cocaina e anfetaminas - trabalho orgânica 2013

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA "JÚLIO DE MESQUITA FILHO"

Campus de Bauru

Química Orgânica I - Professora Doutora Sandra Regina Rissato

Cocaína e

anfetaminas Seus males e suas propriedades

Rodrigo Magalhães Arena R.A.: 1023055

Química Orgânica I


Bauru/2012 Página | 1

1. Introdução

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1981, define-se

droga como “qualquer entidade química ou mistura de entidades (mas outras que não

aquelas necessárias para a manutenção da saúde como, por exemplo, agua e oxigênio)

que alteram a função biológica e possivelmente a sua estrutura”. Uma outra definição

encontrada em muitos livros é: “qualquer substancia capaz de modificar a função de

organismos vivos, resultando em mudanças fisiológicas ou de comportamento”.

Essas substâncias se subdividem em três categorias, as drogas psicoativas, as

drogas psicotrópicas e as drogas de abuso. Segundo a OMS, as drogas psicoativas “são

aquelas que alteram comportamento, humor e cognição”, ou seja, agem

preferencialmente nos neurônicos, afetando o Sistema Nervoso Central (SNC). As

drogas psicotrópicas são classificadas como “aquelas que agem no SNC produzindo

alterações de comportamento, humor e cognição, possuindo grande propriedade

reforçadora sendo, portanto, passíveis de autoadministração”, no qual o uso não é

sancionado pela medicina, levando à dependência dos usuários. Já as drogas de abuso

são definidas nos livros de Farmacologia como sendo: “qualquer substância (tomada

através de qualquer forma de administração) que altera o humor, o nível de percepção

ou o funcionamento do SNC (desde medicamentos até álcool e solventes)”. [1]

As drogas psicotrópicas possuem diversas classificações desenvolvidas por

vários autores. A mais usada é a do pesquisador francês Chaloult,[2]

por ser simples e

prática. Chaloult dividiu as drogas psicotrópicas, chamadas por ele de Drogas

Toxicomanógenas (indutoras de Toxicomanias) em três grandes grupos:

Drogas Depressoras: diminuem a atividade do SNC, ou seja, esse sistema

passa a funcionar mais lentamente. Como consequência, aparecem os sintomas e os

sinais dessa diminuição: sonolência, lentificação psicomotora, entre outros. Algumas

dessas substancias são úteis como medicamentos em casos nos quais o SNC da

pessoa está funcionando acima do normal, como em epilepsias, insônias, excesso de

ansiedade. São exemplos de drogas depressoras o álcool, inalantes e

benzodiazepínicos.

Drogas Perturbadoras: nesse grande grupo estão as drogas que produzem

uma mudança qualitativa no funcionamento do SNC. Assim, alterações mentais que




não fazem parte da normalidade como delírios, ilusões e alucinações, são produzidos

por essas drogas. Por isso, são chamadas de psicomiméticas, ou seja, drogas que

mimetizam psicoses. As drogas perturbadoras mais amplamente utilizadas são a

maconha, o LSD (dietilamida do ácido lisérgico) e alguns medicamentos

anticolinérgicos, dentre eles o Artane (triexifenidil).

Drogas Estimulantes: são aquelas que estimulam a atividade do SNC, fazendo

com que o estado de vigília fique aumentado (diminuição do sono), haja

“nervosismo”, aumento da atividade motora, entre outros sintomas. Em doses mais

elevadas chegam a produzir sintomas perturbadores do SNC, como delírios e

alucinações. A droga estimulante mais utilizada é a cocaína e seus derivados:

cloridrato, crack, merla, pasta, etc.[3]

As substâncias denominadas drogas ilícitas mais famosas no brasil, são

utilizadas pelos usuários por basicamente três jeitos: por via oral, por inalação e de

forma injetada diretamente no corpo (em músculos e veias principalmente). Irei estudar

a droga mais famosa em nosso país, que tanto jovens como adultos acabam caindo em

dependência.

Este texto não tem como finalidade fazer nenhuma apologia ao uso dessas

substâncias apresentadas. Apenas estuda-las de forma que o leitor possa tirar suas

próprias conclusões.

2- A cocaína

Imagem 1 – Fórmula química da cocaína

A molécula de benzoilmetilecgonina (cocaína) é obtida através da folha da

planta da coca. O nome vem da “coca” (planta) e o sufixo –ina (por ser um alcalóide). É

um estimulante, supressor de apetite, e um anestésico tópico. Biologicamente, a cocaína




atua como um inibidor de dopamina e noradrenalina da recaptação da serotonina,

tambem conhecido como um inibidor da recaptação tripla (TRI). É viciante devido ao

seu efeito sobre a via de recompensa mesolimbico.

Diferente da maioria das moléculas, a cocaina tem “bolsos” tanto com alta

eficiencia hidrofílica e lipofilica, violando a regra do equilíbrio hidrofilico-lipofilico

(Equilíbrio Hidrófilo Lipofílico ou EHL é um termo da farmacotécnica, em que

ocorre equilíbrio entre uma fase oleosa e uma fase aquosa de uma emulsão. De acordo

com Griffin, é a classificação numérica das propriedades hidrófilas e lipófilas de um

composto, sendo a % molar do grupo hidrofílico dividido por 5. Tem variação numérica

de 1 a 50. Quanto maior o valor de EHL, maior o grau de hidrofilibidade da substância).

Isto faz com que atravesse a barreira sangue-cerebro muito melhor do que outros

produtos quimicos psicoativos e pode até induzir a ruptura da barreira nano-encefalica.

É ilegal possuir, produzir, ou distribuir a cocaína para fins nao medicinais e nao-

sancionada pelo governo.

Efeitos médicos

A cocaína é um poderoso estimulante do sistema nervoso. Os efeitos podem

durar de 15-30 minutos a uma hora, dependendo da dosagem e da via de administração.

Ela aumenta a vigilância, a sensação de bem-estar e a atividade de euforia,

aumenta a energia e as habilidades motoras, os sentimentos de competência e

sexualidade. O desempenho atlético pode ser melhorado em esportes que exigem

atenção e resistência. Ansiedade, paranoia e inquietação também podem ocorrer,

especialmente durante a abstinência da droga.

Efeitos da utilização aguda: Com o uso prolongado e excessivo, o fármaco

pode causar coceira, ataques cardíacos e alucinações. A dosagem mais elevada pode

causar hipotermia e uma acentuação elevada da pressão sanguínea, o que para algumas

pessoas pode ser fatal e levar a óbito. Os grandes efeitos no corpo humano e o que cada

um pode causar, está ilustrado na figura 2, onde temos a cocaína como centro, e o que

seu uso em overdose pode acarretar.




Imagem 2 – os males da overdose da cocaína

A dependência da cocaína é basicamente psicológico, onde o indivíduo consome

mais e mais para buscar as sensações de prazer. A dependência pode resultar em danos

fisiológicos, letargia, psicose, depressão, acatisia e overdose fatal.

Extração e história

As folhas de coca “Erythryoxylon”, da qual a cocaína é obtida, foram

utilizadas pelos incas pelo menos mil anos atrás. O consumo anual da folha da coca na

américa do Sul (principalmente Bolívia e Peru) por cerca de vinte milhões de usuários

equivale a cerca de cento e cinquenta mil quilos de cocaína. Eles mastigam as folhas

com cal (CaO) que de degrada a cocaína para ecgonina.

Imagem 3 – Fórmula da ecgonina




A cocaína produz pouco efeito por via oral, por isso cheirar é a via preferida de

administração. A Coca-Cola® tem o seu nome a partir do extrato de folha de coca, que

o continha, assim como uma variedade de vinhos, até 1904.

A folha de coca contem “l-ecgonine”, “cinnamyl cocaine” e alfa e beta

“truxillyl ecgonine”, que pode ser convertido para a cocaína, mas “d-ecgonine” ou

“pseudoecgonine” podem levar a isômeros que são desprovidos dos fortes efeitos

estimulantes da cocaína. Durante o processo de isolamento a partir da folha, “l-cocaina”

é convertido para ecgonina (“tropan-3-beta-of-2-beta-carboxylic acid”) o qual é

facilmente reconvertido para a cocaína (“benzoylecgonine methyl ester”).

A cocaína pode ser extraída a partir das folhas com quase qualquer solvente

orgânico. O processo consta em umedecer as folhas secas em pó, com solução de

carbonato de sódio e extrair com benzeno frio ou éter de petróleo (mistura de

hidrocarbonetos, composta principalmente pelo pentano e hexano). Extrai-se a solução

orgânica com pequenas quantidades de ácido sulfúrico diluído e basifica-se o extrato

com carbonato de sódio para precipitar os alcaloides. Dissolve-se o precipitado em éter,

separa-se o éter a partir da solução aquosa de carbonato de sódio, seca-se e evapora-se o

éter no vácuo. Se dissolve o resíduo em metanol e aquece-se com ácido sulfúrico, diluir

com água e extrair com clorofórmio (CHCl3). Concentrar e neutralizar a fase aquosa e

arrefecer a “methylecgonine sulfate”, que é convertido em cocaína. Os alcaloides

também podem ser extraídos diretamente do pó com ácido sulfúrico diluído.

Claro que esse método é controlado e desenvolvido apenas por laboratórios

fiscalizados e policiados pelo governo dos países. Existem laboratórios clandestinos e

ilegais em vários países, com o intuído de extrair a cocaína para o tráfico ilegal de

drogas, porem tais laboratórios são muito mais precários e não são preparados para uma

extração pura da cocaína.

Imagem 4 – Esquema de produção ilegal, praticado pelos laboratórios

clandestinos para a obtenção da cocaína.




Síntese

A síntese da primeira elucidação da molécula de cocaína foi feita por Richard

Willstaller em 1898. Este desenvolveu a síntese derivada da tropinona.

Imagem 5 – Tropinona

Desde então, Robert e Edward Robinson Leete fizeram contribuições

significativas para o mecanismo da síntese (-NO³-).

Os átomos de carbono adicionais necessários para a síntese de cocaína são

derivados a partir da acetil-CoA, através da adição de duas unidades de acetil-CoA para

o cation N-metil-Δ1-pyrrolinium.

.A primeira adição é uma reação do tipo de Mannich (consiste na

aminometilação de um carbono ativado, situado junto a um grupo funcional carbonilo),

com o anion enolato a partir da acetil-CoA na qualidade de um nucleófilo para o cation

“pyrrolinium”. A segunda adição ocorre por meio de uma condensação de Claisen

(reaçao organica que se da entre dois esteres e uma cetona em presença de uma base).

Na biossintese da cocaína, no entanto, apenas o (S) enanciomero pode ciclizar para

formar o sistema de anel de tropano de cocaína. A estereoseletividade desta reação foi

investigada através de um estudo de discriminação do hidrogenio do proquiral metileno,

isto é devido ao centro quiral adicional no C-2. Este processo ocorre através de uma

oxidação, que regenera o cátion “pyrrolinium” e formação de um anion anolato e uma

reação intramolecular de Mannich. O sistema de anel de tropano sofre hidrólise, a

metilação SAM-dependente e por meio de redução de NADPH para a formação

metilegonina. O radical benzoil necessário para a formação do diéster cocaína é

sintetizado a partir do ácido cinâmico por meio de fenilalanina. Benzoil-CoA entao

combina as duas unidades para formar a cocaína.




Imagem 6 - Biosíntese da cocaína

Farmacologia

A aparencia da cocaína em sua forma mais pura é branca. Aparece em forma

de sal em pó, tipicamente hidrocloreto de cocaína. A cor da cocaína em sua forma de

“crack” depende da origem da cocaína usada, o metodo de preparção e da presença de

impurezas.

A cocaína é encontrada em diversas formas, porem sua forma mais comum é

de longe o sal hidrocloridrico de cocaína, sua forma sulfato e nitrato também sao vistas

ocasionalmente. Tambem pode ser encontrada em forma de base, porem ao contrario de

sua forma hidroclorídrica, é praticamente insolúvel em água. A cocaína pura é

preparada pela neutralização de seu sal conjugado com uma solução alcalina que irá

precipitar a cocaína apolar.

A forma “crack”

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f0/Biosynthesis_of_cocaine.png




É a forma de base livre da cocaína que pode ser fumada e é dito ser a forma mais

viciante da cocaína. Pedras de crack oferecem uma curta, mas mais intensa sensação de

prazer que a cocaína em pó proporciona. É a droga que mais causa problemas socias em

nosso país.

Nas formas mais puras, as pedras de crack aparecem em forma de pedras com

bordas irregulares, com densidade um pouco maior que a da cera de vela. A forma mais

pura se assemelha a um plástico duro e quebradiço, sob a forma cristalina. A pedra de

crack age como anestésico local (ver: cocaína), entorpecimento da língua ou na boca

apenas quando colocado diretamente. Geralmente quando é vendido nas ruas, é cortado

e adulterado com outras substâncias esteticamente parecidas para aumentar o volume.

É principalmente obtido de três maneiras simples, porem, todas partindo de

reações químicas tendo como principal reagente a forma hidroclorídrica da cocaína: a

partir de uma reação de bicarbonado de sódio (NaHCO3):

Coc-H+Cl

− + NaHCO3 → Coc + H2O + CO2 + NaCl

com bicarbonato de amônio (NH4HCO3):

Coc-H+Cl

− + NH4HCO3 → Coc + NH4Cl + CO2 + H2O

ou com carbonado de amônio ( (NH4)2CO3 ).

2(Coc-H+Cl

−) + (NH4)2CO3 → 2 Coc + 2 NH4Cl + CO2 + H2O

O crack vaporiza próximo à temperatura de 90°C , muito mais baixo que o

cloridato de cocaína com o ponto de fusão de 190°C. Considerando que o cloridato de

cocaína não pode ser fumado, o crack permite rápida absorção para a corrente sanguínea

e atinge o cérebro em 8 segundos. Deste método, os usuários obtém um resultado muito

intenso e muito mais rápido do que o método normal que é insuflado pelo nariz. O crack

também pode ser injetado por via intravenosa com o mesmo efeito que a cocaína em pó.

No entanto, enquanto esta se dissolve em água, o crack deve ser diluído em solução

ácida, como suco de limão ou vinagre, um processo que efetivamente inverte a

conversão inicial da cocaína para o crack.




Mecanismo de ação

A farmacodinâmica da cocaína envolvem as complexas relações dos

neurotransmissores. O efeito mais estudado do efeito da cocaína no centro do sistema

nervoso é o bloqueio do transportador de dopamina. O transmissor da dopamina liberta

durante a sinalização neural é normalmente reciclada pelo transportador, isto é, o

transportador se liga ao transmissor e o bombeia para fora da fenda sináptica de voltar

para o neurônio pré-sináptico, onde ele é tomado em vesículas de armazenamento.

A cocaína se liga fortemente ao transportador. Este já não pode desempenhar

sua função de receptação da serotonina, dopamina e, portanto, acumula-se na fenda

sináptica. Isso resulta em um efeito pós-sináptico aumentado e prolongado. A exposição

prolongada à cocaína conduz à desregulação homeostática da normal (ou seja, sem a

cocaína) dopaminérgico sinalizado através da sub-regulação de receptores de dopamina.

A diminuição da sinalização dopaminérgica após o uso crônico da cocaína pode

contribuir para perturbações do humor depressivo e sensibilizar o circuito de

recompensa do cérebro importante para os efeitos da cocaína. Esta sensibilização

contribuí para a natureza intratável do vicio e racaidas.

Imagem 7 – O mecanismo de ação da cocaína

A cocaína é extensivamente metabolizada principalmente pelo fígado, com

apenas certa de 1% sendo extretada pela urina. O metabolismo é denominado por

clivagens hidrolítica do éster, de modo que os metabolitos eliminados consistem

principalmente de benzoilecgomina (BE), o metabolito principal, e de outros

metabolitos significativos em quantidades menores, tais como o éster de metilo de




ecgonina (EME) e ecgonina. Outros metabolitos menores de cocaína incluem

“narcocoaine”,“p-hydroxycocaine”, “m-hydroxycocaine”, “p-hydroxybenzoylecgonine”

(pOHBE) e “m-hydroxybenzoylecgonine”.

Imagem 8 – Metabólitos da cocaína.

Dependendo das funçõs hepáticas e renais, os metabólitos de cocaína são

detectáveis na urina. “Benzoylecgonine” pode ser detectada na urina dentro de quatro

horas após a ingestão de cocaína e permanece detectável em concentrações superiores a

150 ng/mL tipicamente até oito dias depois que a cocaína é usada.

Se consumido com ácool, a cocaína combina com o álcool no fígado para formar

cocaetileno. Estudos sugerem que a cocaetileno é mais euforizante e tem uma toxidade

cardivascular maior do que a cocaína por sí só.




Imagem 9 – Cocaína e suas variações

3. Anfetaminas

As anfetaminas ou “compostos anfetaminicos” referem-se ao grupo de

substâncias composto pela anfetamina e seus derivados. Quimicamente, apresentam o

esqueleto da β-fenetilamina e farmacologicamente atuam como aminas

simpatomiméticas. [9-11]

Esses compostos são derivados sintéticos das efedrinas (EFs). A EF foi isolada

pela primeira vez em 1887 e classificada farmacologicamente como adrenérgico.

Devido a grande demanda e as limitações da obtenção comercial a partir de fontes

naturais, muitos anfetamínicos sintéticos foram lançados no mercado, projetados de

forma a aumentar seu espectro de ação. Dentre os mais importantes estão a anfetamina,

a metilanfetamina ou speed (MA), a metilenodixioanfetamina (MDA) e a

medilenodioximetanfetamina (MDMA ou ecstasy).

A anfetamina foi sintetizada em 1887, sendo seus efeitos farmacológicos

estudados no final da década de 20, época na qual foi amplamente utilizado no

tratamento da obesidade, narcolepsia e hipotensão (karch-1998, chasin-2003), e mais

recentemente, o derivado metilfenidato tem sido usado na síndrome de hiperatividade

ou déficit de atenção. A MA, o MDA e o MDMA são conhecidos como drogas de

síntese (designer drugs) e são largamente utilizadas com fins recreativos.




As Anfetaminas apresentam a estrutura básica da β-fenetilamina, sendo formada

por um anel benzênico e uma cadeia lateral de etilamina. Sua estrutura permite

substituições (R) no anel aromático, nos carbonos alfa (α) e beta (β) e no grupo amino

terminal originando muitos derivados, como pode ser notado na tabela 1 a seguir.

Imagem 10 – Estrutura geral da β-fenetilamina

As substituições no carbono α e β fornecem isômeros óticos. As anfetaminas

podem ser encontradas sob ambas formas isoméricas d (dextroanfetamina) e l

(levoanfetamina). O isômero l é levemente mais potente que o isômero d nas suas ações

periféricas, enquanto o isômero d é três ou quatro vezes mais potentes na estimulação

do SNC. É também importante notar que d e l enantiômeros podem ter diferentes

atividades farmacológicas e também variar características farmacocinéticas. Na natureza

ocorrem os isômeros d e l como é o caso da l-efedrina e d-pseudoeferina. A d-efedrina

não só não tem atividade terapêutica, como impede a ação do enantiômerio l-efedrina.

Podemos observar esses enantiomeros na figura a seguir.




Imagem 11 – Forma isomérica de alguns compostos anfetamínicos.

As anfetaminas sintéticas foram amplamente utilizadas, devido ao seu efeito

anorexígeno, no tratamento da obesidade. Em função do seu potencial de abuso, apenas

a anfepramona, fempropex e fenfluramina são usadas com esta finalidade. No Brasil,

são usadas entre motoristas, que fazem uso dos chamados “rebites” para enfrentar a

extenuante jornada de trabalho, e também, por sua ação de aumento do estado de alerta




físico e mental, também são muito populares entre estudantes que necessitam de

prolongada vigília, sendo o femproporex o mais utilizado. Também por sua propriedade

estimulante da atividade motora, as ANFs são muito utilizadas em competições

esportivas, como agentes de dopagem, com vistas à melhora de desempenho.

Devido a sérios efeitos colaterais e ao alto potencial de abuso, a produção e

comercialização de ANFs são controladas no mundo inteiro.

Imagem 12 - Anfetaminas sintéticas anfepramona, fempropex e fenfluramina,

utilizadas no tratamento da obesidade.

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