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Análises de subgrupo e resistência de Análises de subgrupo e resistência de raltegravir e infecção pelo HIV-1 raltegravir e infecção pelo HIV-1

resistente resistente Dr. David A. Cooper, D Sc; Dr. Roy T. Steigbigel; Dr. Jose M. Gatell, PhD;

Dr. Jurgen K. Rockstroh; Dra. Christine Katlama; Dr. Patrick Yeni; Dr. Adriano Lazzarin; Dr. Bonaventura Clotet; Dr. Princy N. Kumar; Dr. Joseph E. Eron; Dr. Mauro Schechter, PhD;

Dr. Martin Markowitz; Dra. Mona R. Loutfy, MPH; Dr. Jeffrey L. Lennox; Jing Zhao, PhD;Joshua Chen, PhD; Desmond M. Ryan, BS; Rand R. Rhodes, MS; John A. Killar, MS;

Lucinda R. Gilde, BS; Kim M. Strohmaier, BS; Anne R. Meibohm, PhD; Michael D. Miller, PhD;Daria J. Hazuda, PhD; Michael L. Nessly, MS; Dr. Mark J. DiNubile; Dr. Robin D. Isaacs;

Dr. Hedy Teppler e Dr. Bach-Yen Nguyen pelas Equipes dos Estudos BENCHMRK

Cooper, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365.


Desenho dos estudos BENCHMRK 1 e 2Desenho dos estudos BENCHMRK 1 e 2● Duplo-cego, controlado com placebo, com distribuição randômica com DSMBa

Raltegravir 400 mg 2x/dia + OBTP018 (n=234)P019 (n=232)

Placebo + OBTP018 (n=118)P019 (n=119)

Infectados pelo HIV-1Resistente a três classes de

medicamentosRNA de HIV-1 >1000 cópias/ml

Sem limite de células CD4

BENCHMRK-1 (P018) (N=352)(Europa, Ásia/Pacífico e Peru)

BENCHMRK-2 (P019) (N=351)(América do Norte e do Sul)

Desfechos primários: 16ª semana

Duração planejada: Semana 156

2:1

aDSMB = comitê de monitorização de dados e de segurança.bOBT = tratamento otimizado de base.CART = anti-retroviral.

● A OBTb foi selecionada pelo pesquisador com base nos testes de resistência do período basal e no histórico terapêutico. Foram permitidos ARTsc experimentais selecionados, incluindo darunavir e tipranavir

● Análise primária (16ª semana) e análise secundária (48ª semana)– Desfechos de eficácia

• RNA de HIV-1 <400 cópias/ml na 16ª semana (Primário)• RNA de HIV-1 <50 cópias/ml; alteração na contagem de células CD4 em relação ao período basal

● Pacientes com falha virológica após ≥16 semanas de tratamento puderam ser incluídos no braço tratado com raltegravir pós-falha virológica em esquema aberto (OLPVF)



MétodosMétodos

● Foi realizada avaliação da eficácia de raltegravir e do desenvolvimento de resistência viral em 2 estudos idênticos envolvendo pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) com resistência a três classes de medicamentos

● As análises de subgrupo dos dados da 48ª semana nos dois estudos foram realizadas de acordo com os fatores prognósticos basais

– Fatores prognósticos potenciais pré-especificados (exceto para a combinação de enfuvirtida e darunavir na OBT)

– Abordagem de falha observada– Análise combinada dos dados compilados dos 2 estudos

● A genotipagem do gene de integrase foi realizada nos pacientes que receberam raltegravir e que apresentaram falha virológica



Características basais selecionadas dos pacientes Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2

Característica

Grupos de Raltegravir

(N=462)

Grupos do Placebo

(N=237)

Número (%)

Sexo

Masculino 405 (88) 210 (89)

Feminino 57 (12) 27 (11)

Raça ou grupo étnico*

Branca 300 (65) 173 (73)

Negra 66 (14) 26 (11)

Asiática 16 (3) 6 (3)

Hispânica 53 (11) 19 (8)

Outra 27 (6) 13 (5)

Região

América do Norte 192 (42) 99 (42)

América do Sul 61 (13) 31 (13)

Ásia ou Austrália 38 (8) 20 (8)

Europa 171 (37) 87 (37)

Subtipo viral

Subtipo B 415 (90) 219 (92)

Outro 39 (8) 15 (6)

Dados ausentes 8 (2) 3 (1)

*A raça ou o grupo étnico foram auto-relatados.

Reproduzido sob permissão de Cooper DA et al. N Engl J Med. 2008;359(4):355–365. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.



Característica

Grupos de Raltegravir

(N=462)

Grupos do Placebo

(N=237)

Número (%)

Nível de RNA de HIV-1 no Plasma

≤50.000 cópias/ml 217 (47) 125 (53)

>50.000 e ≤100.000 cópias/ml 81 (18) 34 (14)

>100.000 cópias/ml 164 (35) 78 (33)

Contagem de células CD4

≤50/mm3 146 (32) 78 (33)

>50 e ≤200/mm3 173 (37) 85 (36)

>200/mm3 142 (31) 74 (31)

Dados ausentes 1 (<1) 0



Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no Características basais selecionadas dos pacientes incluídos no BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2

CaracterísticaGrupos de Raltegravir

(N=462)Grupos do Placebo

(N=237)

Número (%)

Uso de enfuvirtida na OBT

Não 287 (62) 148 (62)

Sim, naqueles que usaram enfuvirtida anteriormente 83 (18) 41 (17)

Sim, naqueles que não usaram enfuvirtida 92 (20) 48 (20)

Uso de darunavir na OBT

Não 278 (60) 138 (58)

Sim, naqueles que usaram darunavir anteriormente 18 (4) 9 (4)

Sim, naqueles que não usaram darunavir 166 (36) 90 (38)

Uso de tipranavir na OBT

Não 364 (79) 193 (81)

Sim

Por teste fenotípico

HIV-1 resistente a tipranavir 41 (9) 19 (8)

HIV-1 sensível a tipranavir 53 (11) 25 (11)

Dados ausentes 4 (1) 0

Por teste genotípico

HIV-1 resistente a tipranavir 44 (10) 22 (9)

HIV-1 sensível a tipranavir 53 (11) 22 (9)

Dados ausentes 1 (<1) 0




CaracterísticaGrupos de Raltegravir

(N=462)Grupos do Placebo

(N=237)

Número (%)

Número de IPsa ativos na OBT (por teste fenotípico)b

0 168 (36) 98 (41)

≥1 278 (60) 137 (58)


Escore de sensibilidade fenotípicac

0 69 (15) 44 (19)

1 145 (31) 72 (30)

2 142 (31) 66 (28)

≥3 85 (18) 48 (20)


Escore de sensibilidade genotípicac

0 115 (25) 66 (28)

1 178 (39) 96 (41)

2 111 (24) 49 (21)

≥3 51 (11) 23 (10)

Dados ausentes 7 (2) 3 (1)aIP = inibidor de protease. bDarunavir na OBT de pacientes que não receberam darunavir previamente foi contado como um IP ativo.cO primeiro uso de enfuvirtida na OBT foi contado como uma medicação ativa e acrescentado aos escores de sensibilidade fenotípica e genotípica. O primeiro uso de darunavir na OBT foi contado como uma medicação ativa e acrescentado aos escores de sensibilidade fenotípica e genotípica.



Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 cópias/ml de acordo com o subgrupo cópias/ml de acordo com o subgrupo na 48na 48aa semana semana

Subgrupo Taxas de resposta Diferença nas taxas de resposta

Grupos de raltegravir Grupos do placebo

Número com resposta/número total (%) % (IC 95%)

Total 285/443 (64) 78/228 (34)

Nível de RNA de HIV-1 no período basal

≤50.000 cópias/ml 156/210 (74) 56/118 (47)

>50.000 cópias/ml 129/233 (55) 22/110 (20)

≤100.000 cópias/ml 210/287 (73) 66/152 (43)

>100.000 cópias/ml 75/156 (48) 12/76 (16)

Contagem de células CD4 no período basal

≤50/mm3 69/139 (50) 15/75 (20)

>50 and ≤200/mm3 112/167 (67) 32/82 (39)

>200/mm3 103/136 (76) 31/71 (44)

Número de IPs ativos na OBT

0 88/163 (54) 13/96 (14)

≥1 188/264 (71) 64/130 (49)

Escore de sensibilidade fenotípica

0 33/65 (51) 1/44 (2)

1 83/137 (61) 20/69 (29)

2 99/139 (71) 24/62 (39)

≥3 58/82 (71) 28/46 (61)

Escore de sensibilidade genotípica

0 50/112 (45) 2/65 (3)

1 111/166 (67) 34/92 (37)

2 84/109 (77) 29/47 (62)

≥3 35/49 (71) 11/21 (52)

-50 -25 25 500 75A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento.


Favorece Grupo Placebo Favorece Grupo Raltegravir


Alterações médias na contagem de células CD4 de acordo Alterações médias na contagem de células CD4 de acordo com o subgrupo com o subgrupo entre o período basal e a 48ª semanaentre o período basal e a 48ª semana

SubgrupoAlteração média na contagem de células CD4

em relação ao período basal (IC 95%)Diferença na alteração média

(IC 95%)

Grupos de raltegravir Grupos do placeboCélulas/mm3 células/mm3

Total 109 (98 a 121) 45 (32 a 57)

Nível de RNA de HIV-1 no período basal

≤50.000 cópias/ml 84 (69 a 100) 48 (28 a 68)

>50.000 cópias/ml 132 (115 a 148) 41 (26 a 56)

≤100.000 cópias/ml 100 (86 a 115) 49 (33 a 65)

>100.000 cópias/ml 126 (107 a 144) 36 (17 a 55)

Contagem de células CD4 no período basal

≤50/mm3 121 (100 a 142) 33 (18 a 48)

>50 and ≤200/mm3 104 (88 a 119) 47 (28 a 66)

>200/mm3 104 (80 a 129) 54 (24 a 84)

Número de IPs ativos na OBT

0 85 (68 a 101) 12 (0 a 24)

≥1 124 (108 a 140) 69 (50 a 88)

Escore de sensibilidade fenotípica

0 71 (47 a 96) 11 (-10 a 32)

1 111 (86 a 135) 51 (23 a 78)

2 119 (102 a 137) 42 (20 a 63)

≥3 119 (90 a 148) 66 (38 a 95)

Escore de sensibilidade genotípica

0 81 (55 a 106) 11 (-4 a 26)

1 113 (96 a 130) 44 (24 a 63)

2 145 (122 a 168) 87 (49 a 125)

≥3 79 (43 a 115) 51 (19 a 83)

-50 0 100 15050 200A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento.

OBT significa terapia otimizada de base.




Subgrupo Taxas de resposta Diferença nas taxas de resposta

Grupos de raltegravir

Grupos do placebo

Número com resposta/número total (%)

% (IC 95%)

Total 285/443 (64) 78/228 (34)

Uso de enfuvirtida ou darunavir na OBT

Primeiro uso de enfuvirtida e darunavir 39/44 (89) 15/22 (68)

Primeiro uso de enfuvirtida; nenhum uso de darunavir 36/45 (80) 13/23 (57)

Primeiro uso de darunavir; nenhum uso de enfuvirtida 52/75 (69) 22/47 (47)

Nenhum uso de enfuvirtida ou darunavir 115/191(60) 18/90 (20)

Uso de tipranavir na OBT

Não 230/346(66) 67/188 (36)

Sim, HIV-1 resistente a tipranavir (por teste fenotípico)

20/41 (49) 4/18 (22)

Sim, HIV-1 sensível a tipranavir (por teste fenotípico)

32/52 (62) 7/22 (32)

Sim, HIV-1 resistente a tipranavir (por teste genotípico)

16/44 (36) 3/20 (15)

Sim, HIV-1 sensível a tipranavir (por teste genotípico)

38/52 (73) 8/20 (40)

Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 cópias/ml de Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 <50 cópias/ml de acordo com o uso ou não de agentes anti-retrovirais selecionados acordo com o uso ou não de agentes anti-retrovirais selecionados

na 48ª semanana 48ª semana

-50 -25 25 500 75

A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento. Os dados de pacientes tratados com enfuvirtida ou darunavir como parte de sua OBT eram excluídos desta análise se eles tivessem sido tratados previamente com enfuvirtida ou darunavir, respectivamente. OBT significa terapia otimizada de base.




Alteração média na contagem de células CD4 entre o período basal e Alteração média na contagem de células CD4 entre o período basal e a 48ª semana por agentes anti-retrovirais a 48ª semana por agentes anti-retrovirais selecionadosselecionados na OBT na OBT

SubgrupoGrupo raltegravirMédia (IC 95%)

Grupo placebo Média (IC 95%)

Diferença na alter. média(IC 95%)

Total 109 (98, 121) 45 (32, 57)

Uso de enfuvirtida e/ou darunavir na OBT

Primeiro uso de enfuvirtida e de darunavir 129 (87,171) 81 (35, 127)

Primeiro uso de enfuvirtida; nenhum uso de darunavir

116 (82, 149) 49 (15, 82)

Primeiro uso de darunavir; nenhum uso de enfuvirtida

114 (88, 141) 74 (42, 106)

Nenhum uso de enfuvirtida ou darunavir 104 (85, 124) 25 (5, 45)

Uso de tipranavir (TPV) na OBT

Não 112 (100, 124) 47 (34, 60)

Sim, HIV-1 resistente a TPV (Teste fenotípico)

67 (35, 99) -4 (-29, 21)

Sim, HIV-1 sensível a TPV (Teste fenotípico)

119 (73, 164) 65 (3, 126)

Sim, HIV-1 resistente a TPV (Teste genotípico)

79 (29, 129) 12 (-16, 40)

Sim, HIV-1 sensível a TPV (Teste genotípico)

114 (81, 148) 56 (-13, 124)

Favorece grupo placebo Favorece grupo raltegravir

-50 0 100 15050 200

As barras horizontais representam os intervalos de confiança (IC) de 95% para as diferenças entre os grupos. A linha tracejada vertical de referência representa a estimativa global do efeito do tratamento.



A raça ou o grupo étnico foram auto-relatados. A linha tracejada vertical representa a estimativa global do efeito do tratamento.

Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 < 50 cópias/ml de acordo com as características demográficas e < 50 cópias/ml de acordo com as características demográficas e

subtipo viral subtipo viral na 48ª semanana 48ª semana Subgrupo Taxas de resposta Diferença nas taxas de resposta

Grupos de raltegravir Grupos do placebo

Número com resposta/número total (%) % (IC 95%)

Total 285/443 (64) 78/228 (34)Sexo

Masculino 249/387 (64) 71/201 (35)

Feminino 36/56 (64) 7/27 (26)

Raça ou grupo étnico

Branca 184/289 (64) 59/165 (36)

Negra 39/63 (62) 6/26 (23)

Hispânica 30/50 (60) 4/18 (22)

Região

América do Norte 113/180 (63) 37/95 (39)

América do Sul 41/58 (71) 11/30 (37)

Ásia ou Austrália 30/37 (81) 10/18 (56)

Europa 101/168 (60) 20/85 (24)

Subtipo viral

Subtipo B 256/399 (64) 71/211 (34)

Outro 24/36 (67) 5/14 (36)


-50 -25 25 500 75

Favorece grupo placebo Favorece grupo raltegravir


Alteração média na contagem de células CD4 entre o período Alteração média na contagem de células CD4 entre o período basal e a 48ª semana por sexo, raça, região e subtipo viralbasal e a 48ª semana por sexo, raça, região e subtipo viral

SubgrupoGrupo raltegravirmédia (IC 95%)

Grupo placebo média (IC 95%)

Diferença na alter. média(IC 95%)

Total 109 (98, 121) 45 (32, 57)

Masculino 106 (94, 119) 46 (33, 59)

Feminino 131 (98, 164) 35 (-6, 75)

Brancos 100 (87, 113) 52 (36, 68)

Negros 134 (94, 174) 31 (4, 59)

Hispânicos 103 (70,137) -7 (-34, 19)

América do Norte 103 (87, 118) 43 (26, 59)

América do Sul 109 (75, 142) 45 (6, 85)

Ásia ou Austrália 174 (126, 223) 101 (28, 173)

Europa 103 (82, 123) 35 (15, 54)

Subtipo B do vírus 105 (94, 117) 44 (31, 57)

Subtipo Não-B do vírus 150 (86, 215) 38 (2, 74)

As barras horizontais representam os intervalos de confiança (IC) de 95% para as diferenças entre os grupos. A linha tracejada vertical de referência representa a estimativa global do efeito do tratamento. Favorece Grupo Placebo Favorece Grupo Raltegravir

-50 0 100 15050 200



Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que apresentaram tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que apresentaram

falha virológica na 48ª semanafalha virológica na 48ª semana

Mutação de resistência no gene de integrase do HIV

Genotipagem da integrase

(N=94)

Escore de sensibilidade genotípica no período basal

0 (N=49)

1 (N=27)

≥2 (N=18)

Número de pacientes (%)Mutação conhecida por conferir resistência a raltegravirb 64(68) 38 (78) 20 (74) 6 (33)

Sem alterações nos aminoácidos em relação à seqüência do período basal 25(27) 9 (18) 6 (22) 10 (56)

Alterações nos aminoácidos de efeito fenotípico desconhecidoc 5(5) 2 (4) 1 (4) 2 (11)

aDos 462 pacientes que receberam raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha virológica na 48ª semana; desses, 94 (89%) dispunham de resultados de genotipagem para o período basal e à época da falha virológica e foram incluídos nesta análise. Quatro pacientes para os quais apenas os genótipos do período basal encontravam-se disponíveis não foram incluídos.

bAs mutações de integrase foram N155H, Q148H, Q148K, Q148R, Y143C, Y143R, ou E92Q, em geral em combinação com outras mutações.cQuatro pacientes apresentaram uma única alteração nos aminoácidos (I203M em 3, e G163R em 1) e 1 paciente apresentou múltiplas alterações (S24N, M50I, G70D e L234I). Essas mutações não foram testadas nos ensaios fenotípicos.



Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de Mutações da integrase do HIV-1 observadas durante o período de tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que tratamento em 94 pacientes no grupo de raltegravir que

apresentaram falha virológica na 48ª semanaapresentaram falha virológica na 48ª semana (cont)(cont)

Mutação de resistência no gene de integrase do HIV Sem resposta(N=13)b

Rebote viral (N=81)c

Mutação específica

Nos aminoácidos 148, 155 ou 143 8 (62) 54 (67)

Aminoácido 148 3 (23) 24 (30)

Q148H 1 (8) 12 (15)

Q148K 1 (8) 4 (5)

Q148R 1 (8) 14 (17)

Aminoácido 155 3 (23) 35 (43)

Aminoácido 143 2 (15) 8 (10)

Nenhuma mutação nos aminoácidos 148, 155 ou 143 5 (38) 27 (33)

Outra mutação associada à resistência ao raltegravird 0 2 (2)

Alterações nos aminoácidos de efeito fenotípico desconhecidoe 1 (8) 4 (5)

Nenhuma alteração nos aminoácidos em relação à seqüência do período basal 4 (31) 21 (26)

a Dos 462 pacientes que receberam raltegravir, 105 (23%) apresentaram falha virológica na 48ª semana; desses, 94 (89%) dispunham de resultados de genotipagem para o período basal e à época da falha virológica e foram incluídos nesta análise. Quatro pacientes para os quais apenas os resultados de genotipagem do período basal encontravam-se disponíveis não foram incluídos.

b Ausência de resposta foi definida como um nível log10 de RNA de HIV que não foi reduzido em >1,0; ou que não foi suprimido para <400 cópias/ml, na 16ª semana.C Rebote viral foi definido na 16ª semana, ou após este período, como um nível de RNA de HIV-1 >400 cópias/ml (em 2 medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo)

após redução inicial para <400 cópias/ml ou aumento de >1,0 log10 no nível de RNA de HIV acima do nadir (em 2 medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo). dUm paciente apresentou a mutação E92E/Q e 1 apresentou as mutações L74M e E92Q.eQuatro pacientes apresentaram uma única alteração nos aminoácidos (I203M em 3 e G163R em 1) e 1 paciente apresentou múltiplas alterações (S24N, M50I, G70D e L234I).



ConclusõesConclusões

● O tratamento com raltegravir em combinação com OBT vs OBT isoladamente resultou em benefícios virológicos e imunológicos significativos por pelo menos 48 semanas nos dois estudos BENCHMRK

● As análises de subgrupo demonstraram efeito consistentemente favorável do tratamento com raltegravir independente de:

– carga viral, contagem de células CD4 e escore de sensibilidade genotípica ou fenotípica no período basal

– enfuvirtida, darunavir ou ambos terem sido incluídos na OBT

● Os dados fornecem evidência de que raltegravir será uma adição valiosa ao arsenal atual para o tratamento de pacientes infectados com o HIV-1 resistente a múltiplas medicações



07-2009-RTG-08-BR-(W-1239306)-502-SS07-2009-RTG-08-BR-(W-1239306)-502-SS

07-09 RTG-2008-W-1239306-SS07-09 RTG-2008-W-1239306-SS Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.

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