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Ativação de ligações C-H por metais de transição:

Definição, estudos metodológicos e aplicações sintéticas

LaSSOB

Por: Angelo H. L. Machado

Importância dos metais de transição na química orgânica sintética moderna.

O

OH O

OH

CH3

HN

O

CH3

[Pd] cat

[Ru] cat

[Pd] cat

[Cr] cat

[Cu] cat

[Ru] cat

Salicylihalamide A

O

OH O

OH

CH3

H2N

O

CH3

I

OH

OH OOR1 OH

OR2

O

OCH3I

ZnCl+

+

+

Fürstner, A.; Dierkes, T.; Thiel, O. R.;

Blanda, G.

Chem. Eur. J. 2001, 7, 5286

Grupos Funcionais!!!

Halogênios e pseudo-halogênios são necessários?!?!?!

RX

FG

FG'X

FGR

H

FG

FG' H

FG

grupo alquílicosp3 C-H

areno/alquenosp2 C-H

Porque não?!?!?!

H3C-H 105 kcal/mol Ph-H 110 kcal/mol

H3C-Cl 84 kcal/mol

H3C-Br 70 kcal/mol

H3C-I 56 kcal/mol

Ativação de ligação C-H por metais de transição.

Ibers, J. A.; DiCosimo, R.; Whitesides, G. M. Organometallics. 1982, 1, 13

(Cp*)(PMe3)Ir(H)2- H2

hνννν[(Cp *)Ir(PMe3)] R-H (Cp*)(PMe3)Ir(H)(R)

R = Ph, Me, Me3CCH2, Cicloexila

Janowicz, A. H.; Bergman, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 352

1o exemplo intermolecular:

(Et3P)2PtH -PEt3

Et3PPtH A.Ox.

Et3PPtH

E.Red.Et3PPt

+ H

E.Ox. :

e- :

+2

16

+2

14

+4

16

+2

16

Potencial da reação de ativação de ligações C-H por metais de transição.

LmM + CH3CHH3C

HLmM

H

LmMH

HH +

- L H

Lm-1M RMet Lm-2MR

MLm-2

R+

COLm-1MO

Lm-1MO

R

RMet

MLm-2 +

RO

O que favorece a ativação de ligações C-H por metais de transição.

1) O complexo metálico estar coordenativamente insaturado;

2) O complexo metálico estar estericamente descongestionado;

3) O metal ser da segunda ou, preferencialmente, da terceira série de transição;

4) Os grupos funcionais dos ligantes devem ser inertes a ciclometalação;

5) O metal deve ter um orbital preenchido capaz de interagir com σ* da ligação C-H.

Aos químicos!!!

“The resulting metal alkyl could either undergo

reductive elimination back to starting material or, if

a ββββ carbon-hidrogen bond is present, rapid

1,2-elimination.... The tendency for these side

reactions to occur limits, for the time being, the uso

of AO as a means of activating hydrocarbons, and

presentes the chemist with a stiff challenge to make

C-H activation synthetically useful.”

Spessard, G. O.; Miessler, G. L. Organometallic Chemistry. Prentice Hall,

Upper Saddle River, 1997, 169.

1o exemplo de ativação C-H de arenos e acoplamento com olefinas.

ClPd

Cl

Cl Cl

Pd

Ph

Ph

+ ArHAcOH

Refluxo

Ar

Ph

15 - 26%com relação ao complexo de Pd

+ ArH[O], Pd(II) cat

AcOH, Refluxo

Ar

R

10 - 90%com relação à olefina

R'

R

R'

Versão estequiométrica

Versão sub-estequiométrica

Moritani, I.; Fujiwara, Y. Tetrahedron Lett. 1967, 1119.

Fujiwara, Y.; Moritani, I.; Danno, S.; Teranishi, S.

J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7166.

Ativação C-H de arenos e acoplamento com olefinas sub-estequiométrica e assimétrica.

Mikami, K.; Hatano, M.; Terada, M. Chem. Lett. 1999, 55.

+ PhH(10 mol%)

PhCO3Bu t (1,0eq)

100oC, 9h25% rendimento

44%ee

CN

Pd(OAc) 2 /

N

O

NHF3CO2S

CNPh

Prof. Dr. Dalibor Sames

�B.A. in chemistry from Charles

University, Prague (1990)

�Ph.D. in chemistry and biochemistry

from the University of Arizona, Tuscon

under the direction of Prof. R. L. Polt (1996).

�Irvington Institute Postdoctoral Fellow at the

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center under the

direction of Prof. S. J. Danishefsky (1996-1998).

�Columbia faculty as assistant professor of chemistry

(1998).

�Promoted to associate professor of chemistry (2003).

Reação de hidroarilação intramolecular eletrofílica de substratos areno-alqueno.

Hidroarilação vs Heck

Pastine, S. J.; Youn, S. W.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 1055.

Pastine, S. J.; Youn, S. W.; Sames, D. Tetrahedron 2003, 59, 8859.

Reação de hidroarilação intramoleculareletrofílica de substratos areno-alqueno.

Trinta sais metálicos e complexos~ 80 condições de reação avaliadas por HPLC automatizado

Reação de hidroarilação intramoleculareletrofílica de substratos areno-alqueno.

Aplicação sintética: Síntese do agente quemopreventitivo (+)-Deguelin.

�Atividade quemopreventitiva em tumerogenesis de pele e mama.

�Inibe o crescimento e induz apoptose de células bronquio-eptelias

humanas (HBE) pré-malígnas ou malígnas.

�Suprime lesões colônicas pré-neoplasticas em cobias Cf-1.

�Potente inibidor da atividade da ornitina decarboxilase

�Ao contrário de outros membros da família rotenoide, deguelin não

inibe o arranjo microtubular ou polimerização de tubulina.

Pastine, S. J.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 4053.

Aplicação sintética: Síntese do agentequemopreventitivo (+)-Deguelin.

68% 6 etapas

C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.

Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274.


N

NH

N

NH

Ph

N

NH

Ph

N

NPh

C-4

C-2

N-1

72% único produto

83% único produto

70-90% único produto


�inibidor sintético da p38cinase�candidate clínico para o tratamento de desordens inflamatórias e imunológicas

SB 202190

Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10580.


Sezen, B.; Sames, D.

Org. Lett. 2003, 5, 3607.

CO(OAc)2 U$ 8.36 por gramaPd(OAc)2 U$ 89.14 por grama

Ativação de ligação C-H de alcanos: Síntese total do (+)-Rhazinilam

Johnson, J. A.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6321.

Ativação de ligação C-H de alcanos: Síntese total do (-)-Rhazinilam

Johnson, J. A.; Li, N.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6900.

Funcionalização de aminoácidos via ativação de ligação C-H Dangel, B. D.; Johnson, J. A.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8149.

Funcionalização de aminoácidos via ativação de ligação C-H

Síntese total do núcleo da Teleocidin B4

Dangel, B. D.; Godula, K.; Youn, S. W.; Sezen, B.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11856.

Síntese total do núcleo da Teleocidin B4

Síntese total do núcleo da Teleocidin B4Versão sub-estequimétrica

Sezen, B.; Franz, R.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13372.

Síntese total do núcleo da Teleocidin B4Versão sub-estequimétrica

ch-activation1

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