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Ativação de ligações C-H por metais de transição:
Definição, estudos metodológicos e aplicações sintéticas
LaSSOB
Por: Angelo H. L. Machado
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Importância dos metais de transição na química orgânica sintética moderna.
O
OH O
OH
CH3
HN
O
CH3
[Pd] cat
[Ru] cat
[Pd] cat
[Cr] cat
[Cu] cat
[Ru] cat
Salicylihalamide A
O
OH O
OH
CH3
H2N
O
CH3
I
OH
OH OOR1 OH
OR2
O
OCH3I
ZnCl+
+
+
Fürstner, A.; Dierkes, T.; Thiel, O. R.;
Blanda, G.
Chem. Eur. J. 2001, 7, 5286
Grupos Funcionais!!!
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Halogênios e pseudo-halogênios são necessários?!?!?!
RX
FG
FG'X
FGR
H
FG
FG' H
FG
grupo alquílicosp3 C-H
areno/alquenosp2 C-H
Porque não?!?!?!
H3C-H 105 kcal/mol Ph-H 110 kcal/mol
H3C-Cl 84 kcal/mol
H3C-Br 70 kcal/mol
H3C-I 56 kcal/mol
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Ativação de ligação C-H por metais de transição.
Ibers, J. A.; DiCosimo, R.; Whitesides, G. M. Organometallics. 1982, 1, 13
(Cp*)(PMe3)Ir(H)2- H2
hνννν[(Cp *)Ir(PMe3)] R-H (Cp*)(PMe3)Ir(H)(R)
R = Ph, Me, Me3CCH2, Cicloexila
Janowicz, A. H.; Bergman, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 352
1o exemplo intermolecular:
(Et3P)2PtH -PEt3
Et3PPtH A.Ox.
Et3PPtH
E.Red.Et3PPt
+ H
E.Ox. :
e- :
+2
16
+2
14
+4
16
+2
16
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Potencial da reação de ativação de ligações C-H por metais de transição.
LmM + CH3CHH3C
HLmM
H
LmMH
HH +
- L H
Lm-1M RMet Lm-2MR
MLm-2
R+
COLm-1MO
Lm-1MO
R
RMet
MLm-2 +
RO
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O que favorece a ativação de ligações C-H por metais de transição.
1) O complexo metálico estar coordenativamente insaturado;
2) O complexo metálico estar estericamente descongestionado;
3) O metal ser da segunda ou, preferencialmente, da terceira série de transição;
4) Os grupos funcionais dos ligantes devem ser inertes a ciclometalação;
5) O metal deve ter um orbital preenchido capaz de interagir com σ* da ligação C-H.
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Aos químicos!!!
“The resulting metal alkyl could either undergo
reductive elimination back to starting material or, if
a ββββ carbon-hidrogen bond is present, rapid
1,2-elimination.... The tendency for these side
reactions to occur limits, for the time being, the uso
of AO as a means of activating hydrocarbons, and
presentes the chemist with a stiff challenge to make
C-H activation synthetically useful.”
Spessard, G. O.; Miessler, G. L. Organometallic Chemistry. Prentice Hall,
Upper Saddle River, 1997, 169.
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1o exemplo de ativação C-H de arenos e acoplamento com olefinas.
ClPd
Cl
Cl Cl
Pd
Ph
Ph
+ ArHAcOH
Refluxo
Ar
Ph
15 - 26%com relação ao complexo de Pd
+ ArH[O], Pd(II) cat
AcOH, Refluxo
Ar
R
10 - 90%com relação à olefina
R'
R
R'
Versão estequiométrica
Versão sub-estequiométrica
Moritani, I.; Fujiwara, Y. Tetrahedron Lett. 1967, 1119.
Fujiwara, Y.; Moritani, I.; Danno, S.; Teranishi, S.
J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7166.
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Ativação C-H de arenos e acoplamento com olefinas sub-estequiométrica e assimétrica.
Mikami, K.; Hatano, M.; Terada, M. Chem. Lett. 1999, 55.
+ PhH(10 mol%)
PhCO3Bu t (1,0eq)
100oC, 9h25% rendimento
44%ee
CN
Pd(OAc) 2 /
N
O
NHF3CO2S
CNPh
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Prof. Dr. Dalibor Sames
�B.A. in chemistry from Charles
University, Prague (1990)
�Ph.D. in chemistry and biochemistry
from the University of Arizona, Tuscon
under the direction of Prof. R. L. Polt (1996).
�Irvington Institute Postdoctoral Fellow at the
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center under the
direction of Prof. S. J. Danishefsky (1996-1998).
�Columbia faculty as assistant professor of chemistry
(1998).
�Promoted to associate professor of chemistry (2003).
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Reação de hidroarilação intramolecular eletrofílica de substratos areno-alqueno.
Hidroarilação vs Heck
Pastine, S. J.; Youn, S. W.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 1055.
Pastine, S. J.; Youn, S. W.; Sames, D. Tetrahedron 2003, 59, 8859.
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Reação de hidroarilação intramoleculareletrofílica de substratos areno-alqueno.
Trinta sais metálicos e complexos~ 80 condições de reação avaliadas por HPLC automatizado
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Reação de hidroarilação intramoleculareletrofílica de substratos areno-alqueno.
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Aplicação sintética: Síntese do agente quemopreventitivo (+)-Deguelin.
�Atividade quemopreventitiva em tumerogenesis de pele e mama.
�Inibe o crescimento e induz apoptose de células bronquio-eptelias
humanas (HBE) pré-malígnas ou malígnas.
�Suprime lesões colônicas pré-neoplasticas em cobias Cf-1.
�Potente inibidor da atividade da ornitina decarboxilase
�Ao contrário de outros membros da família rotenoide, deguelin não
inibe o arranjo microtubular ou polimerização de tubulina.
Pastine, S. J.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 4053.
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Aplicação sintética: Síntese do agentequemopreventitivo (+)-Deguelin.
68% 6 etapas
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274.
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
N
NH
N
NH
Ph
N
NH
Ph
N
NPh
C-4
C-2
N-1
72% único produto
83% único produto
70-90% único produto
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
�inibidor sintético da p38cinase�candidate clínico para o tratamento de desordens inflamatórias e imunológicas
SB 202190
Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10580.
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
![Page 20: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/20.jpg)
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
Sezen, B.; Sames, D.
Org. Lett. 2003, 5, 3607.
CO(OAc)2 U$ 8.36 por gramaPd(OAc)2 U$ 89.14 por grama
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
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C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
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Ativação de ligação C-H de alcanos: Síntese total do (+)-Rhazinilam
Johnson, J. A.; Sames, D.
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6321.
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![Page 27: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/27.jpg)
Ativação de ligação C-H de alcanos: Síntese total do (-)-Rhazinilam
Johnson, J. A.; Li, N.; Sames, D.
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6900.
![Page 28: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/28.jpg)
Funcionalização de aminoácidos via ativação de ligação C-H Dangel, B. D.; Johnson, J. A.; Sames, D.
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8149.
![Page 29: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/29.jpg)
Funcionalização de aminoácidos via ativação de ligação C-H
![Page 30: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/30.jpg)
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4
Dangel, B. D.; Godula, K.; Youn, S. W.; Sezen, B.; Sames, D.
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11856.
![Page 31: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/31.jpg)
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4
![Page 32: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/32.jpg)
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4Versão sub-estequimétrica
Sezen, B.; Franz, R.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13372.
![Page 33: CH-activation1](https://reader034.vdocuments.com.br/reader034/viewer/2022051614/551df49249795950198b50cb/html5/thumbnails/33.jpg)
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4Versão sub-estequimétrica