CITOGENÉTICA CLÍNICACROMOSSOMOPATIAS DOS

AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Genética Humana

DOENÇAS CROMOSSÔMICAS

Alteração cromossômica:

numérica ou estrutural

• > 100 síndromes

• 1% nativivos

• 1:160 neonatos

• 50% dos abortos espontâneos

Exemplo mais conhecido: Síndrome de Down

 

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS 

ou no número de cromossomos

Tipos:

Euploidias perda ou adição do lote haplóide

-Triploidia (69,XXX)

-Tetraploidia (92,XXXX)

freqüentes em abortos espontâneos

Aneuploidias

perda ou adição de um ou + cromossomos 

EUPLOIDIAS

Triploidia (69,XXX): apenas 1/10.000 zigotos triplóides nascem vivos, os que sobrevivem há suspeita de mosaicismo

Tetraploidia (92,XXXX):  incompatível com a vida

recém-nascidos vivos são mosaicos triplóide/tetraplóides

Freqüentes em abortos espontâneos

http://www.assis.unesp.br/~egalhard/Numericas.htm

TRIPLOIDIA

ORIGEM DAS EUPLOIDIAS

Triploidia:

Diginia (erro materno)

•óvulo 2n (erro na meiose I e II) + gameta n

•fusão de ovócito e corpúsculo polar + gameta n

Diandria (erro paterno)

•óvulo n + dois gametas n (dispermia)

•óvulo n + gameta 2n

Tetraploidia erro na 1a. divisão mitótica no embrião (endorreduplicação)

MIXOPLOIDIAMOSAICO E QUIMERA

ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS E ABORTOS ESPONTÂNEOS

Incidência de abortos espontâneos: 15% das gestações antes da 22a. semana

Incidência de aberrações cromossômicas: 50% dos abortos entre 8a. e 15a. semanas

apenas 5% dos abortos ocorrem durante as últimas semanas de gestação

ABORTOS: causas

imunológicas;

anomalias uterinas;

defeitos na fase luteal;

diabetes;

hipertireoidismo;

anomalias cromossômicas

DISTRIBUIÇÃO DOS TIPOS DE ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS EM ABORTOS

Difere daquelas dos recém-nascidos Exemplos:

1. monossomias X: 25% (presentes em recém-nascidos e abortos)

2. trissomia 16: 32% (observada apenas em aborto) 3. outras trissomias: 21= 12% (60% são abortados)

15= 10% 22= 9,7%

4. 12,5% são poliplóides: triplóides: a maioria (17%), tetraplóides:

ABORTO: 47,XX, +16

DIPLOIDIA UNIPARENTAL-Todos os cromossomos são derivados de apenas um genitor 1-Mola Hidantiforme: consiste num concepto anormal com constituição cromossômica 46,XX,

todos cromossomos de origem paterna (homozigosidade para todos os loci)

origem: degeneração do pró-núcleo feminino do ovo fertilizado e subsequente duplicação do DNA do pró-núcleo masculino.

não há o desenvolvimento do embrião, apenas das membranas e placenta Frequência: Ocidente= 1/2000

Oriente (Taiwan)= 1/200 Mola parcial: são triplóides (2/3 dos casos: conjunto extra origem

paterna 2-Teratoma Ovariano: consiste numa massa desorganizada de tecido embrionário com dois

genomas maternos (46,XX), mas sem qualquer das membranas extra-embrionárias e placenta.

DISSOMIA UNIPARENTAL: ambos os homólogos derivados do mesmo genitor

ANOMALIAS ESTRUTURAIS BALANCEADAS

INVERSÃO

INSERÇÃO

TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCA

TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA

Crossing na alça de pareamento em inversões paracêntrica e pericêntrica

Inversão paracêntrica Inversão pericêntrica

                                                                   

Translocação Recíproca Balanceada

                                                        

Translocação Robertsoniana

ANEUPLOIDIAS

Autossômicas

      47, XX ou XY, + 21 (S. Down)

        47, XX ou XY, + 18 (S. Edwards)

        47, XX ou XY, + 13 (S. Patau)

 

Dos cromossomos sexuais

        45, X (S. Turner)

       47, XXY (S. Klinefelter)

        47, XXX (triplo X)

        47, XYY (duplo Y)

Tipos Freqüência

Aberrações cromossômicas numéricas

Autossomos

47,+21 1:800

47,+18 1:7500

47,+13 1:227000

Cromossomos sexuais

47,XYY 1:1000 RN do sexo masculinos

47,XXY 1:1000 RN do sexo masculinos

45,X 1:4000 RN do sexo feminino

47,XXX 1:900 RN do sexo feminino

Aberrações cromossômicas estruturais

Rearranjos balanceados Robertsonianos 1:1100

Outros rearranjos balanceados 1:885

Não-disjunção meiótica

ANEUPLOIDIAS MÚLTIPLAS

48,XXY, +21

48,XXX, +21

46,x,+21

48,XXY,+18

48,XYY,+18

Hiopoulos et al. (2004): 1º. Caso de gêmeos 48,XXY,+21 (óbito)

Incidência: 1/ 800

Características:hipotonia

RM

occipital plano

pescoço curto

ponte nasal baixa

prega epicântica

inclinação mongolóide dos olhos

orelhas pequenas e malformadas

língua protrusa

prega palmar transversa única

clinodactilia

defeitos cardíacos

TRISSOMIA DO 21 - Síndrome de Down

Síndrome de Down

diferentes etnias:

indígenas, caucasóides,

orientais e mulatos

Idade materna (anos) Risco de SD em RN

15-19 1/1250

20-24 1/1400

25-29 1/1100

30 1/900

35 1/350

40 1/100

45 ou + 1/25

Incidência de SD na progênie de mães com idade avançada

SÍNDROME DE DOWNTrissomia simples - 95%

não disjunção meiose materna meiose I 75% meiose II 25%

meiose paterna II 5%

SÍNDROME DE DOWN

Translocação robertsoniana 4-5%

46,XX ou XY,der(14;21)(q10;q10)

46,XX ou XY,der(21;21)(q10;q10)

SÍNDROME DE DOWN

Translocação 21q21q 1,6%

Risco de afetados em portadores normais - 100%

Mosaico (46, XX ou XY/47,XX ou XY,+21) 1-3%

expressão clínica geralmente mais branda

SÍNDROME DE DOWN

Trissomia parcial do 21

“região crítica” - 21q22

• gene DYRK – retardo mental

• gene APP (proteína precursora beta amilóide)

• demência do tipo Alzheimer

- CRB1 – neurodegenerações

- CSTB – doenças neurodegenerativas

- S100B – desenv. e maturação sistema nervoso

- DYRK1A2 – prolif. céls. neurais, neurogênese, dif. neural

APP – D. Alzheimer (placas senis)

- SOD – proteção contra deriv. oxigênio: envelhecimento

- SIM2 – patogênese de RM- BHLB1 – deficiência de aprendizagem

- DSCAM – candidato para cardiopatias- SH3BGR – doenças cardíacas congênitas

- TIAM – desenvolvimento de leucemias- AML1 – hematopoiese normal (LLA e LMA infantil)

REGIÃO CRÍTICA PARA SÍNDROME DE DOWN

Incidência : 1/7500 Características:hipertoniaRMoccipital proeminenteorelhas de implantação baixa e malformadasmicrognatiapunhos cerradosesterno curtomalformações cardíacas

TRISSOMIA DO 18 (S. Edwards)

47, XX ou XY, +18 95%

mosaicismo

trissomia 18q

SÍNDROME DE

EDWARDS

TRISSOMIA DO 13(S. Patau)

Incidência: 1/22.700

Características: malformações SNC

RM

hipertonia

microcefalia

microftalmia

orelhas malformadas

fendas labial e palatina

defeitos cardíacos e urogenitais

80% - 47, XX ou XY, +13

trissomia 13q

SÍNDROME DE PATAU

SÍNDROME DO CRI-DU-CHAT (5p-)

(S. DO MIADO DO GATO)

Incidência: 1/50.000

RM + Malformações Congênitas

SÍNDROME CRI-DU-CHAT (5p-)

Outras síndromes com deleção cromossômica:

Síndromes do 4p-, 18q- e 13q-

4p-

18q-

13q-

SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO

Síndrome Deleção cromossômica

Prader-Willi 15q11-13

Angelman 15q11-13

Langer-Giedion 8q24.11-q24.13

Miller-Dieker 17p13.3

Anomalia velo-cárdio-facial de DiGeorge

22q11

Smith-Manegis 17p11.2

Williams 7q11.23

*WAGR 11p13

Rubinstein-Taybi 16p13.3

Retinoblastoma 13q14

(*)Tumor de Wilms, Aniridia, Anomalias Genitourinárias, RM

SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO

Deleção do 22:

FISH: centrômeros 14 e 22

gene NF2: 22q

600Kb: alelos selvagens

460Kb: deleção de NF2 afetado

SÍNDROMES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

Aneuploidias dos cromossomos X e Y: 1:400-500 nascimentos Fenótipos menos gravesIndicação clínica para cariótipo:Atraso do início da puberdadeAmenorréia InfertilidadeGenitália ambigua

SÍNDROME DE TURNER (45,X)

Incidência: 1/2500 sexo feminino

Características:

baixa estatura

disgenesia gonadal

pescoço alado

implantação baixa dos cabelos

tórax largo

mamilos espaçados

cúbito valgo

defeitos renais e cardíacos

SÍNDROME DE TURNER

 45,X : 40-60%

mosaicos 45,X/46,XX: 15%

46,X,i(Xq): 10%

mosaicos 45,X/46,X,i(Xq): 8%

deleções 46,XXq- ou 46,XXp- 6%

outros mosaicos 45,X/? 8%

Deleção do gene SHOX (Xp e Yp) = baixa estatura

CARIÓTIPO:

OUTRAS ALTERAÇÕES

5-10%: apresentam linhagem celular com cromossomo Y → gonadoblastoma → risco de malignização

Análise de DNA: sondas do Y em pacientes com ST

Cariótipo provável: 45,X/46,XY (comprovado por FISH ou PCR em diferentes tecidos: sangue, pele e músculo)

TRIPLO X (47, XXX)

Incidência: 1/1000

Características:

estatura RMesterilidadeirregularidade menstrual Formas variantes: 48, XXXX e 49,XXXXX

Incidência: 1/1000

 

Características: estatura membros longospênis e testículos pequenosesterilidadeginecomastia

mosaicismo (15%) = 46,XY/47,XXY

Formas variantes: 48, XXYY 48, XXXY 49, XXXXY

SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)

SÍNDROME DO DUPLO Y (47,XYY)

Incidência: 1/1000

Características: estatura problemas de comportamento inteligência normal