NeurogenesesNeurogeneses

Slides 27 a 59Slides 27 a 59

DESENVOLVIMENTO CEREBRAL PRÉ-NATALDESENVOLVIMENTO CEREBRAL PRÉ-NATAL

ESTÁGIOS SOBREPOSTOSESTÁGIOS SOBREPOSTOS1- Indução = Ectoderma se torna SN1- Indução = Ectoderma se torna SN2 – Proliferação = neurogênese ou divisão celular intensa2 – Proliferação = neurogênese ou divisão celular intensa3 – Migração = movimento dos neurônios para vários locais do cérebro3 – Migração = movimento dos neurônios para vários locais do cérebro4 – Agregação = neurônio semelhantes se associam – populações4 – Agregação = neurônio semelhantes se associam – populações neurais específicasneurais específicas5- Diferenciação = delineação das células em tipos específicos de5- Diferenciação = delineação das células em tipos específicos de neurotransmissores (início e mais adiante do desen.neurotransmissores (início e mais adiante do desen.6 – Sinaptogênese = formação de circuitos = crescimento e regulação axonais 6 – Sinaptogênese = formação de circuitos = crescimento e regulação axonais

e sinápticos – segregação de grupos de neurônios em vias e conexões e sinápticos – segregação de grupos de neurônios em vias e conexões discreta e lógicasdiscreta e lógicas

7 – Apoptose = morte celular programada – imensa produção de neurônios em 7 – Apoptose = morte celular programada – imensa produção de neurônios em um grupo que opera podando sinapse e vias ineficientes ou redundantesum grupo que opera podando sinapse e vias ineficientes ou redundantes

8 – Rearranjo das sinapses 8 – Rearranjo das sinapses (Bloom, Nelson e Lazerson, 2001)(Bloom, Nelson e Lazerson, 2001)

NEURULAÇÃONEURULAÇÃO A conversão da placa neural em um tubo neuralA conversão da placa neural em um tubo neural SNC – EctodermaSNC – Ectoderma

1º - espessamento do ectoderma = placa neural1º - espessamento do ectoderma = placa neural 2º - sulco neural e goteira 2º - sulco neural e goteira 3º - túbulo neural e crista neural3º - túbulo neural e crista neural

SNCSNC SNP SNP Laminas dentro do túbulo Laminas dentro do túbulo Dilatação do túbulo NeuralDilatação do túbulo Neural Parte cranial – encéfalo primitivo Parte cranial – encéfalo primitivo Parte caudal - medula Parte caudal - medula

Após o fechamento do neuroporo anterior e o começo das três Após o fechamento do neuroporo anterior e o começo das três Divisões/vesículas principais Estágio de agregação = células Divisões/vesículas principais Estágio de agregação = células com estruturas e funções semelhantes se acumulam geograficamente.com estruturas e funções semelhantes se acumulam geograficamente.

Vesículas cheias de líquido precursores do sistema ventricular.Vesículas cheias de líquido precursores do sistema ventricular.Pressão intra vesícula necessária para manter a forma do cérebro e a Pressão intra vesícula necessária para manter a forma do cérebro e a compartimentação em regiões cerebrais específicas compartimentação em regiões cerebrais específicas Ainda ocorre proliferação celular e formação de conexões e neurópilosAinda ocorre proliferação celular e formação de conexões e neurópilos= rede de processos neuronais e gliais localizados entre os axônios – = rede de processos neuronais e gliais localizados entre os axônios – Orienta a forma final da estrutura em construção.Orienta a forma final da estrutura em construção.

Elementos externos também influem na forma e funçãoElementos externos também influem na forma e função

Por volta de 4 semanas o cérebro começa a ficar parecido com sua Por volta de 4 semanas o cérebro começa a ficar parecido com sua versão finalversão finalCom 8 semanas padrão fundamental dos ventrículos = visívelCom 8 semanas padrão fundamental dos ventrículos = visívelVentrículos = forma hidráulica – proliferação ao redor deles.Ventrículos = forma hidráulica – proliferação ao redor deles.Com 12 semanas – 5 divisões formadas – Telencéfalo: Diencéfalo; Com 12 semanas – 5 divisões formadas – Telencéfalo: Diencéfalo; Mesencéfao; Metencéfalo; Mieloencéfalo.Mesencéfao; Metencéfalo; Mieloencéfalo.

O processo de formação e desenvolvimento cerebral é multifacetado e O processo de formação e desenvolvimento cerebral é multifacetado e intrincado, estando suscetível a muitas forças externas e internas, intrincado, estando suscetível a muitas forças externas e internas, desde as diretrizes iniciais dos genes até a dieta, os hormônios, asdesde as diretrizes iniciais dos genes até a dieta, os hormônios, astoxinas ambientais, os traumas e a massa de estímulos sensoriais quetoxinas ambientais, os traumas e a massa de estímulos sensoriais queo inundam com informações novas sobre seu mundo desconhecido.o inundam com informações novas sobre seu mundo desconhecido.

O cérebro fabrica neurônios em uma velocidade surpreendente – O cérebro fabrica neurônios em uma velocidade surpreendente –

começa sua atividade com um número muito maior do que termina.começa sua atividade com um número muito maior do que termina.

Estimativas de 50 a 80% de neurônios a mais – células disfuncionais eEstimativas de 50 a 80% de neurônios a mais – células disfuncionais e

redundantes Necessário a redução de seu tamanho eredundantes Necessário a redução de seu tamanho e

densidade densidade

Apoptose.Apoptose.

Após a proliferação alguns neurônios vão ser eliminados Após a proliferação alguns neurônios vão ser eliminados

Vários fatores Neurotróficos regulam a sobrevida dos neurônios no Vários fatores Neurotróficos regulam a sobrevida dos neurônios no

SNC e SNPSNC e SNP

Alguns fatores de crescimento podem levar a apoptose celularAlguns fatores de crescimento podem levar a apoptose celular

Fatores de Crescimento - NeurotrofinaFatores de Crescimento - Neurotrofina

Peptídeo = pequena cadeia de aminoácido Peptídeo = pequena cadeia de aminoácido Produzida por:Produzida por:Células de suporte Células de suporte → liberadas nos neurônios→ liberadas nos neurôniosNeurônios pré-sinápticos → Liberado nos neurônios pós-Neurônios pré-sinápticos → Liberado nos neurônios pós-

sinápticossinápticosNeurônios pós-sinápticos → Liberado nos neurônios pré-Neurônios pós-sinápticos → Liberado nos neurônios pré-

sinápticossinápticos

(retrógrada)(retrógrada)Liberados em qualquer lugar do cérebroLiberados em qualquer lugar do cérebroPodem ser difundidos e agir a distânciaPodem ser difundidos e agir a distânciaEfeitos mais prolongados que dos NeurotransmissoresEfeitos mais prolongados que dos Neurotransmissores

NGF – Fator de Crescimento nervoso – importante para oNGF – Fator de Crescimento nervoso – importante para o

desenvolvimento dos neurônios simpáticos no período fetal e na suadesenvolvimento dos neurônios simpáticos no período fetal e na sua

manutenção durante toda a vida.manutenção durante toda a vida.

BDNF – Fator Neurotrófico derivado do cérebroBDNF – Fator Neurotrófico derivado do cérebro

NT3 e NT 4/5 – Neurotrofinas 3 e 4/5NT3 e NT 4/5 – Neurotrofinas 3 e 4/5

1 - Receptor monomérico1 - Receptor monomérico2 – BDNF no receptor = associação2 – BDNF no receptor = associaçãoDímero – se liga a 4 moléculasDímero – se liga a 4 moléculasde Fosfato = enzima ativade Fosfato = enzima ativa3- Enzima Ras acoplada no lado interno 3- Enzima Ras acoplada no lado interno da membrana – está ligada a GDPda membrana – está ligada a GDP(guanosina difosfato inativa)(guanosina difosfato inativa)4 – uma proteína adaptadora se liga4 – uma proteína adaptadora se ligaao receptor recrutando uma ptn SOSao receptor recrutando uma ptn SOS= ponte para a Ras= ponte para a Ras5 – GTP substitui a GDP e a Ras =5 – GTP substitui a GDP e a Ras =Ativa Ativa → converte a Raf que se liga→ converte a Raf que se ligaA ptn MEK = A ptn MEK = PROTEINA QUINASE ATIVADA PORPROTEINA QUINASE ATIVADA POR

MITOPGENEO REGULADA EXTRACELULARMENTEMITOPGENEO REGULADA EXTRACELULARMENTE

Fosforila outra proteinas e enzimas envolvidas com aFosforila outra proteinas e enzimas envolvidas com a vida do neurôniovida do neurônio

MAP QUINASE P MAP QUINASE P → Aumenta os níveis de Bcl-2→ Aumenta os níveis de Bcl-2

Induz o crescimento do axônioInduz o crescimento do axônio

Desliga as enzimas destrutivasDesliga as enzimas destrutivas

Mantem a integridade das membranas mitocondriais Mantem a integridade das membranas mitocondriais

MAP Quinase P ativa a enzima PI3 Quinase que inibe as proteínas MAP Quinase P ativa a enzima PI3 Quinase que inibe as proteínas

Apoptóticas – Bad; caspase, GSK-3Apoptóticas – Bad; caspase, GSK-3ββ e Bax e Bax

Os neurônios migram, do centro do cérebro, para as partes certas.Os neurônios migram, do centro do cérebro, para as partes certas.Após a produção de 1 trilhão de neurônios, 100 bilhões migram Após a produção de 1 trilhão de neurônios, 100 bilhões migram

para para os locais corretos para funcionar adequadamente.os locais corretos para funcionar adequadamente.

Uma série de sinais químicos (moléculas de adesão) são Uma série de sinais químicos (moléculas de adesão) são responsáveis responsáveis

pela migração.pela migração.

Inicialmente as células da glia formam a matrizInicialmente as células da glia formam a matriz celular.celular.

Posteriormente pode acompanhar o axônio dePosteriormente pode acompanhar o axônio deoutro neurônio já fixadooutro neurônio já fixadoE depois, ao longo da trilha já traçada pelo E depois, ao longo da trilha já traçada pelo Primeiro neurônioPrimeiro neurônio

As moléculas de adesão fixam-se sobre a superfície neuronal do As moléculas de adesão fixam-se sobre a superfície neuronal do

neurônio que migra e moléculas complementares na superfície da glia neurônio que migra e moléculas complementares na superfície da glia

permitindo que o neurônio migrante se fixe = velcro molecular que permitindo que o neurônio migrante se fixe = velcro molecular que

ancora o neurônio temporariamente e direciona seu caminho ao longo ancora o neurônio temporariamente e direciona seu caminho ao longo

da via pavimentadada via pavimentada

As Neurotrofinas promovem o crescimento, a elaboração e a As Neurotrofinas promovem o crescimento, a elaboração e a

manutenção dos neurônios. Ex; O NEF pode suprimir o programa manutenção dos neurônios. Ex; O NEF pode suprimir o programa

apoptótico de um determinado neurônio já fixado.apoptótico de um determinado neurônio já fixado.

O mecanismo de feedback também garante a sobrevivência do neurônioO mecanismo de feedback também garante a sobrevivência do neurônio

Sinalização recíproca = conexão é funcionalSinalização recíproca = conexão é funcional

Formação de circuitos cerebraisFormação de circuitos cerebrais

Estabelecimento de sinapses finas com neurônios adjacentes ou aEstabelecimento de sinapses finas com neurônios adjacentes ou adistânciadistância

As neurotrofinas, mais uma vez regulam se um axônio vai crescer eAs neurotrofinas, mais uma vez regulam se um axônio vai crescer eQual alvo ele inervará. – axônio pode se deslocar ao longo do cérebro Qual alvo ele inervará. – axônio pode se deslocar ao longo do cérebro seguindo longos caminhos até o alvo certo.seguindo longos caminhos até o alvo certo.

Responsável pela brotamento de axônios nos neurônios por meio de Responsável pela brotamento de axônios nos neurônios por meio de formação de um cone de crescimento axônico. formação de um cone de crescimento axônico.

Na extremidade do cone existem delicadas projeções = filopódios que Na extremidade do cone existem delicadas projeções = filopódios que como dedos, crescem ao longo do neurópilos em busca de conexões.como dedos, crescem ao longo do neurópilos em busca de conexões.

Seguem um gradiente químico, as moléculas de reconhecimento queSeguem um gradiente químico, as moléculas de reconhecimento quePodem ser atrativas ou repulsivas = “rebocadores moleculares”Podem ser atrativas ou repulsivas = “rebocadores moleculares”

Ex 1: Moléculas Semaforinas (colapsinas) induz a ponta do axônio aEx 1: Moléculas Semaforinas (colapsinas) induz a ponta do axônio aColapsar com seu nicho pós-sináptico.Colapsar com seu nicho pós-sináptico.

Ex 2: As Moléculas RAGS direcionam o axônio para longe por meio deEx 2: As Moléculas RAGS direcionam o axônio para longe por meio de ações repulsorasações repulsoras

Ex 3:Semaforinas; Colapsinas; netrinas; moléculas de adesão celular Ex 3:Semaforinas; Colapsinas; netrinas; moléculas de adesão celular neuronal (NCAM), integrinas, caderinas e citocinas supervisionam a neuronal (NCAM), integrinas, caderinas e citocinas supervisionam a interrupção do crescimento axônico, alteração do alvo de comunicação interrupção do crescimento axônico, alteração do alvo de comunicação do neurônio, reparação, regeneração e reconstrução das sinapses do neurônio, reparação, regeneração e reconstrução das sinapses conforme as crescentes tarefas do neurônio.conforme as crescentes tarefas do neurônio.

Existem quatro maneira possíveis de se realizar sinapses:Existem quatro maneira possíveis de se realizar sinapses:

1 e 2 - Atração e repulsão química a distância1 e 2 - Atração e repulsão química a distância

3 e 4 - Atração e repulsão química por contato3 e 4 - Atração e repulsão química por contato

Durante os 5 a 10 anos seguintes e na adolescência o cérebro removeDurante os 5 a 10 anos seguintes e na adolescência o cérebro removesistematicamente metade de todas as conexões sinápticas presentes sistematicamente metade de todas as conexões sinápticas presentes aos 6 anos de idade.aos 6 anos de idade.

Este grande número de neurônios e suas conexões é uma vantagem,Este grande número de neurônios e suas conexões é uma vantagem,entretanto mal adaptativa – a velocidade e a eficiência da transferênciaentretanto mal adaptativa – a velocidade e a eficiência da transferêncianeural de informação = prejudicada.neural de informação = prejudicada.

Grande número permite uma competição entre os neurônios Grande número permite uma competição entre os neurônios garantindo que os melhores sobrevivam e se estabeleçam no circuito garantindo que os melhores sobrevivam e se estabeleçam no circuito neuralneural

Apoptose pode ser comparada a um escultor que começa com Apoptose pode ser comparada a um escultor que começa com mármore e o molda lenta e meticulosamente em um objeto final.mármore e o molda lenta e meticulosamente em um objeto final.No caso em questão o nosso mármore consiste em um grande númeroNo caso em questão o nosso mármore consiste em um grande númerode neurônios funcionais.de neurônios funcionais.

As sinapses são formadas em uma velocidade intensa do nascimento As sinapses são formadas em uma velocidade intensa do nascimento

até os 6 anos de idadeaté os 6 anos de idade

Nesta época existe mais sinapses que em qualquer outro período da Nesta época existe mais sinapses que em qualquer outro período da

Vida.Vida.

Telencéfalo Telencéfalo 77 SEMANASSEMANAS

DiencéfaloDiencéfalo

Encéfalo primitivo Encéfalo primitivo (arquencéfalo)(arquencéfalo)

MetencéfaloMetencéfalo

Mielencéfalo Mielencéfalo

Prosencéfalo3 SEMANAS

Prosencéfalo3 SEMANAS

Mesencéfalo3 SEMANAS

Mesencéfalo3 SEMANAS

Robencéfalo3 SEMANAS

Robencéfalo3 SEMANAS

Prosencéfalo = porção frontal do cérebroProsencéfalo = porção frontal do cérebro

Controle da sensação, percepção, emoção, aprendizagem, pensamento e outras Controle da sensação, percepção, emoção, aprendizagem, pensamento e outras funções intelectuais -- bulbo; tratos olfativos, hemisférios cerebrais, gânglios funções intelectuais -- bulbo; tratos olfativos, hemisférios cerebrais, gânglios nasais, tálamo, tratos ópticos, hipotálamonasais, tálamo, tratos ópticos, hipotálamo

Mesencéfalo = porção intermediária do cérebro que une o tronco cerebral ao Mesencéfalo = porção intermediária do cérebro que une o tronco cerebral ao prosencéfalo e serve de passagem aos estímulos aferentes e eferentesprosencéfalo e serve de passagem aos estímulos aferentes e eferentes

Envolvido em certas funções de processamento sensorial, atenção e excitação Envolvido em certas funções de processamento sensorial, atenção e excitação básicabásica

Robencéfalo = porção posterior do encéfalo que envolve o quarto ventrículoRobencéfalo = porção posterior do encéfalo que envolve o quarto ventrículo

PROSENCÉFALOPROSENCÉFALO

Diencéfalo – desenvolve-se em torno do terceiro ventrículoDiencéfalo – desenvolve-se em torno do terceiro ventrículoestruturas que sintetizam informações sensoriais e regulam estruturas que sintetizam informações sensoriais e regulam comportamento motivado incluindo tálamo e hipotálamocomportamento motivado incluindo tálamo e hipotálamo

Telencéfalo – cérebro novo; envolve os ventrículos laterais Telencéfalo – cérebro novo; envolve os ventrículos laterais regulação de respostas superiores como cognição e a regulação de respostas superiores como cognição e a

previsão.previsão.

Robencéfalo ou tronco encefálico se divide em:Robencéfalo ou tronco encefálico se divide em:

Metencéfalo = cérebro transversoMetencéfalo = cérebro transverso

Mieloencéfalo = cérebro espinhal Mieloencéfalo = cérebro espinhal

Controle do movimento em geral, do equilíbrio e de algumas funções Controle do movimento em geral, do equilíbrio e de algumas funções

vegetativasvegetativas