“Caso de Leucemia Aguda agressiva com

características clínico-patológicas distintas de

Leucemia Mielóide Crónica em fase blástica”

Case-report

Mestrado Integrado em Medicina

2009/2010

Diogo Gil Moreira de Sousa

I

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS ABEL SALAZAR

2

RESUMO

A Leucemia Mielóide Crónica (LMC)

é uma neoplasia mieloproliferativa com

evolução trifásica (fase crónica, acelerada e

blástica), sendo rara a sua apresentação em

fase blástica – cerca de 1% dos casos

diagnosticados nos países ocidentais. Esta

apresentação encerra um diagnóstico

diferencial importante com Leucemia

Mielóide Aguda (LMA) Philadelfia (Ph)

positivo, uma entidade ainda com poucos

casos reportados.

O cromossoma Ph além de estar

presente na esmagadora maioria de casos de

LMC (95%), também é detectado em cerca de

20% dos casos de Leucemia Linfóide Aguda

(LLA) e em cerca de 3% dos casos de LMA,

enfatizando a importância de outros critérios

para a distinção destas duas neoplasias

mielóides agressivas – LMC com apresentação

em fase blástica e LMA Ph positivo.

Neste estudo, relata-se um caso de um

doente do sexo masculino, 37 anos de idade,

sem antecedentes patológicos relevantes, que

deu entrada no Centro Hospitalar do Porto

(CHP) com queixas de dores ósseas lombares

e astenia generalizada desde há cinco dias. Ao

exame físico sem alterações de relevo,

nomeadamente ausência de hepato-

esplenomegalia palpável. Investigação

laboratorial revelou hiperleucocitose marcada

no sangue periférico (180,95x103/µL), com

critérios de Leucemia Aguda no mielograma e

coloração citoquímica compatível com

linhagem mielóide, apresentando cariótipo

complexo com t(9;22) e detecção do transcrito

bcr-abl b3a2 (p210) no sangue periférico. O

doente iniciou tratamento com Imatinib e foi

proposto para transplante alogénico de Medula

Óssea (MO) de dador familiar, realizado em

Outubro de 2009. Observou-se rápida e

agressiva recidiva da doença após

alotransplante de MO, com falecimento em

Janeiro de 2010.

ABSTRACT

Chronic myeloid leukemia (CML) is a

myeloproliferative neoplasm with a thriphasic

natural evolution (chronic phase, accelerated

and blast), being rarely presented in blast

phase - around 1% of diagnosed cases in

Western countries. This presentation contains

an important differential diagnosis with Acute

Myeloid Leukemia (AML) Philadelfia (Ph)

positive, an entity with few cases reported.

The Ph chromosome besides being present in

the overwhelming majority of CML cases

(95%) is also detected in about 20% of cases

of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and

about 3% of AML cases, emphasizing the

importance of other criteria for distinguishing

these two aggressive myeloid malignancies -

CML blast crisis at presentation and AML Ph

positive.

3

In this study, we report a case of a 37-

year-old men patient without relevant

pathological antecedents received at Oporto’s

Hospital Center (CHP) with complaints of

lumbar bone pain and general malaise for 5

days. On physical examination no significant

alterations, namely there wasn’t palpable liver

and spleen. Laboratory investigations revealed

marked hyperleucocytosis (180.95 x103/μL)

in peripheral blood, with criteria for acute

leukemia in bone marrow examination and

cytochemical staining consistent with myeloid

lineage, with complex karyotype with t(9; 22)

and detection of bcr-abl b3a2 transcript (p210)

in peripheral blood. The patient began

treatment with Imatinib and was proposed for

allogeneic bone marrow (BM) transplantation

from family's donnor, held in October 2009.

We observed rapid and aggressive disease

recurrence after allotransplantation of BM,

with death in January 2010.

INTRODUÇÃO

O cromossoma Filadélfia (Ph) foi a

primeira cromossomopatia consistente

identificada numa neoplasia.1

Em 1973, Rowley descreveu o

cromossoma Ph, ou 22q-, como resultante da

translocação recíproca e equilibrada entre os

cromossomas 9 e 22.2 Esta translocação

origina um gene híbrido bcr-abl que envolve o

proto-oncogene c-abl do cromossoma 9 e a

região bcr do cromossoma 22.3

A formação do cromossoma Ph está

assim associada à formação do gene quimérico

bcr-abl que manifesta actividade tirosina-

quinase constitutivamente elevada, perdendo a

normal capacidade de regulação/feedback.

Esta acção parece exercer papel central na

patogénese da Leucemia Mielóide Crónica

(LMC) e outras leucemias com cromossoma

Ph positivo.4

A translocação t(9;22)(q34;q11),

característica da LMC, é detectada em 95%

dos doentes com este diagnóstico,5 sendo que

nos restantes 5% esta translocação pode estar

sub-diagnosticada, não sendo detectada pelo

cariótipo convencional mas apenas por

técnicas moleculares como hibridação in situ

por fluorescência (FISH) ou reacção em cadeia

da polimerase com transcrição reversa (RT-

PCR).6

No entanto, esta alteração cromossómica

não é exclusiva da LMC, tendo sido estudada

a sua presença em leucemias agudas. A

incidência de Leucemia Linfoblástica Aguda

(LLA) com cromossoma Ph positivo é

estimada em 17-25%, e na Leucemia Mielóide

Aguda (LMA) a positividade desta

translocação, ainda que mais rara, atinge os

3% em algumas séries.7,8 Em geral, estes casos

de LMA Ph positivo estão associados aos

subtipos FAB M1 e M2.9,10

4

A evolução natural da LMC é trifásica -

evoluindo de fase crónica, para uma fase de

aceleração e, finalmente, fase blástica. Nos

dois primeiros anos após o diagnóstico inicial

de LMC, 5-15% dos doentes não tratados

progridem para fase blástica e nos anos

seguintes a taxa de progressão aumenta 20-

25% por ano, ocorrendo frequentemente entre

os 3 e os 6 anos após os diagnóstico.11

A apresentação de LMC em fase blástica

é rara, representando apenas 0,9% dos doentes

diagnosticados com LMC nos países

Ocidentais. A grande maioria destes doentes é

diagnosticada durante a fase crónica (96,8%) e

uma minoria também na fase de aceleração

(2,2%).12

No maior estudo realizado até à data

envolvendo doentes com LMA Ph positivo

(16), verificaram-se diferenças

estatisticamente significativas em parâmetros

clínicos (esplenomegalia), laboratoriais

(basofilia no sangue periférico e mielograma)

e citogenéticos (alterações cromossómicas

major para além da translocação t(9;22) e tipo

de rearranjo molecular do cromossoma Ph),

que diferenciavam estes casos dos doentes

diagnosticados com LMC em fase blástica,

indiciando que se trata de duas patologias

distintas e cujo diagnóstico diferencial é

relevante em termos de prognóstico e

tratamento.13 No entanto, os autores

interpretam com prudência estes resultados

uma vez que é uma patologia rara e o número

de doentes estudados é reduzido, salientando a

importância de haver mais registos nesta

área.13

O tipo do rearranjo molecular do

cromossoma Ph nas leucemias Ph positivo é

um indicativo da origem da LMA: a presença

do rearranjo do oncogene de fusão bcr-abl

envolvendo o primeiro intrão do gene BCR ou

região m-BCR (minor breakpoint cluster

region), que codifica a proteína p190bcr-abl

, é

característico de LMA de novo, enquanto os

casos que apresentam o rearranjo na região M-

BCR (major breakpoints cluster region), que

codifica a proteína p210bcr-abl

, podem

corresponder à LMA de novo ou à crise

blástica mielóide de LMC, até então não

diagnosticada, não permitindo tirar conclusões

em relação à sua patogénese.4,14

Actualmente, a discussão reside na

diferenciação destes raros casos de LMA Ph

positivo e LMC com apresentação já em fase

blástica, estando a ser estudados diversos

casos de LMC com rápida progressão para

fase blástica ou assintomáticos durante a fase

crónica e os verdadeiros casos de LMA Ph

positiva de novo.13,14

É neste contexto que se insere o

objectivo da dissertação no relato deste caso,

de um doente com provável diagnóstico de

LMA Ph positivo, de forma a permitir

acrescentar mais informação a uma

problemática que reúne um escasso número de

casos nos estudos realizados e que condiciona

5

a validação dos resultados obtidos. Este caso

permite ainda explorar possíveis diferenças

entre o diagnóstico, prognóstico e tratamento

de LMC com apresentação em fase blástica e

os escassos casos estudados na literatura de

LMA Ph positivo.

APRESENTAÇÃO DO CASO

J.R.S.B., sexo masculino, 37 anos,

caucasiano, natural e residente no Porto,

empregado de escritório, sem antecedentes

médicos relevantes; desconhece história

familiar de distúrbios hematológicos.

Transferido do Hospital São Sebastião em 15

de Maio de 2009, com queixas de dores ósseas

lombares e astenia generalizada desde há 5

dias, hiperleucocitose e presença de blastos no

sangue periférico.

À entrada, no Centro Hospitalar do

Porto (CHP), o hemograma demonstrava

hiperleucocitose (180,95x103/µL) com formas

imaturas mielóides (12% blastos, 14%

mielócitos e 9% metamielócitos), com

basofilia (3,62x103/µL; 2,0%), eosinofilia

(1,81x103/µL; 1,0%) e monocitose

(26,43x103/µL; 10,0 %) marcadas; sem

alterações à apresentação das outras linhagens

(Hb 13,4 g/dL; plaquetas 180x103/µL). Ao

exame físico apresentava-se com bom estado

geral, corado, anictérico, apirético, ausência de

adenomegalias periféricas, organomegalias,

nomeadamente hepatoesplenomegalia, ou

sufusões hemorrágicas na pele e mucosas.

Iniciou-se a investigação de provável

neoplasia mieloproliferativa.

O mielograma revelou Medula Óssea

(MO) marcadamente hipercelular,

representando os blastos 46% do total das

células da amostra sem sinais evidentes de

displasia, com reacção mieloperoxidade

positiva, e a alfa naftil butirato esterase era

positiva em 7,0% do total das células da

amostra (MO compatível com LMA-M2).

Na imunofenotipagem de sangue

periférico confirmou-se leucocitose acentuada

(170,4x103/µL), fundamentalmente à custa da

linha granulocítica (78,5%), estando esta

representada por células em diferentes fases de

diferenciação mas com evidência fenotípica

clara de bloqueio maturativo, traduzido pela

acumulação de células nos estadios de

promielócito e mielócito, embora com

morfologia blástica: blastos CD34+ (2%),

promielócitos (35%), mielócitos (12%),

metamielócitos (12%), neutrófilos (18%) e

basófilos (1,5%). A linha monocítica (16,5%)

incluía os estados de promonócito (4,5%) e

monócito maduro (12%) e apresentava um

perfil fenotípico normal. Estes resultados eram

sugestivos de Neoplasia Mieloproliferativa

(LMC) ou (LMMC) em transformação

blástica.

O estudo imunofenotipico da MO

apresentou conclusões sobreponíveis às

observadas no sangue periférico.

6

O estudo citogenético revelou um

cariótipo complexo com t(9;22): 50xy, +4, +6,

t(9;22)(q34;q41), +17, +der(22). Com a

utilização de sondas específicas dos loci

22q11.2 e 9q34 para detecção da fusão dos

genes bcr-abl, por FISH, foram observados

200 núcleos, tendo sido detectada a respectiva

fusão em 100% dos núcleos. A pesquisa do

rearranjo bcr-abl no sangue periférico detectou

o transcrito bcr-abl b3a2 (p210). Restante

estudo molecular para factores de prognóstico

de LMA - detecção do transcrito pml/rar e

pesquisa de mutações no gene FLT3 - foi

negativo.

Análise bioquímica geral mostrou

função renal e hepáticas normais e uma

desidrogenase do lactato (DHL)

marcadamente aumentada – 1590 U/L. A

ecografia abdominal superior mostrou

esplenomegalia ligeira (15,2cm), com fígado

com padrão de esteatose, sem lesões ocupantes

de espaço e de tamanho normal.

O estudo da coagulação realizado à

entrada era normal.

No exame virológico para pesquisa de

vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C

(VHC), vírus da imunodeficiência humana 1 e

2 (HIV 1/2), vírus Epstein Barr (EBV), vírus

Herpes Simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), vírus

Herpes Zooster (VZV), Citomegalovírus e

Parvovírus, destacava-se a positividade para

EBV VCA IgG (87,1 RU/mL), EBV EBNA

IgG (40,9 RU/mL), HSV 1 IgG (>200,0

U/mL), VZV IgG (4077,0 mU/mL).

Perante um quadro mieloproliferativo

com hiperleucocitose, decidiu-se introduzir

terapêutica citorredutora com Hidroxiureia

(HU) 2g/dia, tendo-se observado uma

citorredução rápida com normalização dos

dados hematológicos e o doente teve alta

mantendo terapêutica citorredutora.

Dois dias após alta foi reinternado, por

dores ósseas intensas que não cediam aos

analgésicos convencionais e um quadro de

dispneia e insuficiência respiratória. Por

suspeita clínica de tromboembolismo

pulmonar, foi pedido angio-TAC que não

confirmou a hipótese proposta e revelou áreas

de consolidação parenquimatosa

bilateralmente, no lobo médio, segmento

lingular e em ambas as bases, em provável

relação com alterações de natureza

inflamatória/infecciosa. Iniciou antibioterapia

de largo espectro, sem agente isolado mas com

boa resposta e com resolução do quadro

respiratório.

No dia 2 de Junho, e por se tratar de uma

neoplasia mieloproliferativa bcr-abl positiva

iniciou-se tratamento com inibidores da

tirosina-cinase - Imatinib - numa dose diária

de 400mg/dia. Pelo facto de ser um doente

jovem com um quadro agressivo complexo,

com numerosas células imaturas no sangue

periférico, decidiu-se iniciar terapêutica de

indução com Citosina-Arabinosídeo (Ara-C)

7

na dose de 1,5g/m2, 12/12 horas e efectuar

estudo HLA para pesquisa de dador com vista

a transplante alogénico com dador familiar.

Após ter completado 3 ciclos de Ara-C

mantendo o Imatinib, atingiu Remissão

Hematológica e Remissão Citogenética Parcial

(3/18 mitoses Ph positivo).

Nessa altura verificou-se existir um

dador familiar compatível pelo que o doente

foi proposto para transplante.

Em Outubro de 2009 o doente foi

internado para realização de alotransplante de

progenitores hematopoiéticos periféricos de

irmão HLA idêntico e isogrupal. À entrada na

unidade de transplante apresentava critérios de

Remissão Hematológica e Remissão

Citogenética Parcial (5/20 mitoses Ph

positivo),

Submetido a regime de condicionamento

com Bussulfano e Ciclofosfamida (BuCy2) e

profilaxia da doença do enxerto contra

hospedeiro (DECH) com Metotrexato e

Ciclosporina, foi realizado o alo-transplante

em 15/10/09 com infusão de 5,68x106/Kg de

células CD34.

Na reavaliação do 1º mês pós alo-

transplante apresentava MO normocelular,

sem alterações morfológicas aparentes, o

cariótipo de MO era complexo e a pesquisa de

transcripto bcr-abl era positiva por RT-PCR.

Evidenciou quimerismo completo, havendo

apenas um quimerismo misto para linfócitos T

com predomínio de linfócitos do dador.

Na consulta de rotina pós-transplante, a

23-11-09, o doente referiu queixas de

lombalgia e apresentava parâmetros

hematológicos compatíveis com progressão da

doença: hiperleucocitose (64,45x103/µL) com

26% de blastos, anemia normocrómica

normocítica (Hb-11,3 g/dL; VGM-94,9 fL;

HGM-31,9 pg) e trombocitopenia (plaquetas-

114x103/µL). Iniciou-se citorredução com HU

(500+500mg/dia) e Imatinib 400mg/dia, e

desmame progressivo de ciclosporina. O

estudo do cariótipo revelava cariotipo

complexo com persistência da t(9;22): 50xy,

+4, +6, +8, t(9;22), t(9;22) [18]/46xy[2].

Dois dias depois foi internado no CHP

em crise blástica pós-transplante,

evidenciando no hemograma hiperleucocitose

(Leucócitos – 72,36x103/µL) com aumento

das formas blásticas (36%), agravamento da

anemia (Hb-11,0 g/dL) e trombocitopenia

(plaquetas-104x103/µL). Apresentava ainda

critérios de síndrome de lise tumoral:

insuficiência renal aguda (IRA) (Creatinina:

2,21 mg/dL, Ureia: 135 mg/dL), hiperuricemia

(ácido úrico 13mg/dL) e elevação marcada de

DHL (1580 UI/L); mantendo dorsalgia

bilateral difusa, que agrava com a mobilização

e não resolve com anti-inflamatórios não

esteróides (AINEs), tendo havido necessidade

de recorrer morfina endovenosa para controlo.

8

Tabela 1 – Evolução hematológica após recidiva pós-transplante

Data Leucócitos

(x103µL)

Blastos

(%)

Hemoglobina

(g/dL)

Plaquetas

(x103µL)

23/11/2009 (consulta pós-transplante

– inicia Imatinib e HU) 64,45 26% 11,3 114

25/11/09

(internamento e aumenta HU) 72,36 36% 11,0 104

02/12/09 8,72 5,0% 10,0 42

14/12/09 8,41 37,5% 8,7 20

15/12/09 (inicia Dasatinib) 10,11 50% 8,6 34

21/12/09 11,74 20% 9,7 16

23/12/09 5,00 2,5% 6,8 14

30/12/09 (suspende Dasatinib) 1,02 - 12,0 20

02/01/2010 2,41 3,0% 10,7 30

04/01/10 29,24 27,0% 13,4 31

06/01/10 201,66 92,5% 12,0 39

Após medidas para controlar o

síndrome de lise tumoral decidiu-se

aumentar a dose de HU para 2000 mg/dia,

mantendo o Imatinib, tendo havido

diminuição do número de leucócitos mas

sempre com presença de células imaturas no

sangue periférico. Durante o internamento

teve várias intercorrências infecciosas com

necessidade de antibioterapia de largo

espectro, e suporte com transfusões de

concentrado de plaquetas e glóbulos rubros.

Em Dezembro, e por haver de novo

progressão da doença (aumento do número

de leucócitos – 17,24x103/µL, com 34% de

blastos no sangue periférico), suspendeu

Imatinib e iniciou Dasatinib 100mg/dia,

mantendo HU 1500mg/dia.

Alcançou rápida diminuição do

número de leucócitos e desaparecimento de

células imaturas do sangue periférico (tabela

1).

No entanto, o doente desenvolveu um

quadro de insuficiência respiratória com

sinais de dificuldade respiratória francos,

mostrando na TAC torácica derrame pleural

bilateral de grande volume, sem sinais de

condensação em parênquima pulmonar

arejado. Decidiu-se suspender Dasatinib,

iniciando corticoterapia e diuréticos em alta

dose, e realizou-se toracocentese com

rápido alívio sintomático. Esta complicação,

descrita como efeito lateral comum da

terapêutica com Dasatinib, impossibilitou a

reintrodução do fármaco, tendo-se

verificado rápida progressão hematológica

9

da doença em poucos dias (Leucócitos –

201,66x103/µL; blastos – 92,5%). Iniciou

perfusão de Ara-C 100mg/m2 para controlo

da doença, mas o doente manteve-se em

progressão e foi decidido manter apenas

medidas de suporte e vigilância de sinais de

sofrimento. Em 10-01-2010, ocorreu

agravamento súbito da insuficiência

respiratória e falecimento do doente.

DISCUSSÃO

A LMC é uma neoplasia

mieloproliferativa caracterizada geralmente

por uma evolução insidiosa, sendo a maioria

dos doentes detectados na fase crónica. A

apresentação de LMC em fase blástica é

uma entidade rara, representando apenas

0,9% dos doentes com LMC ao diagnóstico

nos países ocidentais.12

Ao diagnóstico cerca de 40% dos

doentes com LMC são assintomáticos,

sendo os sintomas mais comuns de

apresentação a fadiga, letargia e

esplenomegalia.

A esplenomegalia está presente ao

diagnóstico na esmagadora maioria dos

doentes com LMC (cerca de 95%), variando

de apenas ponta palpável até uma massa

ocupando grande parte da cavidade

abdominal; cerca de 50% dos doentes

apresentam baço palpável 10 cm abaixo da

margem costal, sendo que o tamanho

esplénico mostrou em diversos estudos uma

boa relação com o número de leucócitos.15 A

hepatomegalia é menos comum (cerca de

50% ao diagnóstico).

O caso em estudo, de um doente com

hiperleucocitose com cromossoma Ph

positivo em apresentação blástica (MO

hipercelular com 46% de blastos ao

diagnóstico, com coloração citoquímica

compatível com linhagem mielóide) com

dores ósseas, apresenta características

clínicas incomuns, com manifestações

agressivas e atípicas para LMC à

apresentação. A ausência de esplenomegalia

palpável ao diagnóstico (apenas detecção

ecográfica – 15,2 cm) é rara em doentes

com LMC, e torna-se ainda mais incomum

perante o número de leucócitos verificado à

apresentação (180,95x103/µL), contrariando

a literatura existente que relaciona a

leucometria com o aumento do tamanho

esplénico.15

Devido à apresentação blástica

mieloide, em indivíduo de 37 anos, sem

sintomas prévios e sem evidência de

alterações hematológicas anteriores, a

primeira suspeita diagnóstica foi LMA de

novo. No entanto, a evidência de t(9;22) nas

200 células observadas nos estudo

citogenético de sangue periférico,

colocaram problemas de diagnóstico

diferencial entre uma apresentação em fase

blástica de LMC ou Leucemia Aguda Ph

positiva.

10

A t(9;22)(q34;q11), encontrada neste

doente, resultou na formação do

cromossoma Ph, com geração de tirosina-

quinase bcr/abl activa. Esta anomalia

cromossómica está comummente associada

à LMC e LLA. No entanto, estão descritos

casos de LMA com positividade para o

cromossoma Ph, constituindo cerca de 2%

de novos casos de LMA diagnosticados.16,17

A controvérsia mantém-se acerca da

origem desta entidade, discutindo-se se

representa uma verdadeira leucemia aguda

ou apresentação em crise blástica mielóide

de LMC. No entanto esta distinção é muito

difícil, se não mesmo impossível à luz do

conhecimento actual, devido à semelhança

de apresentação destas duas entidades e ao

escasso número de casos estudados na

literatura, normalmente envolvendo estudos

com número reduzido de doentes que

dificultam a sua validação estatística. Existe

actualmente nesta área intensa discussão e

investigação.

Critérios clínicos estudados que

sugerem a diferenciação entre LMA Ph

positivo e crise blástica de LMC incluem

ausência de história prévia de distúrbio

hematológico, ausência de evidência de fase

crónica ou acelerada de LMC após

quimioterapia de indução e inexistência de

características clínicas e laboratoriais de

LMC, como esplenomegalia e basofilia.18

Na análise destes relatos da literatura

encontrou-se dados clínicos conflituantes

com o caso abordado, uma vez que apesar

de se apresentar sem história prévia de

distúrbios hematológicos, sem

esplenomegalia palpável e basofilia ligeira

(2%) ao diagnóstico - características

sugestivas de LMA Ph positiva de novo -,

por outro lado, evidenciou resposta

hematológica e remissão citogenética

parcial (17% de metáfases da MO com

t(9;22)) com regressão para uma fase

crónica após início de terapêutica de

indução com Imatinib e 3 ciclos de

quimioterapia com ARA-C. No entanto esta

resposta foi de curta duração, com rápida

recidiva pós transplante, e resistência

secundária ao Imatinib, que motivou a

introdução de inibidor alternativo de

tirosina-quinase (Dasatinib).

No estudo de Chad et al (2007),13

envolvendo doentes com LMA Ph positivo,

através de uma análise retrospectiva multi-

institucional, estudaram-se características

clínicas, analíticas, imunofenotípicas e

citogenéticas possivelmente diferenciadoras

de doentes com diagnóstico documentado

de LMC em fase blástica e LMA Ph

positivo.1 Entre os resultados

estatisticamente significativos, observou-se

que os doentes com LMA Ph positivo

apresentavam menos comummente

esplenomegalia (25% vs 65%), menor

11

contagem absoluta e percentagem de

basófilos no mielograma (0,2% vs 6%) e

hemograma (0,6% vs 4,6%), menor rácio

mieloide/eritroide no mielograma (mediana

2,0 vs 4,8). Outras alterações citogenéticas

major, para além da translocação t(9;22),

foram também menos observadas na LMA

Ph positivo (70% vs 25%) e em 17% destes

doentes com LMA Ph positivo foi expressa

a proteína p190bcr-abl

, raramente expressa

nos doentes com LMC(<1%).13, 19

No caso em estudo, a pesquisa do

rearranjo bcr/abl no sangue periférico

detectou o transcrito bcr/abl b3a2 (p210),

não ajudando portanto na distinção entre

uma possível LMA de novo e LMC em crise

blástica mielóide ao diagnóstico.

Os rearranjos que codificam para a

proteína p210bcr-abl

tornam a LMA

indistinguível da LMC em crise blástica

mielóide, enquanto a expressão da p190bcr-

abl identifica com elevada fiabilidade a

verdadeira LMA, também chamada LMA

de novo.8,19 Esta premissa resultou de vários

estudos que identificaram diferenças

significativas nos rearranjos do gene bcr-abl

e na consequente expressão proteica nas

diferentes leucemias: a proteína p210bcr-abl

,

identificada no caso em estudo, é

encontrada em 99% dos casos de LMC, 50-

80% dos adultos com LLA Ph positiva e

50% das LMA Ph positivas; por sua vez a

proteína p190bcr-abl

é encontrada em menos

de 1% dos casos de LMC e nos restantes

casos de leucemia aguda Ph positivo.6 A

expressão conjunta de ambas as proteínas

(p210bcr-abl

e p190bcr-abl

) na LMC é muito

rara.19,20

Evolução clonal na LMC, definida

como anormalidades cromossómicas

adicionais ao cromossoma Philadelphia,

ocorre em 60 a 80% das crises blásticas de

LMC,21-23 sendo que as mais frequentemente

observadas são a trissomia do cromossoma

8, cromossoma Philadelphia adicional,

trissomia do cromossoma 19 e

isocromossoma 17q.21,24 Estas alterações

citogenéticas revelaram-se em diversos

estudos significativamente menos

frequentes nos doentes com LMA Ph

positivo (apenas 25% dos casos), sendo

assim mais um dado a relevar no

diagnóstico diferencial.21,24

Estes dados são a favor de uma

apresentação blástica mielóide de LMC no

caso em estudo, uma vez que o doente

evidenciou regressão para uma fase crónica

após terapêutica de indução com Imatinib e

ciclos de quimioterapia com ARA-C (ainda

que de curta duração e sem nunca atingir

resposta citogenética completa – à data do

internamento para alotransplante para MO

apresentava resposta citogenética parcial

com 25% de metáfases na MO com t(9;22)).

A aquisição de anormalidades

cromossómicas adicionais também foi

12

observada, apresentando ao diagnóstico

cariótipo complexo 50xy, +4, +6,

t(9;22)(q34;q41), +17, +der(22), que

evoluiu após terapêutica de indução com

Imatinib e transplante alogénico de MO,

com aquisição de trissomia 8, mantendo no

entanto a t(9;22) – 50xy, +4, +6, +8, t(9;22),

t(9;22) [18]/46xy[2]. Por outro lado,

coexistência de metáfases normais e

metáfases com t(9;22) ao diagnóstico, e

retorno ao cariótipo normal após

quimioterapia de indução, foram sugestivas

de LMA Ph positiva,18,25 que não se verificou

no caso em estudo, tendo sido detectada a

respectiva fusão em 100% dos núcleos no

estudo citogenético do sangue periférico.

Devido aos resultados decepcionantes

e prognóstico limitado é difícil estabelecer

uma terapêutica padrão para a crise blástica

da LMC. A sobrevivência média em crise

blástica linfoide após tratamento para

leucemia linfoblástica aguda varia de 9 a 12

meses, 26 e o resultado para crise blástica

após esquemas de tratamento baseados na

Citarabina para LMA é ainda mais curto,

com sobrevivências médias entre 3 e 5

meses.27

O único tratamento com possibilidade

curativa é o alotransplante de células

estaminais hematopoiéticas, no entanto, a

cura é rara, com menos de 10% dos doentes

a alcançar remissão durável.28

A associação de Imatinib com ARA-C

como terapêutica de indução utilizada no

doente em estudo não alcançou resposta

citogenética completa, mas permitiu atingir

resposta citogenética parcial antecedendo o

transplante alogénico de MO. No entanto,

verificou-se rápida recidiva pós-transplante,

mantendo cariótipo complexo e

apresentação em crise blástica um mês após

transplante, com rápida resistência

secundária ao Imatinib reiniciado após

transplante.

A combinação de quimioterapia com

Citarabina e Imatinib demonstrou em vários

estudos um efeito sinérgico no tratamento

de leucemia com cromossoma Philadelphia

positivo, com maiores reduções das células

leucémicas e com potencial para atrasar a

selecção clonal de células leucémicas

resistentes.29,30

Estes resultados foram ainda mais

evidentes em doentes diagnosticados em

fase blástica de LMC sem tratamento prévio

com Imatinib, como é o caso do doente em

estudo. No entanto, mesmo em casos com

resistência parcial, o tratamento combinado

com Citarabina e Imatinib pode ser

considerado, devido o efeito sinérgico do

tratamento combinado.31

Devido a mutações no domínio

tirosina-quinase bcr/abl – causa comum de

resistência ao imatinib e progressão da

doença – foram desenvolvidos novos

13

inibidores alternativos e mais potentes de

tirosina-quinase, como o nilotinib e

dasatinib para o tratamento de indução na

crise blástica.32

A resistência ao imatinib é incomum

em doentes em fase crónica inicial,

enquanto a incidência estimada de

resistência em dois anos é de 10%-20% em

LMC em fase crónica, 40%-50% em fases

acelerada e 70%-80% em crise blástica ou

LLA Ph positiva.33 Alguns doentes falham o

tratamento inicialmente (resistência

primária), enquanto outros perdem uma

resposta previamente adquirida (resistência

secundária), sendo esta última a mais

comum e associada ao desenvolvimento de

mutações no domínio bcr-abl.34,35

Em estudo fase II de doentes com

LMC em crise blástica

resistentes/intolerantes ao Imatinib tratados

com Dasatinib confirmou-se uma boa

resposta a esta terapêutica de salvação,

tendo atingido resposta citogenética

completa 26% dos doentes e 33% resposta

citogenética parcial. Uma resposta

hematológica major foi verificada em 34%

dos doentes em crise blástica. O tempo

médio para a progressão da doença após

início da terapêutica com Dasatinib neste

coorte de doentes foi 6-7 meses.36

A comparação destes resultados com

o doente em estudo foi dificultada pela curta

duração do tratamento (15 dias) devido ao

início de derrame pleural de grande volume

que motivou a sua suspensão. No entanto,

verificou-se uma rápida melhoria

hematológica após a introdução deste

fármaco (com rápida e intensa redução das

formas blásticas) e recidiva agressiva e

fulminante após a sua retirada, o que pesa a

favor da boa resposta do doente ao fármaco.

A presença de derrame pleural é uma

complicação importante no tratamento com

Dasatinib, sendo reportada em várias séries

frequências até 36% nos doentes em fase

blástica mielóide (este grupo de doentes

apresentou maior risco de complicações

com Dasatinib).36 Contrariamente ao descrito

em vários relatos na literatura, que referem

melhoria e ausência de recidiva do derrame

pleural após interrupção ou redução da dose

do fármaco,36,37 o doente em estudo

apresentou recidiva de derrame pleural de

grande volume após a suspensão do

Dasatinib que motivou toracocentese

terapêutica e impediu a reintrodução do

fármaco.

No doente em estudo foi utilizado

Dasatinib na dose de 100mg/dia,

procurando um bom compromisso entre os

possíveis efeitos laterais e controlo da

progressão da doença.

Na avaliação da dose mais eficaz para

o tratamento de doentes com LMC

resistentes ou intolerantes ao Imatinib,

estudo conduzido em 139 centros do

14

mundo, avaliou quatro possibilidades de

doses do dasatinib: 100 mg 1x/dia, 50 mg 2

x/dia, 140 mg 1 x/dia ou 70 mg 2 x/dia. O

estudo mostrou que, fundamentalmente, em

termos de resposta, tanto hematológica

quanto citogenética, os três grupos

obtiveram resultados muito parecidos. A

principal diferença observada foi que, na

dose de 100 mg 1 x/dia, o perfil de

toxicidade foi menor que nas outras

modalidades de apresentação, com valor

estatístico para anemia, neutropenia e

trombocitopenia.38

No entanto, estudos mais recentes

identificaram vantagens em termos de

resposta hematológica e citogenética no

subgrupo de doentes em crise blástica, com

a utilização da dose de 70mg 2x/dia,39

realçando a importância de avançar na

investigação da dose ideal para este grupo

de doentes de alto risco.

Em conclusão, o estudo e discussão

deste doente com quadro leucémico

cromossoma Ph positivo, que se manifestou

de forma agressiva e atípica, com elevado

número de formas imaturas mielóides no

sangue periférico e resistência a todos os

esquemas terapêuticos propostos (inclusive

rápida recidiva após transplante alogénico

de MO), visa fornecer mais informações a

um diagnóstico diferencial entre duas

neoplasias mielóides raras, de mau

prognóstico e má resposta à terapêutica

actualmente proposta: LMA com

cromossoma Ph positivo e LMC com

apresentação em fase blástica.

AGRADECIMENTOS

À Dra. Luciana Pinho, pela

disponibilidade e colaboração

disponibilizada.

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