consenso em paracoccidioidomicose

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(3):297-310, mai-jun, 2006

RELATRIO TCNICO/TECHINICAL REPORT

Consenso em paracoccidioidomicoseGuideliness in paracoccidioidomycosisMaria Aparecida Shikanai-Yasuda1, Flvio de Queiroz Telles Filho2, Rinaldo Pncio Mendes3, Arnaldo Lopes Colombo4, Maria Luiza Moretti5 e Grupo de Consultores do Consenso em Paracoccidioidomicose*1. INTRODUO Micose sistmica endmica de grande interesse para os pases da Amrica Latina, a paracoccidioidomicose (PCM) causada pelo fungo termo-dimrfico Paracoccidioides brasiliensis. Apresenta distribuio heterognea, havendo reas de baixa e alta endemicidade. No adulto, a forma clnica predominante a crnica, mas quando acomete crianas ou adolescentes apresenta-se na forma aguda ou subaguda. Quando no diagnosticada e tratada oportunamente, pode levar a formas disseminadas graves e letais, com rpido e progressivo envolvimento dos pulmes, tegumento, gnglios, bao, fgado e rgos linfides do tubo digestivo. De acordo com dados de inquritos epidemiolgicos realizados com paracoccidioidina no Brasil, Venezuela, Colmbia e Argentina, acredita-se que em torno de 50% dos habitantes de zonas endmicas tenham sido expostos ao agente desta micose. Felizmente, apenas uma proporo muito pequena de indivduos expostos a P. brasiliensis desenvolve alguma manifestao clnica da micose. Esta micose representa um importante problema de Sade Pblica devido ao seu alto potencial incapacitante e quantidade de mortes prematuras que provoca, principalmente para segmentos sociais especficos, como os trabalhadores rurais, que alm de tudo isso apresentam grandes deficincias de acesso e suporte da rede dos servios de sade favorecendo o diagnstico tardio. A faixa etria mais acometida situa-se entre 30 e 50 anos de idade e mais de 90% dos casos so do sexo masculino. Os indivduos acometidos pela micose, usualmente encontram-se na fase mais produtiva da vida, sendo que a doena leva a impacto social e econmico. Este documento tem como objetivo estabelecer as diretrizes para o consenso da abordagem clnica, diagnstica e tratamento da PCM, visando subsidiar os profissionais da sade no atendimento primrio e secundrio da doena. 2. ECOEPIDEMIOLOGIA Na natureza, P. brasiliensis apresenta-se como estruturas filamentosas contendo propgulos infectantes chamados condios. Uma vez inalados, os propgulos do origem a formas leveduriformes do fungo que constituiro sua forma parasitria nos tecidos do hospedeiro. At recentemente, os humanos eram tidos como os nicos hospedeiros naturalmente infectados por este fungo. Atualmente, alguns animais foram encontrados portadores da infeco, como o tatu. Ao longo das ltimas dcadas, tm sido observadas notveis alteraes na freqncia, nas caractersticas demogrficas da populao atingida e na distribuio geogrfica da PCM. Dependendo da regio, a incidncia se alterou, sem que se possam justificar totalmente as suas causas. possvel que o aumento da urbanizao e melhoria do diagnstico expliquem, em parte, estas alteraes. Alm disto, fatores ambientais decorrentes da abertura de novas fronteiras agrcolas, com a derrubada de florestas, sobretudo nas regies Centro-Oeste e Norte, atingindo marcadamente a Amaznia, tambm contriburam para o atual panorama da micose. Como adquirida a infeco por P. brasiliensis? O grande fator de risco para aquisio da infeco so as profisses ou atividades relacionadas ao manejo do solo

1.Departamento de Molstias Infecciosas e Parasitrias da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, SP. 2. Departamento de Sade Comunitria da Universidade Federal do Paran, Curitiba, PR. 3. Departamento de Doenas Tropicais e Diagnstico por Imagem da Faculdade de Medicina Botucatu da Universidade Estadual de So Paulo, So Paulo, SP. 4. Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina, So Paulo, SP. 5. Departamento de Clnica Mdica da Faculdade Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP. *Consultores do Consenso em Paracoccidioidomicose: Adriana Kono, Antonia Terezinha Tresoldi, Bodo Wanke, Carlos Roberto Carvalho, Gil Benard, Luiz Carlos Severo, Marcelo Simo Ferreira, Mario Leon Silva Vergara, Roberto Martinez, Rogrio Jesus Pedro, Silvio Alencar Marques, Zarifa Khoury. Patrocnio sem conflito de interesse com entidades privadas: Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, Sociedade Brasileira de Infectologia e Sociedade Paulista de Infectologia. Endereo para correspondncia: Dra. Maria Aparecida Shikanai-Yasuda. Laboratrio de Imunologia. Av. Enias de Carvalho Aguiar 500, Trreo, Sala 4, 05403-000 So Paulo, Brasil. Tel: 11 3066-7048, Fax:11 3069-7507 e-mail: [email protected] Recebido para publicao em 20/5/2006 Aceito em 2/6/2006

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Shikanai-Yassuda MA cols

contaminado com o fungo, como por exemplo, atividades agrcolas, terraplenagem, preparo de solo, prticas de jardinagens, transporte de produtos vegetais, entre outros. Em todas as casusticas, observa-se que a grande maioria dos pacientes exerceu atividade agrcola nas duas primeiras dcadas de vida, tendo nessa poca provavelmente adquirido a infeco, embora as manifestaes clnicas tenham surgido muitos anos depois. A maioria destes pacientes, quando procuram ateno mdica, j saram da rea endmica, residindo em centros urbanos onde exercem outras atividades, no ligadas ao trato do solo. Tabagismo e alcoolismo esto freqentemente associados micose. Ao contrrio de outras micoses, como a criptococose, a histoplasmose disseminada e a candidase, a PCM no usualmente relacionada a doenas imunodepressoras. Entretanto, h casos desta micose associados infeco pelo HIV, neoplasias e, mais raramente, a transplantes de rgos. Incidncia, prevalncia e mortalidade Uma vez que a PCM no doena de notificao compulsria, no temos dados precisos sobre sua incidncia no Brasil. Os clculos de prevalncia, incidncia e morbidade da micose baseiam-se em relatos de inquritos epidemiolgicos e de sries de casos. Com base na experincia de servios de referncia no atendimento de pacientes com PCM, acredita-se que sua incidncia em zonas endmicas varie de 3 a 4 novos casos/milho at 1 a 3 novos casos por 100 mil habitantes ao ano. Informaes registradas no Ministrio da Sade atestam que 3.181 casos de bito por PCM foram registrados no Brasil entre 1980 a 1995, resultando em taxa de mortalidade por PCM de 1,45 casos por milho de habitantes. Neste estudo, os autores apontaram a PCM como oitava causa de mortalidade por doena infecciosa predominantemente crnica entre as doenas infecciosas e parasitrias, inclusive maior que a mortalidade por leishmanioses, e a mais alta taxa entre as micoses sistmicas (Figura 1).

Faixa etria e distribuio entre gneros A infeco prioritariamente adquirida nas duas primeiras dcadas de vida, com um pico de incidncia entre 10 e 20 anos de idade. A apresentao de manifestaes clnicas ou a evoluo para doena incomum neste grupo, ocorrendo mais freqentemente em adultos entre 30 e 50 anos, como reativao de foco endgeno latente. Embora haja grandes variaes entre as regies, na mdia estima-se que cerca de 10% dos casos da doena ocorram at os 20 anos de idade e os demais ocorram em idade mais avanada. A razo de acometimento da PCM em adultos varia entre 10 a 15 homens para 1 mulher, o que no ocorre na infncia, onde a infeco e a doena se distribuem uniformemente entre ambos os sexos, com ligeiro predomnio do masculino em adultos jovens. 3. IMUNOPATOGENIA O controle da infeco depende de resposta imune celular efetiva, geralmente associada ao padro tipo 1 da resposta imunolgica, caracterizado pela sntese de citocinas que ativam macrfagos e linfcitos T CD4+ e CD8+, resultando na formao de granulomas compactos. A organizao desta resposta imune celular permite o controle da replicao do fungo, mas formas quiescentes podem persistir no interior do granuloma. Pacientes infectados que evoluem para doena apresentam depresso da resposta tipo 1, alterao esta que se correlaciona com a gravidade da doena. Neste contexto, formas mais graves evoluem com predomnio de resposta imunolgica tipo 2, onde h maior ativao de linfcitos B, hipergamaglobulinemia e altos ttulos de anticorpos especficos, cuja magnitude, em geral, correlaciona-se positivamente com a gravidade e disseminao da doena. Esta observao corroborada pelo encontro de queda importante do nmero de linfcitos CD4 nos pacientes portadores de formas mais graves desta micose. O conhecimento das alteraes na resposta imunolgica do hospedeiro induzido pela infeco de relevncia clnica para compreender-se a necessidade de tratamento prolongado, at o estabelecimento de uma eficiente resposta imune celular. Da mesma forma, uma vez que pode ocorrer a persistncia de clulas leveduriformes quiescentes no interior de granulomas, por razes ainda no completamente estabelecidas, pode haver recidivas da doena. No se demonstrou o papel protetor em relao aos altos nveis sricos de anticorpos especficos das classes IgA, IgE, e IgG em pacientes com formas mais disseminadas. 4. CLASSIFICAO DAS FORMAS CLNICAS E AVALIAO DE GRAVIDADE Diversas classificaes das formas clnicas da PCM foram publicadas desde a descrio da doena. Todas elas baseavam-se em diferentes critrios tais como topografia das leses, gravidade da doena, resultados de reaes

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0

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BAIXA MODERADA ALTA

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Figura 1 - Distribuio geogrfica da paracoccidioidomicose.

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sorolgicas e histria natural, entre outros. Com o objetivo de propor uma classificao de formas clnicas e gravidade da doena, factvel de utilizao pelo clnico, neste consenso adotou-se uma adaptao da classificao apresentada no International Colloquium on Paracoccidioidomycosis realizado em fevereiro de 1986 em Medelln, Colmbia, que correlaciona dados clnicos histria natural da molstia. Classificao das formas clnicas da PCM Paracoccidioidomicose infeco Paracoccidioidomicose doena Forma aguda/subaguda Forma crnica Unifocal Multifocal Forma residual ou sequelar Forma aguda/subaguda (tipo juvenil) Esta forma de apresentao clnica responsvel por 3 a 5% dos casos da doena, predominando em crianas e adolescentes, mas podendo eventualmente, acometer indivduos at os 35 anos de idade. A distribuio da forma aguda / subaguda semelhante em crianas dos gneros masculino e feminino. Esta forma clnica caracteriza-se por evoluo mais rpida, onde o paciente geralmente procura o servio mdico entre 4 a 12 semanas de instalao da doena. Em ordem de freqncia, podemos destacar a presena de linfadenomegalia, manifestaes digestivas, hepatoesplenomegalia, envolvimento steo-articular e leses cutneas como as principais formas de apresentao desta forma da micose. Figuras 2 e 3. Forma crnica (tipo adulto) Esta forma clnica responde por mais de 90% dos pacientes, e apresenta-se principalmente em adultos entre os 30 e 60 anos, predominantemente, do sexo masculino. A doena progride lentamente, de forma silenciosa, podendo levar anos at que seja diagnosticada. As manifestaes pulmonares esto presentes em 90% dos pacientes. chamada de apresentao unifocal quando a micose est restrita a somente um rgo. Os pulmes podem ser o nico rgo afetado em at 25% dos casos. Geralmente, a doena envolve mais de um rgo simultaneamente (apresentao multifocal), sendo pulmes, mucosas e pele os stios mais acometidos pela infeco. A avaliao imunolgica, se possvel, dever ser realizada em todas as variedades clnicas e poder trazer valiosas informaes acerca do prognstico e da atividade da doena, essenciais para o acompanhamento clnico e controle de cura da micose. Os critrios de gravidade (leve, moderado e grave) podem auxiliar no planejamento da teraputica do paciente. Os critrios de gravidade so subjetivos, podendo variar conforme a anlise individual do clnico beira do leito, segundo a sua tica.

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Figura 2 - Crianas apresentando a forma aguda da paracoccidioidomicose. A- Notar abscessos em regies frontal e clavicular, resultantes do acometimento osteo-articular. B - Criana do sexo feminino apresentando importante acometimento linftico abscedado. C - Linfoadenomegalia inguinal. D- Acometimento linfticoabdominal com ascite e hepato-esplenomegalia.

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Figura 3 - Jovens com a forma aguda/subaguda (tipo juvenil) da paracoccidioidomicose. A - Massas ganglionares em regio supraclavicular, cervical e submandibular. B - A linfoadenomegalia da paracoccidioidomicose deve ser diferenciada de doenas hematolgicas, como linfoma. C - Leses ulceradas em face e pavilho auricular, de aspecto verruciforme resultante de disseminao hematognica. D - Leses de aspecto ppulo-nodular e ulceradas, todas resultantes de disseminao hematognica.

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Entretanto, alguns parmetros devem ser utilizados para enquadrar de maneira correta cada doente dentro da classificao (comprometimento do estado geral, perda de peso, tipo de linfadenopatia supurada ou no e gravidade do envolvimento pulmonar). As seqelas caracterizam-se pelas manifestaes cicatriciais que se seguem ao tratamento da micose. Figuras 4 a 6. 5. ATENDIMENTO INICIAL, ABORDAGEM DIAGNSTICA E ROTINA DE SEGUIMENTO AMBULATORIAL DE PACIENTES COM PCM Sendo a PCM uma micose sistmica, qualquer stio orgnico pode ser acometido. A ateno do observador deve ser inicialmente dirigida ao estado geral do paciente e ento, aos rgos e sistemas que so mais freqentemente comprometidos segundo as formas de apresentao da doena: PCM aguda/subaguda e PCM crnica. Conforme rotina habitual de atendimento mdico, todos os pacientes

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Figura 5 - Aspectos clnicos da forma crnica da paracoccidioidomicose. A - Leses cutneas em face resultantes de disseminao hematognica. Leses papulosas e lcero-crostosas. B - Acometimento peri-oral e mentoniano. C - Linfonodos cervicais e submandibulares fistulizados. D - Leso vegetante com bordos irregulares em regio peri-anal.

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C D E

F BFigura 4 - Acometimento oral na forma crnica da paracoccidioidomicose. A - Gengivoestomatite B - Estomatite moriforme Figura 6 - Imagens em paracoccidioidomicose. A - Radiologia convencional mostrando imagem em asa de borboleta. B - opacidades nodulares e micronodulares difusas . C - Tomografia de pulmo apresentando mltiplas cavitaes. D - Aumento bilateral de adrenais. E e F - O envolvimento de SNC evidencia imagens de aspecto hipodenso e com realce de contraste em forma de anel.

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devem ter exame fsico geral detalhado, lembrando-se de relatar avaliao de peso e altura, para permitir a caracterizao do estado nutricional. 5.1. Avaliao geral de paciente com forma aguda Na forma aguda, a anamnese e o exame fsico devem ser dirigidos para pesquisar o envolvimento de mltiplas cadeias de linfonodos e suas possveis complicaes: ictercia obstrutiva por compresso de coldoco, sub-ocluso ou ocluso intestinal (eventualmente tambm secundria a leses de mucosa), sndrome de compresso de veia cava, diarria com sndrome de m absoro e ascite. Alm da avaliao de mltiplas cadeias de linfonodos, incluir a pesquisa de hepatomegalia, esplenomegalia, leses de pele, leses steoarticulares, sinais e sintomas relacionados ao envolvimento adrenal (astenia, emagrecimento, hipotenso arterial, hiperpigmentao de pele, dores abdominais) e sistema nervoso central (cefalia, dficit motor, sndrome convulsivo, alterao de comportamento e/ou nvel de conscincia). Exames laboratoriais e de imagem Raio X simples de trax (PA e Perfil) Ultrassonografia abdominal Hemograma completo Velocidade de hemossedimentao Provas bioqumicas hepticas: ALT, AST, gGT, fosfatase alcalina Eletroforese de protenas Avaliao renal e metablica: creatinina, Na e K A realizao de exames mais complexos est condicionada suspeita clnica ou alteraes dos exames laboratoriais que indiquem envolvimento de sistema nervoso central, acometimento gastrointestinal, disfuno adrenal, insuficincia respiratria ou leses steo-articulares. Nestes pacientes, a investigao com exames de imagem e provas funcionais dever ser conduzida com o apoio de especialistas, no ambiente hospitalar. A realizao de exames mais complexos est condicionada suspeita clnica ou alteraes dos exames laboratoriais que indiquem o envolvimento do sistema nervoso central, acometimento do sistema gastrintestinal, disfuno adrenal, leses steo-articulares, entre outros. 5.2. Avaliao geral de paciente com forma crnica Na forma crnica, a anamnese e o exame fsico devem obrigatoriamente incluir a pesquisa de sinais e sintomas relacionados ao envolvimento pulmonar, tegumentar e laringeo (tosse, dispneia, expectorao muco/purulenta, leses ulceradas de pele e de mucosa da naso-orofarnge, odinofagia, disfagia; disfonia, etc), linftico (adenomegalia), adrenal (astenia, emagrecimento, hipotenso, escurecimento

de pele, dores abdominais) e, sistema nervoso central (cefalia, dficit motor, sndrome convulsivo, alterao de comportamento e/ou nvel de conscincia). Exames laboratoriais e de imagem para avaliao da doena Raio X simples de trax (PA e Perfil) Hemograma completo Velocidade de hemossedimentao (VHS) Provas bioqumicas hepticas: ALT, AST, gGT, fosfatase alcalina Avaliao renal e metablica: creatinina, Na e K A realizao de exames mais complexos est condicionada suspeita clnica ou alteraes dos exames laboratoriais que indiquem envolvimento de sistema nervoso central, acometimento gastrointestinal, formas abdominais, disfuno adrenal, insuficincia respiratria crnica ou leses steo-articulares. Nestes pacientes, a investigao com exames de imagem e provas funcionais dever ser conduzida com o apoio de especialistas, se necessrio, no ambiente hospitalar. 5.3. Exames laboratoriais para diagnstico especfico O padro ouro para o diagnstico de PCM o encontro de elementos fngicos sugestivos de P. brasiliensis em exame a fresco de escarro ou outro espcime clnico (raspado de leso, aspirado de linfonodos) e/ou fragmento de biopsia de rgos supostamente acometidos.Aspectos do diagnstico laboratorial da doena podem ser observados na Figura 7. Para fins de possvel notificao padronizada de casos, sugerem-se as seguintes definies: 1. Caso suspeito: paciente com uma ou mais das seguintes manifestaes, durante pelo menos quatro semanas, excluda a tuberculose e outras doenas que cursam com quadro semelhante: 1.1. Tosse com ou sem expectorao e dispnia 1.2. Sialorria, odinofagia, rouquido 1.3. Leso (ulcerada) na mucosa nasal ou oral 1.4. Leses cutneas (lceras, vegetaes, ndulos, placas etc) 1.5. Adenomegalia cervical ou generalizada, com ou sem supurao e fistulizao. 1.6. Criana ou adulto jovem com hepatoesplenomegalia e/ou tumorao abdominal. 2 - Caso provvel: paciente com manifestaes clnicas compatveis com PCM e ttulos de anticorpos sricos anti-P. brasiliensis realizado preferencialmente por imunodifuso quantitativa. A tcnica de contra-imunoeletroforese uma alternativa vlida porm disponvel em centros de referncia. A tcnica de ELISA no deve ser empregada pela sua inespecificidade na PCM.

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3 - Caso confirmado: Paciente com manifestaes clnicas compatveis com PCM em cuja secreo, fluido corporal ou material de leso foi observado a presena de P. brasiliensis, por exame micolgico direto, cultura ou exame histopatolgico. Figura 7.

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Tendo em vista a maior simplicidade do teste, a no necessidade de equipamentos de maior custo, a sensibilidade > 80% e a especificidade > 90%, bem como pela experincia acumulada nas ltimas dcadas, a reao de imunodifuso dupla em gel agar situa-se atualmente como principal mtodo de diagnstico sorolgico da PCM. Recomenda-se para ID ou qualquer outro teste utilizado no diagnstico de PCM que os soros sejam titulados, para melhor interpretao da resposta teraputica, uma vez que os ttulos de anticorpos diminuem progressivamente com o controle clnico da doena. desejvel que ocorra negativao ou estabilizao em diluio de 1:2 ou menos para considerar-se preenchido o critrio de cura sorolgica. Alguns pacientes podem apresentar j no diagnstico ttulos abaixo de 1:4. Nestes casos, o critrio sorolgico pela ID tem valor limitado no seguimento do tratamento. Recursos adicionais para o sorodiagnstico so encontrados apenas em centros de referncia e/ou de pesquisa. O ELISA representa um mtodo alternativo para o sorodiagnstico da PCM, mais rpido e mais apropriado para exame de grande nmero de soros. tcnica mais sensvel, porm sua especificidade menor do que a da ID, exigindo cuidadosa padronizao e interpretao dos resultados positivos. A reao de imunoblot permite especificar os tipos de anticorpos sricos contra os diversos determinantes antignicos do fungo. Outra abordagem diagnstica consiste na demonstrao de anticorpos ou antgenos em outros fludos, incluindo lquido cefalorraquiano, lavado bronco-alveolar e urina. 5.5. Freqncia de retornos ambulatoriais e realizao de exames Recomenda-se a realizao de consultas mdicas mensais nos 3 primeiros meses, para otimizar a adeso do paciente ao regime teraputico institudo, avaliar a tolerabilidade ao medicamento e certificar-se de que houve boa resposta clnica. Havendo resposta clnica satisfatria, as consultas sero trimestrais at o final do tratamento. Aps 90 de seguimento, em caso de resposta clnica satisfatria, os pacientes realizaro: hemograma e provas bioqumicas a cada 3 meses. Exames radiolgicos e a sorologia devero ser solicitados a cada 6 meses, ou em perodo menor se no houver resposta clnica satisfatria ou aparecerem alteraes laboratoriais indicativas de atividade. A reduo dos ttulos de anticorpos especficos dever ocorrer em torno de 6 a 10 meses aps o tratamento, devendo negativar ou estabilizar em ttulos baixos, aps 10 meses. Aps a interrupo do tratamento, uma vez observados os critrios de cura, os pacientes devem ser acompanhados ambulatorialmente, em consulta semestrais, ao longo do primeiro ano. Apos este perodo, permanecendo o paciente com critrios de cura, o mesmo dever ter alta e orientado para retornar se necessrio. De acordo com a forma de apresentao clnica da PCM devero ser solicitados exames de acompanhamento especficos, tais como ultra-som (ex. para avaliar a evoluo de massas ganglionares ou imagens nodulares em rgos

Figura 7 - Diagnstico laboratorial da paracoccidioidomicose. Cultivo de P. brasiliensis. A - fase micelial. B - fase leveduriforme. C - Exame a fresco em KOH . D - corado pelo lactofenol mostrando clulas leveduriformes com mltiplos brotamentos. E - Corte histolgico corado pelo mtodo de Grocott. F- Corte histolgico corado pelo PAS.

5.4. Avaliao crtica de exames sorolgicos: Diagnstico e seguimento sorolgico As provas sorolgicas especficas tm importncia no apenas no auxlio diagnstico como, particularmente, para permitir avaliao da resposta do hospedeiro ao tratamento especfico. Atualmente, so disponveis em diferentes servios de referncia os mtodos de imunodifuso dupla (ID), contraimunoeletroforese (CIE), imunofluorescncia indireta (IFI), ensaio imunoenzimtico (ELISA) e imunoblot (IB). Utilizando-se tcnicas padronizadas e antgenos adequados, estes testes apresentam sensibilidade entre 85% e 100%. O ttulo de anticorpos especficos anti-P. brasiliensis tem correlao com a gravidade das formas clnicas, sendo mais elevados na forma aguda-subaguda da doena. Casos de PCM com resultados falso-negativos, observados com quaisquer dos testes, na maioria das vezes se associam com leses muito localizadas e com hospedeiros com aids ou imunodeprimidos. A especificidade dos testes sorolgicos varia de 85% a valores prximos de 100%, na dependncia da tcnica utilizada. Reaes falso-positivas podem ocorrer com soros de pacientes com histoplasmose e aspergilose.

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abdominais); tomografia computadorizada ou ressonncia magntica para avaliar as leses enceflicas, etc. (Tabela 1).Tabela 1 - Orientao para o seguimento clnico-laboratorial de pacientes com paracoccidioidomicose sob teraputica.Acompanhamento do paciente Avaliao geral Hemograma; VHS; ALT; do paciente AST; gGT, fosfatase alcalina, Na; K; sorologia e RX de trax Consulta de Hemograma; VHS; ALT; retorno AST; gGT, fosfatase alcalina, Na; K. Consulta de Hemograma; VHS; ALT; retorno AST; gGT, fosfatase alcalina, Na; K (RX de trax e sorologia se necessrio ou m resposta ao tratamento) Consulta de Sorologia e RX de trax. retorno Outros exames se necessrios. Consulta de Hemograma; VHS; ALT; retorno AST; gGT, fosfatase alcalina, Na; K Cada 6 meses realizar sorologia e RX de trax Consulta de Exames laboratoriais se retorno a cada 6 necessrio meses (Total de 2 consultas)

1. Consulta

comprometimento do estado nutricional, envolvimento gastrointestinal, ictercia, ascite, alteraes hemodinmicas. 2 - Pacientes apresentando co-morbidades tais como aids, tuberculose e/ou neoplasia, se houver necessidade de melhor investigao diagnstica ou mediante deteriorao clnica. 3 - Pacientes com seqelas e instabilidade clnica tais como DPOC descompensada, cor pulmonale, doena de Addison, estenose de laringe ou traquia, etc. 7. PESQUISA DE CO-MORBIDADES Pacientes com PCM, frequentemente apresentam comorbidades de natureza infecciosa e/ou no infecciosa. Dos processos infecciosos, destacam-se tuberculose, cuja associao registrada em 5 a 10% dos casos, enteroparasitoses, exacerbao infecciosa de doena pulmonar obstrutiva crnica e aids. Menos freqentemente, tm sido relatados casos de aids, leishmaniose, micoses (dermatofitoses, candidase, cromoblastomicose, esporotricose, histoplasmose clssica e criptococose), hansenase, lues e doena de Chagas, entre outros. Casos de doenas no infecciosas foram relatados como comorbidades, tais como a doena de Hodgkin e carcinomas associados. Neste contexto, indivduos que, apesar do uso regular da medicao antifngica, apresentam resposta clnica insatisfatria devem ser investigados para a presena de comorbidade ou seqela. 7.1. Paracoccidioidomicose e aids Pouco mais de uma centena de casos de PCM associada aids foram relatados, na maioria deles com caractersticas da forma aguda e disseminada de PCM concomitantemente s caractersticas da forma crnica da doena. Este aspecto sugere que as formas clnicas usualmente empregadas em pacientes imunocompetentes no sejam aplicveis isoladamente coinfeco PCM/aids. As manifestaes clnicas incluem febre prolongada, emagrecimento importante, envolvimento pulmonar, linfoadenopatia generalizada, esplenomegalia, hepatomegalia, e leses cutneas e, inclusive, acometimento neurolgico. A maior parte dos pacientes com co-infeco PCM e HIV apresenta-se com nveis de linfcitos CD4 inferiores a 200 clulas/ml e os anticorpos anti- P. brasiliensis esto presentes em apenas 60% dos casos. Tendo em vista a limitao dos dados disponveis, no possvel fazer qualquer recomendao com base em evidncias cientficas sobre a durao da teraputica antifngica nestes pacientes. Contudo, a exemplo de outras infeces fngicas invasivas de ocorrncia em AIDS, sugerese que, em pacientes com estado avanado de aids e manuteno da contagem de clulas CD4 abaixo de 200/ml, a droga antifngica seja mantida indefinidamente. Em pacientes que apresentem controle da infeco pelo HIV, com negativao da carga viral e recuperao de linfcitos CD4 > 200/ml, pode-se considerar a opo de suspenso da

30 dias

60 dias

90 dias

Retornos a cada 3 meses durante todo o tratamento

Aps interrupo do tratamento, retornos semestrais, durante um ano. Aps este perodo, alta se paciente estvel e mantendo os critrios de cura da doena

5.6. Suporte clnico ambulatorial de especialidades Todos os pacientes com envolvimento de laringe (disfonia) e traquia devero ser submetidos a nasofibroscopia e seguimento clnico pelo otorrinolaringologista, para o reconhecimento precoce de quadros de estenose de laringe e estabelecimento de medidas teraputicas necessrias. Pacientes que evoluam com dispnia aos mdios ou mnimos esforos, apesar da adeso regular a pelo menos 6 meses do tratamento institudo, devero ser avaliados por pneumologista para tratamento de doena pulmonar obstrutiva crnica com orientao adequada da teraputica e seguimento clnico de seqela pulmonar. 6. INDICAES DE INTERNAO Devero ser internados os seguintes pacientes: 1 - Pacientes com formas disseminadas apresentando ao menos uma das seguintes complicaes: alteraes neurolgicas, insuficincia respiratria, importante

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profilaxia secundria, uma vez atingidos os critrios de cura da PCM. No entanto, so necessrios estudos prospectivos para validar esta orientao. 7.2. Paracoccidioidomicose e cncer H registro na literatura de poucos casos de associao entre PCM e carcinomas, particularmente em localizaes como pulmes, orofaringe e laringe. Mais raramente, neoplasias da srie hematolgica, como leucemia e linfoma, tambm podem ocorrer. A suspeita diagnstica fundamental para o estabelecimento precoce do diagnstico e da teraputica. semelhana do que ocorre na tuberculose, a presena de carcinoma de pulmo em pacientes com PCM pulmonar pode ser mascarada por manifestaes decorrentes da fibrose pulmonar consequente micose. O mesmo pode ocorrer em leses cicatriciais de acometimento de laringe e faringe, particularmente nos pacientes alcoolistas e tabagistas. 7.3. Condutas prticas em pacientes com PCM e suspeita de co-morbidades 1. Solicitar pesquisa de BAAR em 3 amostras de escarro em pacientes com quadro de PCM pulmonar, particularmente naqueles com febre e sudorese noturna; 2. Investigar a possvel infeco por HIV em pacientes com epidemiologia sugestiva, bem como em casos de PCM com formas disseminadas graves; 3. Fazer acompanhamento otorrinolaringolgico de pacientes com leso larngea e que persistam com disfonia, para diagnstico diferencial com tuberculose ou malignizao; 4. Em pacientes com envolvimento pulmonar e piora da funo respiratria, apesar do tratamento adequado, devese considerar a possibilidade de infeco bacteriana e/ou tabagismo, TB ou neoplasia associados ou evoluo para forma sequelar. 8. SEQELAS A PCM uma doena sistmica, cuja resposta do hospedeiro ao agente infectante consiste de processo inflamatrio granulomatoso crnico, que leva fibrose. Nos estgios mais avanados da resposta inflamatria, h um aumento substancial na produo de citocinas capazes de induzir o acmulo de colgeno, entre elas TNF- e TGF- . O acmulo de colgeno e a formao de fibrose podem levar a alteraes anatmicas e funcionais dos rgos acometidos durante a infeco, particularmente os pulmes. Fibrose pulmonar foi descrita por imagem em cerca de 50% dos pacientes com infeco crnica deste rgo, evoluindo em menor percentagem com doena pulmonar obstrutiva crnica e suas complicaes.

O envolvimento adrenal tem sido documentado em cerca de 40 a 50% dos indivduos submetidos a necropsia. Estudos de avaliao funcional da reserva adrenal mostram que 15 a 50% dos pacientes podem evoluir com reduo da funo desta glndula. Cerca de 3% dos pacientes apresentam doena de Addison necessitando reposio hormonal. O sistema nervoso central comprometido em cerca de 6 a 25% dos casos de PCM, sendo sua apresentao mais comum representada por leses expansivas, nicas ou mltiplas, em hemisfrios do crebro, cerebelo ou de ambos. Os pacientes freqentemente evoluem com dficit motor, sndrome convulsiva (epilepsia) e/ou hidrocefalia. O envolvimento cerebelar ocorre em cerca de 20 a 30% dos casos de neuro-PCM, sendo comum a evoluo rpida para hipertenso intracraniana, levando a necessidade de derivao ventricular. O potencial de seqelas das formas neurolgicas desta micose bastante substancial. Alm das seqelas relacionadas s leses pulmonares, adrenais e de sistema nervoso central, o processo de fibrose decorrente do envolvimento de mucosas e pele pode causar alteraes crnicas de voz (disfonia por leso de corda vocal), obstruo larngea com necessidade de traqueostomia, reduo da rima bucal e sinquia de ndegas. Nas formas agudas, as seqelas mais comuns so obstruo de linfticos abdominais com sndrome de m absoro e perda de protenas (linfangectasia intestinal) e quadros de ictercia obstrutiva (Figura 8). O custo social e econmico destas complicaes no tem sido adequadamente avaliado pela comunidade cientfica e pelas autoridades de sade. 8.1. Proposta de algoritmo de avaliao de seqela pulmonar Pacientes com PCM, freqentemente tabagistas, apresentam padres de insuficincia respiratria de tipo obstrutivo, restritivo ou misto, inferindo-se uma ao sinrgica entre tabagismo e a PMC na gnese da obstruo.

A

B

C

D

Figura 8 - Seqelas em paracoccidioidomicose, decorrentes de seu tratamento. A e B Microstomia resultante de leses peri-orais . C Traqueostomia decorrente de estenose de traquia. D - Fibrose pulmonar.

304


As alteraes radiolgicas consideradas moderadas e graves esto presentes principalmente em pacientes com quadro funcional obstrutivo. Na gasometria, alguns pacientes podem apresentar PaCO2 > 45mmHg e hipoxemia (PaO2 < 80mmHg). O gradiente alvolo-arterial de O2 pode estar aumentado. A avaliao hemodinmica pode mostrar hipertenso pulmonar em decorrncia de hipxia. Aps 6 a 9 meses de tratamento da micose (doena controlada), havendo alterao radiolgica persistente tais como, a presena de infiltrado intersticial e/ou sinais de hiperinsuflao pulmonar, o paciente dever ser encaminhado ao pneumologista para estudo funcional dos pulmes (espirometria) e caracterizao da gravidade do quadro e orientao da teraputica. 9. TRATAMENTO O manejo teraputico da PCM deve obrigatoriamente incluir medidas de suporte s complicaes clnicas associadas ao envolvimento de diferentes rgos pela micose alm da teraputica antifngica especfica. Os pacientes devero ser acompanhados periodicamente at apresentarem os critrios de cura. Diferente de outros fungos patognicos, P. brasiliensis fungo sensvel maioria das drogas antifngicas, inclusive aos sulfamdicos. Conseqentemente, vrios antifngicos podem ser utilizados para o tratamento desses pacientes, tais como anfotericina B, sulfamdicos (sulfadiazina, associao sulfametoxazol/trimetoprim), azlicos (cetoconazol, fluconazol, itraconazol). Apesar da limitao das informaes disponveis em estudos comparativos com diferentes esquemas teraputicos, sugere-se o itraconazol como a opo teraputica que permitiria o controle das formas leves e moderadas da doena em menor perodo de tempo. Entretanto, considerando que o medicamento no est disponvel na rede pblica da maioria dos Estados, a combinao sulfametoxazol-trimetroprim a alternativa mais utilizada na teraputica ambulatorial dos pacientes com PCM. Pacientes com formas graves, necessitando internao hospitalar, devem receber anfotericina B ou associao sulfametoxazol/ trimetoprim por via intravenosa. A durao do tratamento relaciona-se gravidade da doena e ao tipo de droga utilizada. Usualmente, o tratamento de longa durao, para permitir o controle das manifestaes clnicas da micose e evitar as recadas. O paciente deve permanecer em tratamento e acompanhamento at a obteno dos critrios de cura, com base nos parmetros clnicos, radiolgicos e sorolgicos. Alm do tratamento antifngico especfico, o paciente dever receber assistncia para as condies gerais como desnutrio, tratamento odontolgico, doena de Addison e co-morbidades (tuberculose, aids, enteroparasitoses, infeces bacterianas pulmonares). Os pacientes com formas graves de PCM, com perda de peso > 10%, associada dificuldade de deglutio e comprometimento do estado geral, insuficincia respiratria, sinais ou sintomas neurolgicos ou evidncias de comprometimento de adrenais,

devem preferencialmente realizar o tratamento em regime hospitalar. As drogas que podem ser empregadas nestes casos graves so a anfotericina B, na dose de 1mg/kg/dia ou soluo intravenosa de sulfametoxazol/trimetoprim, na dose de duas ampolas cada 8h at melhora clnica do paciente que permita a introduo da medicao antifngica oral. O voriconazol, um novo antifngico triazlico de segunda gerao, disponvel em apresentaes oral e intravenosa, apresenta uso potencial em PCM. Sua boa penetrao no sistema nervoso central aponta para seu uso na teraputica da neuroPCM (Tabela 2).Tabela 2 - Esquema de tratamento ambulatorial para formas leves e moderadas de paracoccidioidomicose*Medicamentos Itraconazol** Dose Durao do tratamento 6 a 9 meses nas formas leves e 12 a 18 meses nas formas moderadas

Adultos: 200mg por dia, logo aps uma das refeies principais (almoo ou jantar), em uma nica tomada. Crianas com < 30kg e > 5 anos, 5 a 10mg/kg/dia, ajustar a dose no abrindo a cpsula*** Sulfametoxazol Adultos:trimetoprim:160 a 240mg 12 meses nas formas /trimetoprim** sulfametoxazol 800mg a 1.200mg. leves e de 18 a 24 VO12/12hs meses, nas formas Crianas trimetoprim, 8 a 10mg/kg moderadas. sulfametoxazol, 40 a 50 mg/kg, VO 12/12h *Ver item critrios de gravidade. Casos graves devem ser encaminhados a centros de maior resolutividade. ** Primeira escolha para adultos, com base na facilidade de administrao, melhor aderncia e tolerabilidade. Crianas que no deglutem cpsulas de itraconazol podem ser tratadas com a soluo oral de sulfametoxazol/trimetoprim. *** Maior experincia em crianas com sulfametoxazol/trimetoprim.

Observaes: O itraconazol no pode ser utilizado conjuntamente com: astemizol, anticidos e bloqueadores de receptor H2, barbituricos, cisapride, ciclosporina, didanosina, digoxina, fentanil, fenitona, rifampicina, cisaprida e terfenadina. 9.1. Principais interaes medicamentosas dos antifngicos utilizados no tratamento da PCM (Quadros 1 e 2). 9.2. Teraputica em populaes especiais Paracoccidioidomicose e gravidez As alteraes imunolgicas prprias da gestao podem agravar a historia natural de micoses sistmicas e doenas causadas por patgenos intracelulares. A literatura registra o aumento de ocorrncia de abortos e natimortos em gestantes com paracoccidioidomicose. Alm disso, foram observadas placentite e intervilosite com trombose nos vasos da placenta de gestantes com PCM, podendo resultar em

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Quadro 1- Interaes medicamentosas de sulfamdicos e anfotericina BDroga antifngica Outras drogas (B) Efeito interativo entre os Nvel de (A) medicamentos Significncia Sulfamdicos Ciclosporina nvel de B + Metotrexate atividade antifolato + Anticoagulante oral tempo de protrombina; + ocorrncia de sangramento Fenitoina nvel de B; nistagmo; ataxia + Rifampicina nvel de A; nvel de B + Sulfonil urira efeito hipoglicemiante ++ Sulfametoxazol/ Azatioprina Relatos de leucopenia + Trimetoprim Ciclosporina creatinina srica; + nvel B Loperamida nvel de B + Anticonceptivos efeito de B + orais Pimozida efeito de B + Fenitoina efeito de B + Rifampicina efeito de B + Warfarin atividade de B + Metotrexate a supresso da medula ++ Anfotericina B ou Antineoplsicos risco nefrotoxicidade + formulaes lipdicas Digitlicos toxicidade do digital se K + *Drogas toxicidade Anfotericina B ++ nefrotxicas Nvel de significncia: + importncia provvel; ++ importncia definida. *Drogas nefrotxicas: aminoglicosdeos (amicacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, estreptomicina); ciclosporina; forscarnet; pentamidina; ciclofovir

Quadro 2 - Interaes medicamentosas de azlicos.Efeitos interativos Azlicos (A) Flu Itra Ceto Vori Outras Drogas (B) entre os medicamentos Nvel de Significncia

+ +

+ +

+

+ +

+

+

+

+

Aminofilina/teofilina Bloqueadores de cana l de clcio Carbamazepina (Voriconazol contraindicado) Ciclosporina

nvel de B nvel de B nvel de A

+ ++ ++

+ + + + +

+ + + + +

Bloqueadores H2; anti cidos; sucalfate Fenitoina Isoniazida Lovastatina/Sivastatina

nvel de B; risco de nefrotoxicidade absoro de A nvel de B; nvel de A nvel de A nvel de B; descrio de rabdomilise nvel de B

+

+ ++ + ++

+

imaturidade e bito fetal. O alto risco de bito materno e fetal sugere um manejo mais agressivo nesses casos. As opes teraputicas so a Anfotericina B, com a qual no h relatos de efeito teratogenico e a associao sulfametoxazoltrimetoprim, seguro aps as 4 primeiras semanas da gestao, devendo ser suspensa pelo menos uma semana antes do parto para evitar a ocorrncia de kernicterus. Os azlicos no devem ser utilizados pela conhecida ao teratognica. Paracoccidioidomicose e insuficincia renal O itraconazol pode ser usado, no havendo necessidade de reduo de dose em pacientes com insuficiencia renal. Os derivados sulfamdicos devem ser evitados, assim como anfotericina B pela nefrotoxicidade. Paracoccidioidomicose e alteraes funcionais hepticas Em pacientes com alteraes funcionais hepticas, caracterizadas por enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite mximo normal, os azlicos devem ser evitados. As sulfas devem ser utilizadas com cautela pois, raramente, podem causar hepatotoxicidade. O mesmo deve ser feito quando

Midazolan/triazolan ++ oral + + + + Anticoagulante oral efeito de B ++ + + + hipoglicemiante oral nvel de B ++ + + ? Inibidores de protease nvel de B ++ + + + Inibidores de bomba de absoro de A; ++ prtons nvel de B + + + + Rifampicina/rifabutina nvel de B; ++ (Voriconazol contra nvel de A indicado) + Sirolimus (voriconazo nvel de B ++ l contra indicado) + + Tacrolimus nvel de B ++ + Zidovudine nvel de B + FLU: fluconazol; ITRA: itraconazol; CETO: cetoconazol; VORI: voriconazol . Adaptado de: The Sanford Guide to antimicrobial therapy 2005. 35th edition. D. N. Gilbert, RC Moellering Jr, GM Eliopoulus, MA Sande.

+

+

+

um dos azlicos for indicado, sendo o fluconazol o de menor hepatoxicidade. A anfotericina B desoxicolato pode ser indicada com menos restries, mas as preparaes lipdicas revelam certo grau de hepatoxicidade. Impossibilidade de uso de medicao oral Utilizar apresentao endovenosa: sulfametoxazoltrimetoprim ou anfotericina B. Paracoccidioidomicose em crianas O medicamento mais usado em crianas a combinao de sulfametoxazol/ trimetoprim pela eficcia conhecida, boa tolerabilidade e pela facilidade de administrao. Este medicamento tem apresentao na forma de xarope, facilitando a adequao de doses, palatvel para as crianas e fornecido pela rede pblica de sade. A dose recomendada de 8 a 10 mg/kg/dia da

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trimetoprim, em duas tomadas dirias. A formulao endovenosa deve ser usada na mesma dosagem, administrada em 2 a 4 vezes. Entre os efeitos colaterais descritos, a leucopenia freqente, mas pode ser controlada com uso concomitante de cido folnico, sem outras complicaes associadas. Uma grande vantagem a possibilidade de administrao endovenosa quando a via oral no pode ser usada, como nos casos que se apresentam com subocluso intestinal. O itraconazol pode ser usado como segunda opo, na dosagem de 5 a 10 mg/kg/dia, uma vez ao dia. 10. CRITRIOS DE CURA Os critrios de cura em PCM so clnicos, radiolgicos e imunolgicos. Clnico: Desaparecimento dos sinais e sintomas da doena, incluindo a cicatrizao das leses tegumentares, involuo das linfoadenopatias e recuperao do peso corporal. Freqentemente, persistem sintomas residuais, decorrentes das sequelas da PCM, especialmente respiratrias, linftico-abdominais, cutneas, adrenais e neurolgicas. Estes sintomas no representam atividade da doena. Radiolgico: Estabilizao do padro das imagens cicatriciais radiolgicas pulmonares em duas teleradiografias registradas com intervalo de trs meses. Imunolgico: Negativao dos ttulos de imunodifuso dupla ou estabilizao do ttulo em valores baixos, menores ou iguais a 1:2, observadas em duas amostras de soro coletadas com intervalo de seis meses, aps o perodo de tratamento recomendado para itraconazol ou sulfametoxazol/ trimetoprim. 11. ACOMPANHAMENTO PS-TERAPUTICO A palavra cura talvez nunca possa ser aplicada aos pacientes portadores de PCM pela impossibilidade de erradicao de P. brasiliensis. Os pacientes apresentam o risco potencial de uma reativao tardia, motivo pelo qual se emprega o termo cura aparente ou cura clnica. As diferentes modalidades teraputicas diminuem a quantidade de fungos no organismo, permitindo a recuperao da imunidade celular e restabelecendo o equilbrio entre parasito e hospedeiro. Por este motivo, aps a interrupo do tratamento uma vez observados os critrios de cura, os pacientes devem ser acompanhados ambulatorialmente, uma vez ao ano, com exame clnico e sorolgico, se necessrio. A positivao ou aumento do valor do ttulo da reao de imunodifuso dupla pode preceder a recada clnica. Portanto, frente a esta situao est justificada a reintroduo da teraputica antifngica e o acompanhamento do paciente, como j descrito na doena ativa.

Agradecimentos UNICAMP, por sediar este consenso. Disciplina de Infectologia do Depto. de Sade Comunitria da Universidade Federal do Paran, Disciplina de Infectologia do Depto. de Medicina da Escola Paulista de Medicina e ao Depto. de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da UNESP, pela gentileza em disponibilizar as fotos do presente consenso. Declarao de potencial conflito de interesse: Considerou-se na presente declarao apenas os medicamentos citados neste consenso e que no tiveram quebra de patente nos ltimos cinco anos: Laboratrios Pfizer Ltda Arnaldo Lopes Colombo - educao continuada, projetos de pesquisa, consultoria/palestra; Flvio de Queiroz Telles Filho - educao continuada, pesquisa clnica, consultoria/palestra; Maria Aparecida Shikanai Yasuda - pesquisa clnica; Maria Luiza Moretti - educao continuada, consultoria/ palestra. 12. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS Texto: EpidemiologiaCoutinho ZF, Silva D, Lazera M, Petri V, Oliveira RM, Sabroza PC, Wanke B. Paracoccidioidomycosis mortality in Brazil (1980-1995). Cadernos de Sade Publica (Rio de Janeiro) 18:1441-1454, 2002. [Relata os ndices de mortalidade por PCM em todo o Brasil no perodo de 1980-1995, importante indicador da gravidade desta infeco para o Pas] Lacaz CS, Porto E, Martins JEC, Heins-Vaccari EM, Melo NT. Paracoccidioidomicose. In: Lacaz CS, Porto E, Martins JEC, Heins-Vaccari EM, Melo NT (eds) Tratado de Micologia Mdica Lacaz, Sarvier Editora de Livros Mdicos Ltda., So Paulo, p.639-729, 2002. [Excelente captulo de livro, para reviso do tema] Restrepo-Moreno A. Ecology of Paracoccidioides brasiliensis. In: Franco MF, Lacaz CS, Restrepo-Moreno A, Del Negro G (eds) Paracoccidioidomycosis, 1st edition, CRC Press, Boca Raton, p.121-130, 1994. [Excelente captulo de reviso sobre a ecologia de Paracoccidioides brasiliensis] Valle ACF, Wanke B, Wanke N, Peixoto TC, Perez M. Tratamento da paracoccidioidomicose: estudo retrospectivo de 500 casos. I-Anlise clnica, laboratorial e epidemiolgica. Anais Brasileiros de Dermatologia 67:251-254, 1992. [Excelente artigo de reviso sobre epidemiologia, clnica e diagnstico da PCM, de interesse geral e de dermatologistas] Wanke B, Londero AT. Epidemiology and paracoccidioidomycosis infection. In: Franco MF, Lacaz CS, Restrepo-Moreno A, Del Negro G (eds) Paracoccidioidomycosis. CRC Press, Boca Raton, p.109-120, 1994. [Excelente captulo de reviso sobre a epidemiologia e PCM-infeco]

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13. PARTICIPANTES DO CONSENSO Adriana Satie Kono Antonia Teresinha Tresoldi Arnaldo Colombo Bodo Wanke Carlos Roberto Carvalho Flvio de Queiroz Telles Filho Gil Benard Luis Carlos Severo

Marcelo Simo Ferreira Maria Aparecida Shikanai-Yasuda Maria Luiza Moretti Mrio Leon Silva-Vergara Rinaldo Pncio Mendes Roberto Martinez Rogrio de Jesus Pedro Slvio Alencar Marques Zarifa Khoury

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consenso em paracoccidioidomicose

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