENCHMRK combinadosperíodo basal: estudos BENCHMRK combinados




Número de IPs ativos no OBT — n (%)a

0 168 (36,4) 98 (41,4)≥1 278 (60,2) 137 (57,8)Dados ausentes 16 (3,5) 2 (0,8)

Escore de sensibilidade fenotípica — n (%)b

0 69 (14,9) 44 (18,6)1 145 (31,4) 72 (30,4)2 142 (30,7) 66 (27,8)≥3 85 (18,4) 48 (20,3)Dados ausentes 21 (4,5) 7 (3,0)

Escore de sensibilidade genotípica — n (%)b

0 115 (24,9) 66 (27,8)1 178 (38,5) 96 (40,5)2 111 (24,0) 49 (20,7)≥3 51 (11,0) 23 (9,7)Dados ausentes 7 (1,5) 3 (1,3)

aO número de IPs ativos foi determinado por meio dos testes de resistência fenotípica. Para os pacientes cujos resultados dos testes de resistência genotípica ou fenotípica (ou ambos) estavam ausentes, o número de IPs ativos no OBT recebeu um valor ≥1 quando darunavir foi usado, e o paciente não havia recebido anteriormente darunavir.

bOs escores de sensibilidade fenotípica e genotípica representam o número total de fármacos de tratamento anti-retrovirais usados como parte do OBT ao qual o HIV de um paciente era totalmente sensível, conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica e genotípica.



Resultados das análises de eficácia, de acordo com a abordagem Resultados das análises de eficácia, de acordo com a abordagem estatística usada para manejar descontinuações e outros dados estatística usada para manejar descontinuações e outros dados

ausentesausentesaa: nível de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml: nível de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml

Tipo de Análise Nível de RNA de HIV-1 no Plasma <400 cópias/ml

Grupo do Raltegravir

Grupo do Placebo

Valor P

Número de pacientes responsivos/número de pacientesincluídos na análise (%)

16ª semana, dados do BENCHMRK-1

Descontinuação relacionada ao tratamento contabilizada como falha 178/227 (78,4) 48/117 (41,0) <0,001

Pacientes que não completaram contabilizados como falha 178/229 (77,7) 48/117 (41,0) <0,001

Ineficácia observada contabilizada como falha 178/224 (79,5) 48/113 (42,5) <0,001




Ineficácia observada contabilizada como falha 177/222 (79,7) 51/117 (43,6) <0,001

48ª semana, dados combinados do BENCHMRK



Ineficácia observada contabilizada como falha 332/443 (74,9) 88/228 (38,6) <0,001aA análise que considerou descontinuações relacionadas ao tratamento como falhas de tratamento foi a abordagem primária pré-especificada para a análise de eficácia. Os valores P foram calculados usando um modelo de regressão logística pré-especificado ajustado ao nível de RNA de HIV-1 no período basal, a presença ou ausência de um IP ativo no OBT (conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica), o uso ou não de darunavir no OBT em pacientes não previamente expostos a darunavir, o uso ou não de enfuvirtida no OBT em pacientes não previamente expostos a enfuvirtida, e o grupo de tratamento.



Resultados das análises de eficácia, de acordo com a abordagem Resultados das análises de eficácia, de acordo com a abordagem estatística usada para contornar descontinuações e outros dados estatística usada para contornar descontinuações e outros dados

ausentesausentesaa: nível de RNA de HIV-1 no plasma <50 cópias/ml: nível de RNA de HIV-1 no plasma <50 cópias/ml

aA análise que contou as descontinuações relacionadas ao tratamento como falhas de tratamento constituiu a abordagem primária pré-especificada para a análise de eficácia. Os valores P foram calculados usando um modelo de regressão logística pré-especificado e ajustado ao nível de RNA de HIV-1 no período basal, a presença ou ausência de um IP ativo no OBT (conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica), o uso ou não de darunavir no OBT em pacientes não previamente expostos a darunavir, o uso ou não de enfuvirtida no OBT em pacientes não previamente expostos a enfuvirtida, e o grupo de tratamento.

Tipo de Análise Nível de RNA de HIV-1 no Plasma <50 cópias/ml

Grupo doRaltegravir

Grupo doPlacebo

Valor P

Número de pacientes responsivos/número de pacientes incluídos na análise (%)


Descontinuação relacionada ao tratamento contada como falha 141/227 (62,1) 39/117 (33,3) <0,001

Pacientes que não completaram contados como falha 141/229 (61,6) 39/117 (33,3) <0,001

Ineficácia observada contada como falha 141/224 (62,9) 39/113 (34,5) <0,001





48ª semana, dados combinados do BENCHMRK






Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml

durante os estudos BENCHMRKdurante os estudos BENCHMRK

As porcentagens mostradas são de pacientes incluídos no estudo BENCHMRK-1 (painel A) e BENCHMRK-2 (painel B). Esses dados, baseados nos ensaios convencionais e ultra-sensíveis, são fornecidos para os pacientes incluídos na análise que contabilizou pacientes que não completaram o estudo como falhas de tratamento. As barras-I representam os intervalos de confiança de 95%.



Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml durante os estudos BENCHMRK<400 cópias/ml ou <50 cópias/ml durante os estudos BENCHMRK

Os dados, baseados nos ensaios convencionais e ultra-sensíveis, são fornecidos para os pacientes incluídos na análise que contou os pacientes que não completaram o estudo como falhas de tratamento. As barras-I representam os intervalos de confiança de 95%.



Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml

durante os estudos BENCHMRKdurante os estudos BENCHMRK

As porcentagens mostradas são de pacientes incluídos no estudo BENCHMRK-1 (painel A) e BENCHMRK-2 (painel B) e para os pacientes dos estudos combinados (painel C).Os dados fornecidos, baseados nos ensaios convencionais e ultra-sensíveis, são de pacientes incluídos na análise que considerou os pacientes que não completaram o estudo como falhas de tratamento. As barras-I representam os intervalos de confiança de 95%.Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.Todos os direitos reservados.


Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRKo período duplo-cego dos estudos BENCHMRKaa

aPara os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo no que se refere a qualquer tipo de evento adverso clínico relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo.

bOcorreu uma morte no grupo do placebo no estudo BENCHMRK-1 15 dias após a descontinuação do tratamento em estudo, portanto fora do período de 14 dias especificado no protocolo.

BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRKCombinados






(N=462)


Número de pacientes (%)

Evento adverso clínico

≥1 Evento 211 (90,9) 100 (84,7) 206 (89,6) 109 (91,6) 417 (90,3) 209 (88,2)

Evento relacionado à medicação

113 (48,7) 64 (54,2) 140 (60,9) 67 (56,3) 253 (54,8) 131 (55,3)

Evento grave 46 (19,8) 21 (17,8) 36 (15,7) 24 (20,2) 82 (17,7) 45 (19,0)

Evento grave relac. a medic. 7 (3,0) 1 (0,8) 4 (1,7) 6 (5,0) 11 (2,4) 7 (3,0)

Morteb 3 (1,3) 3 (2,5) 7 (3,0) 3 (2,5) 10 (2,2) 6 (2,5)

Descontinuação

Devida ao evento 4 (1,7) 4 (3,4) 7 (3,0) 3 (2,5) 11 (2,4) 7 (3,0)

Devida ao evento relac. à medicação

2 (0,9) 1 (0,8) 2 (0,9) 0 4 (0,9) 1 (0,4)

Devida ao evento grave 3 (1,3) 3 (2,5) 6 (2,6) 2 (1,7) 9 (1,9) 5 (2,1)

Devida ao evento graverelacionado à medicação 1 (0,4) 0 1 (0,4) 0 2 (0,4) 0



Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadosperíodo duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadosaa

aPara os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo no que se refere a qualquer tipo de evento adverso clínico relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo.

bOcorreu uma morte no grupo do placebo no estudo BENCHMRK-1 15 dias após a descontinuação do tratamento em estudo, portanto fora do período de 14 dias especificado no protocolo.

EstudosBENCHMRK Combinados

Grupos de Raltegravir

(N=462)


Número de pacientes (porcentagem)

Evento clínico adverso

≥1 Evento 417 (90,3) 209 (88,2)

Evento relacionado à medicação 253 (54,8) 131 (55,3)

Evento grave 82 (17,7) 45 (19,0)

Evento grave relacionado à medicação 11 (2,4) 7 (3,0)

Morteb 10 (2,2) 6 (2,5)

Descontinuação

Devida a evento 11 (2,4) 7 (3,0)

Devida a evento relac. à medicação 4 (0,9) 1 (0,4)

Devida a evento grave 9 (1,9) 5 (2,1)

Devida a evento grave relacionado à medicação 2 (0,4) 0



Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadosperíodo duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadosaa

BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados








Evento Laborat. Adverso

≥1 Evento 62 (26,7) 25 (21,2) 56 (24,3) 30 (25,2) 118 (25,5) 55 (23,2)

Evento relac. à medicação 38 (16,4) 17 (14,4) 30 (13,0) 15 (12,6) 68 (14,7) 32 (13,5)

Evento grave 2 (0,9) 0 1 (0,4) 1 (0,8) 3 (0,6) 1 (0,4)

Evento grave relac. à medic. 0 0 0 0 0 0

Morte 0 0 0 0 0 0

Descontinuação

Devida a evento 0 0 1 (0,4) 0 1 (0,2) 0

Devida a evento relacionado à medicação 0 0 0 0 0 0

Devida a evento grave 0 0 0 0 0 0

Devida a evento grave relacionado à medicação 0 0 0 0 0 0

aPara os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo no que se refere a qualquer tipo de evento adverso laboratorial relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo.



Tipos e freqüência de eventos laboratoriais adversos durante Tipos e freqüência de eventos laboratoriais adversos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadoso período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadosaa

Estudos BENCHMRKCombinados


(N=462)



Evento Laboratorial Adverso

≥1 Evento 118 (25,5) 55 (23,2)

Evento relacionado à medicação 68 (14,7) 32 (13,5)

Evento grave 3 (0,6) 1 (0,4)

Evento grave relacionado à medicação 0 0

Morte 0 0

Descontinuação

Devida a evento 1 (0,2) 0

Devida a evento relacion. à medic 0 0

Devida a evento grave 0 0

Devida a evento grave relac. à medicação 0 0

aPara os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo quanto a qualquer tipo de evento laboratorial adverso relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo.

Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.Todos os Direitos Reservados.


Eventos adversos clínicos durante o período Eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRKduplo-cego dos estudos BENCHMRK

BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRKCombinados

Grupo de Raltegravir

(N=232)

Grupo do Placebo (N=118)




(N=462)


Evento adverso clínico comum relacionado à medicação e de intensidade moderadaa grave — n (%)a

Diarréia 6 (2,6) 5 (4,2) 14 (6,1) 5 (4,2) 20 (4,3) 10 (4,2)

Náusea 2 (0,9) 3 (2,5) 9 (3,9) 4 (3,4) 11 (2,4) 7 (3,0)

Cefaléia 5 (2,2) 3 (2,5) 7 (3,0) 0 12 (2,6) 3 (1,3)

Fadiga 1 (0,4) 0 6 (2,6) 2 (1,7) 7 (1,5) 2 (0,8)

Reação no local da injeção 6 (2,6) 4 (3,4) 7 (3,0) 5 (4,2) 13 (2,8) 9 (3,8)

Dor no local da injeção 5 (2,2) 1 (0,8) 2 (0,9) 1 (0,8) 7 (1,5) 2 (0,8)

aOs eventos clínicos adversos relacionados são aqueles que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes em qualquer grupo de tratamento e determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de uma medicação em estudo. Reação no local da injeção e dor no local da injeção foram atribuídas à injeção de enfuvirtida.



Eventos adversos clínicos durante o período Eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK duplo-cego dos estudos BENCHMRK

combinadoscombinadosEstudos BENCHMRK

Combinados

Grupos de Raltegravir (N=462)


Evento clínico adverso comum relacionado à medicação de intensidade moderada a grave — n (%)a

Diarréia 20 (4,3) 10 (4,2)

Náusea 11 (2,4) 7 (3,0)

Cefaléia 12 (2,6) 3 (1,3)

Fadiga 7 (1,5) 2 (0,8)

Reação no local da injeção 13 (2,8) 9 (3,8)

Dor no local da injeção 7 (1,5) 2 (0,8)

aOs eventos clínicos adversos relacionados são aqueles que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes em qualquer grupo de tratamento e determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de uma medicação em estudo. Reação no local de injeção e dor no local da injeção foram atribuídas à injeção de enfuvirtida.

Reproduzidos sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society.Todos os direitos reservados.


Anormalidades laboratoriais durante o período Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRKduplo-cego dos estudos BENCHMRK

BENCHMRK-1 BENCHMRK-2Estudos

BENCHMRK Combinados

Grupo deRaltegravir(N= 232)

Grupo doPlacebo

(N= 118)


Grupo doPlacebo(N= 119)

Grupos deRaltegravir (N= 462)

Grupos doPlacebo(N= 237)

Anormalidade Laboratorial de Grau 3 ou 4 — %a

Contagem absoluta de neutrófilos <750 células/mm3 3,4 2,5 4,8 5,9 4,1 4,2

Hemoglobina <7,5 g/dl 1,7 0,8 0,4 0 1,1 0,4

Contagem de plaquetas <50.000/mm3 2,6 1,7 0,4 0 1,5 0,8

Colesterol-LDL de jejum≥190 mg/dl(4,9 mmol/l)b 7,8 6,4 2,8 1,8 5,3 4,1

Colesterol total de jejum>300 mg/dl (7,8 mmol/l) 11,6 4,2 4,3 5,0 8,0 4,6

Triglicérides de jejum>750 mg/dl (8,5 mmol/l) 7,3 2,5 9,6 7,6 8,4 5,1

Glicemia de jejum >250 mg/dl (13,9 mmol/l) 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7

aO grau de anormalidade laboratorial foi designado com base nos critérios DAIDS. Os resultados dos exames laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados.

bOs dados sobre LDL-colesterol de jejum estavam disponíveis para 218 pacientes em cada grupo de raltegravir e 109 pacientes em cada grupo do placebo.



Anormalidades laboratoriais durante o período Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinadosduplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados

EstudosBENCHMRK Combinados


(N=462)


Anormalidade laboratorial de graus 3 ou 4 — %a

Contagem absoluta de neutrófilos<750 células/mm3 4,1 4,2

Hemoglobina <7,5 g/dl 1,1 0,4

Cont. plaquetas <50.000/mm3 1,.5 0,8

LDL colesterol de jejum≥190 mg/dl(4,9 mmol/l)b 5,3 4,1

Colesterol total em jejum>300 mg/dl (7,8 mmol/l) 8,0 4,6

Triglicérides em jejum>750 mg/dl (8,5 mmol/l) 8,4 5,1

Glicemia de jejum >250 mg/dl (13,9 mmol/l) 1,7 1,7

aO grau de anormalidade laboratorial foi designado com base nos critérios DAIDS. Os resultados dos exames laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados.

bOs dados sobre colesterol-LDL de jejum estavam disponíveis para 218 pacientes em cada grupo de raltegravir e 109 pacientes em cada grupo do placebo.



Anormalidades laboratoriais durante o período Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRKduplo-cego dos estudos BENCHMRK

BENCHMRK-1 BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados


Grupo doPlacebo

(N= 118)


Grupo doPlacebo(N= 119)

Grupos deRaltegravir (N= 462)

Grupos doPlacebo(N= 237)


Creatinina >1,8 x LSN 0 0 2,6 2,5 1,3 1,3

Bilirrubina total >2,5 x LSN 4,3 0,8 3,0 4,2 3,7 2,5

Fosfatase alcalina >5 x LSN 1,7 2,5 0,4 0,8 1,1 1,7

Amilase pancreática >2 x LSN 3,9 2,5 4,8 2,5 4,3 2,5

Lipase >3 x LSN 1,7 0,8 0,4 0,8 1,1 0,8

Aspartato aminotransferase >5 x LSN

3,0 3,4 3,9 5,0 3,5 4,2

Alanina aminotransferase >5 x LSN

6,5 4,2 2,2 2,5 4,3 3,4

Creatina quinase >10 x LSN 4,7 2,5 6,1 4,2 5,4 3,4aO grau de anormalidade laboratorial foi atribuído com base nos critérios DAIDS. À exceção da creatina quinase, os resultados dos testes laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados.



Anormalidades laboratoriais durante o período Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK duplo-cego dos estudos BENCHMRK

combinadoscombinadosEstudos

BENCHMRK Combinados




Creatinina >1,8 x LSN 1,3 1,3

Bilirrubina total >2,5 x LSN 3,7 2,5

Fosfatase alcalina >5 x LSN 1,1 1,7

Amilase pancreática >2 x LSN 4,3 2,5

Lipase >3 x LSN 1,1 0,8

Aspartato aminotransferase >5 x LSN

3,5 4,2

Alanina aminotransferase >5 x LSN

4,3 3,4

Creatina quinase >10 x LSN 5,4 3,.4

aO grau de anormalidade laboratorial foi atribuído com base nos critérios DAIDS. À exceção da creatina quinase, os resultados dos testes laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados.



Casos de câncer diagnosticados durante o Casos de câncer diagnosticados durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK período duplo-cego dos estudos BENCHMRK

combinadoscombinadosaaAté a 48ª semana, foram detectados casos de câncer em 3,5% dos pacientes tratados

com raltegravir e em 1,7% dos que receberam placebo; com ajuste para a extensão do acompanhamento, o risco relativo de câncer nos grupos tratados com raltegravir foi de 1,54 (IC 95%, 0,50 a 6,34).

Tipo de Câncer Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237)Novo Recidiva Novo Recidiva

Número de pacientes

Qualquer tipo de câncer 10 6 3 1Sarcoma de Kaposi 1 1 0 0Linfoma Não-Hodgkin

Célula B 1 1 0 0Célula T 1 0 0 0Não especificado 0 0 1 0

Carcinoma anal de células escamosas

Invasivo 2 0 2 0Carcinoma in situ 1 2 0 0

Adenocarcinoma retal 1 0 0 0Carcinoma hepatocelular 1 0 0 0Câncer de pele

Carcinoma de células basais 0 1 0 1Carcinoma de células escamosas 2 1 0 0

Carcinoma laríngeo de células escamosas 1 0 0 0aUm paciente no grupo de raltegravir recebeu diagnóstico de sarcoma de Kaposi e carcinoma anal. As recidivas incluíram recorrência ou progressão de cânceres inicialmente diagnosticados antes da inclusão no estudo.



ConclusõesConclusões

● Em pacientes com poucas opções terapêuticas disponíveis, o raltegravir combinado ao tratamento otimizado de base propiciou supressão superior do HIV-1 em comparação com o tratamento otimizado de base isoladamente, apesar da presença de vírus com resistência a três classes de medicamentos

● A potente supressão da viremia observada na 16ª semana nos pacientes que receberam raltegravir foi em geral alcançada na 4ª semana e mantida até a 48ª semana

● Até a 48ª semana, foram detectados casos de câncer em 3,5% dos pacientes tratados com raltegravir e em 1,7% daqueles que receberam placebo; com ajuste para a extensão do acompanhamento, o risco relativo de câncer no grupo tratado com raltegravir foi de 1,54 (IC 95%, 0,50 a 6,34)

● No geral, os perfis de eventos adversos foram similares nos esquemas envolvendo raltegravir e placebo



MC 501/08 07-2009-RTG-08-BR-(W-1266208)-501-SSMC 501/08 07-2009-RTG-08-BR-(W-1266208)-501-SS Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.

Todos os direitos reservados.Todos os direitos reservados.

Nota: Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

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