1

UNIVERSIDADE VEIGA DE ALMEIDA - UVA

CURSO DE BACHARELADO EM CINCIAS BIOLGICAS

CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO:

uma reviso bibliogrfica

ALESSANDRO MAGALHES DE OLIVEIRA

Rio de Janeiro Junho de 2014

2

ALESSANDRO MAGALHES DE OLIVEIRA

CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO:

uma reviso bibliogrfica

Monografia apresentada como requisito parcial para obteno do grau de Bacharel no curso de Cincias Biolgicas, da Universidade Veiga de Almeida - UVA, sob a orientao do Prof. Jos Gabriel Werneck e Coordenao da Prof. Vera Lcia Vaz Agarez.

Rio de Janeiro Junho de 2014

3

Universidade Veiga de Almeida - UVA Curso de Bacharelado em Cincias Biolgicas

Esta monografia intitulada:

CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO:

uma reviso bibliogrfica

Apresentado por

Alessandro Magalhes de Oliveira

Foi avaliada pela banca examinadora composta pelos seguintes membros:

___________________________________________________ Prof. Jos Gabriel Verneck (Orientador) 1 Avaliador ___________________________________________________ Prof. Onsio Ribeiro dos Santos 2 Avaliador ___________________________________________________ Prof. Jorge Gandra Mesquita 3 Avaliador

4

FICHA CATALOGRFICA

OLIVEIRA, ALESSANDRO MAGALHES DE

CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO: UMA

REVISO BIBLIOGRFICA, CCBS, UVA, 2014

Monografia de Graduao em Bacharelado em Cincias Biolgicas da

Universidade Veiga de Almeida, 2914.

Bibliografia: 22 - 24

1. Cardiotoxidade

2. Efeitos do Tratamento Bioqumico nos Pacientes oncolgicos

3. Agentes bioqumicos e toxicidade

5

DEDICATRIA

Dedico este trabalho a minha me, meu pai, as minhas irms que muito me

apoiaram, a minha companheira pela compreenso, a todos os professores,

aos companheiros de classe e amigos que ajudaram nessa caminhada.

6

AGRADECIMENTOS

Agradeo a minha me, meu pai e minhas irms pelo apoio e incentivo.

Agradeo a minha companheira pela compreenso e apoio.

Agradeo meu orientador Prof. Jos Gabriel Verneck.

Agradeo ao Prof. Onsio Ribeiro dos Santos e ao Prof. Jorge Gandra

Mesquita por contribuir na avaliao deste trabalho.

Agradeo ao Centro Universitrio de Cidade e a Universidade Gama Filho

pelo aprendizado, aos meus professores e companheiros de classe.

Agradeo Universidade Veiga de Almeida pela oportunidade da concluso

do curso.

7

RESUMO

A cardiotoxidade so os efeitos txicos de diferentes medicamentos

ministrados no combate ao cncer sobre o corao, a partir desses conceitos

surgiu a necessidade de fazer a pesquisa bibliogrfica que visou enfatizar a

necessidade de haver um acompanhamento de um cardiologista no

tratamento oncolgico. O objetivo deste trabalho foi ressaltar a necessidade

de haver um acompanhamento cardiolgico na teraputica oncolgica e os

objetivos especficos foram: promover procedimentos e cuidados que

previnam e minimizam as leses causadas ao corao na teraputica

oncolgica, identificar exames de diagnsticos que enfatiza a cardiotoxidade

e identificar frmacos cardioprotetores, esta reviso bibliogrfica da

cardiotoxidade sobre a teraputica oncolgica trata-se de uma pesquisa

bsica qualitativa, descritiva e seguiu o procedimento de reviso

bibliogrfica. De um modo geral, o reconhecimento sob o risco e a

preveno da insuficincia cardaca clnica e da disfuno ventricular so,

importantes objetivos no manejo dos indivduos em tratamento oncolgico.

Foi ressaltado a importncia de drogas cardioprotetoras subseqente ao

tratamento oncolgico. De acordo com essa reviso e a literatura sobre esse

tema me levou a concluir que a interao das especialidades de cardiologia e

oncologia, a preveno e a monitorao cardaca antes, durante, aps e

anualmente durante cinco anos aps o tratamento oncolgico poderia

minimizar a leso ao sistema cardiovascular.

Palavras-chave: cardiotoxicidade. cardiotoxidade. cardio-oncologia

quimioterapia.

8

ABSTRACT

The cardiotoxidade are the toxic effects of different drugs administered in

fighting cancer affecting the heart, these concepts emerged from the need to

do a literature search that aimed to emphasize the need for monitoring by a

cardiologist in cancer treatment. The objective of this study was to

emphasize the need for a cardiac monitoring in cancer therapy and the

specific objectives were: promote procedures and care to prevent and

minimize injuries to the heart in cancer therapy, identify diagnostic tests that

emphasizes cardiotoxidade and identify cardioprotective drugs. This

literature review of cardiotoxidade on cancer therapy it is a qualitative,

descriptive and basic research followed the procedure of literature review.

In general, the recognition at risk and prevention of clinical heart failure and

ventricular dysfunction are, important goals in the management of

individuals undergoing cancer treatment. It was stressed the importance of

cardioprotective drugs subsequent to chemotherapy. According to this

review and the literature on this topic has led me to conclude that the

interaction of the specialties of cardiology and oncology, and preventing

cardiac monitoring before, during, after and annually for five years after

cancer treatment would minimize injury to the cardiovascular system.

Key-word: cardiotoxicity. cardio-oncology. chemotherapy.

9

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Coplexo QRS e intervalo Q-T

___________________________________________________________3

10

NDICE

FICHA CATALOGRFICA____________________________________

DEDICATRIA______________________________________________

AGRADECIMENTOS_________________________________________

RESUMO____________________________________________________

LISTA DE FIGURAS__________________________________________

INTRODUO______________________________________________1

CAP. 1 FISIOPATOLOGIA CARDACA COM CORRELAO A

TOXICIDADE_______________________________________________2

CAP. 2 METODOLOGIA_____________________________________4

CAP. 3 A IMPORTNCIA DO ACOMPANHAMENTO

CARDIOLGICO NA TERAPUTICA ONCOLGICA___________5

3.1. Cardio-Oncologia_________________________________________5

3.2. O cardiologista frente a um paciente oncolgico________________5

3.3. Insuficincia cardaca______________________________________6

CAP. 4 FISIOPATOLOGIA NA ESPECIFICIDADE DA

CARDIOTOXIDADE_________________________________________7

4.1. Apresentao clnica_______________________________________7

4.2. Toxicidade por radiao____________________________________7

4.3. Monitoramento da cardiotoxicidade__________________________7

4.4. Tratamento______________________________________________8

4.5. Arritmias________________________________________________8

4.6. Cardiotoxicidade associado radioterapia____________________9

11

4.7. Doenas do pericrdio e cncer______________________________9

CAP. 5 QUIMIOTERPICOS________________________________10

5.1. Antraciclinas____________________________________________10

5.2. Anticorpos monoclonais___________________________________11

5.3. Agentes biolgicos________________________________________11

5.4. Alquilantes______________________________________________12

5.5. Alcaloides da vinca (vincristina/vinblastina/ vinorelbina)_______12

CAP. 6 EXAMES DE DIAGNSTICO_________________________12

6.1. Diagnstico_____________________________________________12

6.2. Identificao de risco_____________________________________12

6.3. Diagnstico de Insuficincia Cardaca_______________________13

6.4. Mtodos de imagem______________________________________14

6.5. Ecocardiografia__________________________________________14

6.6. Monitorao da insuficincia cardaca induzida pela adramicina_14

6.7. Biomarcadores cardacos__________________________________15

6.8. Bipsia endomiocrdica___________________________________15

CAP. 7 CARDIOPROTEO E PREVENO_________________15

7.1. Betabloqueadores________________________________________15

7.2. Frmacos e vitaminas cardioprotetoras______________________16

7.3. Cardioproteo em crianas_______________________________16

7.4. Citoprotetores___________________________________________17

7.5. Vitaminas com caractersticas citoprotetotras_________________18

7.6. Exerccio e reabilitao no paciente com cncer_______________19

12

RESULTADOS E DISCUSO_________________________________19

PERSPECTIVA_____________________________________________20

CONCLUSO______________________________________________21

REFERNCIAS_____________________________________________22

13

1

INTRODUO

No Brasil a problemtica cancergena vem ganhando relevncia pelo

perfil epidemiolgico com tambm pela busca da qualidade de vida do

paciente aps o tratamento. documentado que diferentes agentes anti-

neoplsicos e outras terapias oncolgicas tm potencial cardiotxico. A

exposio s medicaes quimioterpicas pode gerar complicaes

cardiovasculares, que variam desde danos sub-clnicos assintomticos at

eventos com potencial risco de vida, como a insuficincia cardaca. A partir

desses conceitos surgiu a necessidade de fazer a pesquisa bibliogrfica que

visou enfatizar a necessidade de haver um acompanhamento de um

cardiologista no tratamento oncolgico e promover procedimentos e

cuidados que previnam e minimizam as leses causadas ao corao na

teraputica oncolgica. Esta reviso trata-se de uma pesquisa bsica

qualitativa, descritiva e seguiu o procedimento de reviso bibliogrfica. Essa

pesquisa levantou um questionamento sobre a necessidade de haver um

acompanhamento de um cardiologista na terapia oncolgica. A dvida se

baseia na suposio de que importante haver o acompanhamento de um

cardiologista como medida de preveno, pois poderia minimizar as leses

do corao em decorrncia do tratamento oncolgico. O objetivo deste

trabalho foi ressaltar a necessidade de haver um acompanhamento

cardiolgico na teraputica oncolgica e os objetivos especficos foram:

promover procedimentos e cuidados que previnam e minimizam as leses

causadas ao corao na teraputica oncolgica, identificar exames de

diagnsticos que enfatiza a cardiotoxidade e identificar frmacos

cardioprotetores (S et al., 2009; SILVA, 2012).

2

CAP. 1 FISIOPATOLOGIA CARDACA COM CORRELAES A TOXICIDADE.

Cada vez so mais freqentes as doenas cardiovasculares nos

pacientes com cncer, acarretadas pelas terapias oncolgicas. Nas ltimas

dcadas, os progressos no tratamento oncolgico resultaram tambm na

maior exposio dos pacientes a fatores de riscos cardiovasculares e a

quimioterapia com potencial cardiotxico. A cardiotoxidade apresenta-se de

forma aguda, subaguda, crnica e sub-crnica. No eletrocardiograma o

complexo QRS representa a ativao dos ventrculos, o intervalo QT

corresponde ao tempo que decorre desde o princpio da despolarizao (que

vai desde o incio da onda Q no complexo QRS) at o fim da repolarizao

dos ventrculos (que corresponde onda T) como mostra a figura 1 seguir.

De acordo com vrias circunstncias esse intervalo varia: idade, tnus

autonmico, exerccio, frmacos, etc. A cardiotoxidade aguda ou subaguda

caracterizada por sndromes coronarianas agudas, alteraes no intervalo

Q-T, alterao sbita na repolarizao ventricular, arritmias

supraventriculares e ventriculares, pericardite e miocardite, geralmente

observadas desde o incio at quatorze dias aps o trmino do tratamento. A

cardiotoxidade crnica pode ser diferenciada em dois tipos de acordo com o

incio dos sintomas clnicos. O primeiro subtipo ocorre dentro de um ano

aps o termino da quimioterapia (sub-crnica), o segundo subtipo ocorre

geralmente aps um ano aps o termino da quimioterapia (crnica) sendo

essa sua subdiviso. A disfuno ventricular sistlica ou diastlica que pode

levar a insuficincia cardaca, a manifestao mais tpica de

cardiotoxidade crnica.

O que dificulta estabelecer a real incidncia de cardiotoxicidade ao

longo do tempo a no contemplao a avaliao clnica e limiares

diferentes para a determinao de toxicidade cardiovascular. Incorporar

achados clnicos, exames complementares e uma definio comum deve ser

3

estabelecida para eliminar essas dificuldades (BERKOW et al., 2013;

COSTA et al., 2010; KALIL FILHO et al., 2011; UNIVERSIDADE

FEDERAL PAULISTA, 2001).

Figura 1 - Coplexo QRS e intervalo Q-T

Fonte: Berkow et al. (2013)

As manifestaes clnicas de cardiotoxidade abordadas na I Diretriz

Brasileira de Cardio-Oncologia para melhor visualizao esto dispostas no

quadro 1.

Cardiotoxidade

Insuficincia cardaca

Arritmias ventriculares e supraventriculares

Isquemia miocrdica aguda com ou sem supra de ST

Disfuno ventricular esquerda assintomtica

4

Hipertenso arterial sistmica

Doena pericrdica

Eventos tromboemblicos

Quadro 1 - Manifestaes clnicas de cardiotoxidade

Fonte: Kalil Filho et al. (2011)

As medidas da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE)

definem a cardiotoxidade nos ensaios clnicos. Atualmente, em relao ao

prognstico do paciente com cncer, tem-se notado uma mudana, onde o

paciente passa a ser visto como um portador de doena crnica que ao longo

do tempo pode apresentar descompensaes agudas, como as manifestaes

cardiovasculares. (COSTA et al., 2010).

CAP. 2 METODOLOGIA

Esta reviso bibliogrfica da cardiotoxidade sobre a teraputica

oncolgica trata-se de uma pesquisa bsica qualitativa, descritiva e seguiu o

procedimento de reviso bibliogrfica. Foi obtida atravs da procura dos

descritores no site Scielo, no site Biblioteca Digital Brasileira e no site

Google Acadmico somente em lngua portuguesa utilizando os descritores:

cardiotoxicidade, cardiotoxidade, cardio-oncologia e quimioterapia. A busca

foi feita por meio das palavras encontradas nos ttulos e nos resumos dos

artigos, diretrizes, teses e dissertaes.

Outra estratgia adotada foi a busca no site da Sociedade Brasileira

de Cardiologia justificado pelo grande interesse da sociedade no tema.

Todas as buscas foram realizadas privilegiando os artigos que

abrangem o perodo de 1990 a 2014. Foram encontrados 31.884 artigos,

sendo que desses apenas 20 foram usados no presente trabalho justificado

pelo critrio de incluso que foi a conformidade com o assunto proposto.

5

CAP. 3 A IMPORTNCIA DO ACOMPANHAMENTO

CARDIOLGICO NA TERAPUTICA ONCOLGICA.

3.1. Cardio-Oncologia

O Brasil foi o primeiro pas a publicar uma diretriz sobre Cardio-

Oncologia, como forma de discutir, instruir, orientar e esclarecer sobre essa

entidade clnica que se torna cada vez mais freqente e desafiadora em

nosso meio, a cardiotoxicidade. Sabe-se que, nos dias de hoje, com todo o

arsenal teraputico medicamentoso disponvel e utilizado para insuficincia

cardaca, bem como com todos os avanos diagnsticos, somos capazes de

detectar a disfuno ventricular em fases mais precoces e obter importante

impacto sobre a reduo na morbimortalidade dessa sndrome, conseguindo,

inclusive, promover melhora na funo ventricular e remodelamento reverso

(BACAL; NUSSBAUM; PIRES, 1992).

3.2. O cardiologista frente a um paciente oncolgico

Na maioria das vezes o atendimento do paciente encaminhado para o

cardiologista , para avaliao pr-operatria do risco cirrgico, hipertenso

arterial, doenas cardiolgicas ou para tratar das complicaes acarretadas

pela terapia oncolgica. De um modo geral, a interao entre as duas

especialidades de Oncologia e Cardiologia e o acompanhamento simultneo

do paciente no existe e no padronizada. O acompanhamento

extremamente necessrio, tendo em vista as complicaes cardiovasculares

alterando o resultado do tratamento. O cardiologista deve estar bem

informado com as peculiaridades da doena, que por si s pode apresentar

problemas circulatrios, assim como as complicaes cardiocirculatrias

resultantes do tratamento quimioterpico e radioterpico, utilizados

isoladamente ou de forma associada. Simultaneamente o oncologista dever

estar familiarizado da repercusso de sua conduta teraputica no aparelho

6

cardiocirculatrio. Portanto, o simultneo acompanhamento pelos dois

especialistas deve ser estimulado, visando a obteno de melhores

resultados na terapia do paciente (ALENCAR FILHO; GONALVES,

2011).

A interao e a colaborao das disciplinas de Oncologia e

Cardiologia contribui para reduzir os efeitos adversos cardiovasculares e

obter melhores resultados no tratamento do cncer. Tendo como objetivo

unir a Oncologia e a Cardiologia, em janeiro de 2009, foi criada a

Sociedade Internacional de Cardio-Oncologia. A principal meta dessa fuso

promover a preveno, o diagnstico adequado e o tratamento das

complicaes cardiovasculares nos pacientes, buscando estratgias ideais

para progredir com o tratamento oncolgico especfico e prevenir a

cardiotoxidade acarretada pela terapia oncolgica. (COSTA et al., 2010;

ALENCAR FILHO; GOLALVES, 2011).

3.3. Insuficincia cardaca

3.3.1. Incidncia de agentes mais envolvidos

A agresso miocrdica com disfuno ventricular sistlica e

insuficincia cardaca, destaca-se entre os efeitos adversos dos

quimioterpicos no sistema cardiovascular, pela sua maior freqncia e

gravidade. Varia nas sries clnica entre 5% e 30% a ocorrncia da

disfuno ventricular sistlica e diastlica assintomtica ou sintomtica.

Sendo mais freqente em pacientes que se apresentam com os clssicos

fatores de risco como: hipertenso arterial, uso de associao de

quimioterpicos, extremos de idade, diabetes, disfuno ventricular prvia,

suscetibilidade gentica e radioterapia mediastial. Teoricamente, qualquer

quimioterpico tem potencial para causar toxicidade e os efeitos

cardiotxicos so cumulativos e tem relao com a velocidade da infuso, a

7

dose, as insuficincias hepticas e renal e a associao de drogas (KALIL

FILHO et al., 2011).

CAP. 4 FISIOPATOLOGIA NA ESPECIFICIDADE DA

CARDIOTOXIDADE

Tem sido classificadas as medicaes que determinam as leses

irreversveis como agentes tipo I (antraciclinas, agentes alquilantes) e os que

no determinam destruio celular irreversvel, como agentes tipo II

(trastuzunabe, sunitinibe, lapatinibe), as manifestaes e a fisiopatologia da

cardiotoxicidade dependem do tipo do agente (KALIL FILHO et al., 2011).

4.1. Apresentao clnica

A insuficincia cardaca (IC) uma das principais e mais temidas

complicaes do tratamento oncolgico. Ocorre nos primeiros meses aps o

ciclo de quimioterapia a insuficincia cardaca por cardiotoxicidade,

podendo ainda ocorrer nas primeiras semanas e anos aps o tratamento.

Quadros agudos podem ocorrer durante o tratamento, quando doses

acumulativas mais elevada so utilizadas ou em indivduos com fatores de

risco. Os sintomas so: dispnia, cansao, fadiga, sintomas digestivos,

disteno abdominal e diarria (KALIL FILHO et al., 2011).

4.2. Toxicidade por radiao

O dano cardiovascular, incluindo a insuficincia cardaca se associa

a radiao externa sobre o trax. A doena cardaca relacionada a radiao

depende do volume do corao exposto, da dose de radiao, e de tcnicas

especficas de aplicao. A insuficincia tricspide, insuficincia artica,

insuficincia mitral, so as leses mais comuns (KALIL FILHO et al.,

2011).

4.3. Monitoramento da cardiotoxicidade

8

aspecto fundamental do manejo de pacientes que se submetem a

terapia oncolgica cardiotxica o monitoramento de sinais e sintomas de

insuficincia cardaca, como a toxicidade pode se manifestar em qualquer

momento no decorrer do tratamento, at mesmo vrios anos aps a

finalizao do mesmo, faz-se necessria vigilncia contnua das

manifestaes clnicas da sndrome e avaliao dos sintomas pouco

especficos como fadiga, cansao e limitaes funcionais para as atividades

do dia a dia. Os mtodos amplamente aceitos de avaliao da funo

ventricular so a ventriculografia radioisotpica e a ecodopplercardiografia

bidimensional (KALIL FILHO et al., 2011).

4.4. Tratamento

Com os avanos no diagnsticos, e com os avanos dos frmacos

utilizados para insuficincia cardaca, tornou-se possvel proporcionar

melhora da funo ventricular, mesmo quando j estalada e identificar a

doena em fase mais precoce. Os frmacos so aqueles que podem atuar no

processo de remodelamento, proporcionando reduo dos dimetros

ventriculares e melhora de funo nesse contexto, os bloqueadores de

receptores AT2, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA),

bloqueadores da aldosferona e betabloqueadores so drogas de primeira

linha para o tratamento da IC, independente da etiologia (KALIL FILHO et

al., 2011).

4.5. Arritmias

As arritmias podem ocorrer em diversas circunstncias e situaes

clnicas, como distrbios hidroeletrolticos, infeces, durante o tratamento

quimioterpico e no ambiente ps-operatrio. Ainda no esta bem

determinada e varia de acordo com o quimiterpico utilizado a incidncia

de arritmias no paciente oncolgico. Por si s o cncer gera um ambiente

pr-arritmognico, independente de outros fatores de risco do paciente. Os

9

quimioterpicos mais conhecidos por causar arritmias so os agentes

antimicrotbulos (paclitaxel e docetaxel), as antraciclinas (doxorrubicina,

epirrubicina), os agentes alquilantes ( cisplatina, ciclofosfamida), as

antimetablitos (5-fluoracil, capecitabina, gencitabina), os inibidores da

tirozina-quinase (trastuzumabe, centuximabe) a talidomida e a interleucina e

o trixido de arsnio (KALIL FILHO et al., 2011).

4.6. Cardiotoxicidade associado radioterapia

As complicaes cardiovasculares da radioterapia so uma

preocupao adicional no manejo do paciente em tratamento oncolgico,

sendo necessrio a interveno imediata e o diagnstico precoce. A

irradiao do trax pode causar danos ao miocrdio, pericrdio, artrias

coronrias e valvas. Com a associao de quimioterapia com antraciclinas as

complicaes cardiovasculares induzidas por radioterapia maior.

Aproximadamente 50% dos pacientes assintomticos desenvolvem novos

defeitos de perfuso miocrdica e podem ser silenciosa a injria vascular

proporcionada pela radioterapia. Clinicamente, os pacientes podem

apresentar dispnia, insuficincia cardaca, angina, at morte sbita e pode

causar no pericrdio, espessamento fibroso que compromete o ventrculo

direito. Outro efeito colateral da radioterapia a fibrose miocrdica. A

avaliao de risco perioperatrio , deve orientar o manejo do paciente e no

impedir ou retardar o tratamento especfico do cncer (KALIL FILHO et al.,

2011).

4.7. Doenas do pericrdio e cncer

Cerca de 7% - 12% a incidncia de doenas do pericrdio em

pacientes com cncer, variando de acordo com o tipo de neoplasia, tumores

de mama (10% - 28%), pulmo (19% - 40%), leucemias e linfomas (9% -

28%). Podendo ser decorrente pela prpria neoplasia, de complicaes

acarretadas pela quimioterapia ou pela radioterapia. O objetivo do

10

tratamento pode ser o tratamento do tumor, evitar a recidiva em longo prazo

ou o alvio dos sintomas. No h dado suficiente na literatura para apontar

qual desses tratamentos o mais eficaz (KALIL FILHO et al., 2011).

5. CAP. QUIMIOTERPICOS

5.1. Antraciclinas

Entre os quimioterpicos de uso mais freqentes em oncologia esto

as antracilcinas, com comprovada eficcia em vrios tumores hematolgicos

e slidos. Embora as antracilinas sejam os frmacos quimioterpicos mais

comumente associados cardiotoxidade, estudos epidemiolgicos no tem

sido facilitado por diversos fatores, como diferentes metodologias de

estudos, diferenas em doses e esquemas teraputicos que incluem

antraciclinas, diferenas na intensidade, durao e modo de monitoramento

da funo cardiovascular aps a teraputica com antraciclinas, bem como a

ampla variao quanto as definies de insuficincia cardaca e disfuno

cardaca congestiva nos diferentes protocolos e estudos sobre o tema. As

antracilcinas como epirrubicina, idarrubicina e adriamicina (doxorrubicina),

so prescritas para tumores comuns (cncer de mama, linfomas), inclusive

em crianas (sarcomas e leucemias). A cardiotoxidade esta relacionada a

dose utilizada e leso miocrdica (no caso da doxorrubicina tem sua

incidncia aumentada a partir de 300 mg/m), levando a insuficincia

cardaca A recuperao completa da frao de encurtamento do ventrculo

esquerdo pode ocorrer se a terapia for interrompida em uma fase precoce,

mas isso no exclui futuras redues nas reservas funcionais. A

cardiotoxicidade representa o maior fator limitante para o uso prolongado

dos antraciclnicos. Ciclofosfamida: Est associada a ocorrncia derrame

pericrdico e de insuficincia cardaca em 7% a 20% dos pacientes. Pode

apresentar-se de forma aguda ou subaguda. O risco relacionado dose (>

150 mg/kg e 1,5 g/m/dia) e 10 dias aps a administrao da primeira dose.

Pode ocorrer cardiotoxidade aguda no relacionada a dose, dentro de sete

dias aps a administrao da ciclofosfamida. Pode tornar-se evidente a

11

cardiotoxidade subaguda meses a anos aps a terapia com ciclofosfamida

(KALIL FILHO et al., 2011).

5.2. Anticorpos monoclonais

Transtuzumabe: So amplamente utilizados no tratamento das

neoplasias, os anticorpos monoclonais so o paradigma da terapia-alvo

oncolgica. Embora os estudos pr-clnicos no tenham revelado toxidade

cardiovascular, disfuno cardiovascular relacionada ao transtuzumabe

evento freqente acarretado por esse frmaco. Na maioria dos casos, os

pacientes so assintomticos ou podem apresentar sinais inespecficos

como, dispneia, palpitaes e taquicardias. Antes do tratamento com esse

frmaco, os pacientes devem ser submetidos a uma avaliao clnica

completa, exame fsico com objetivo de descartar doena cardiovascular e a

realizao de eletrocardiograma e ecocardiograma. O bevacizumabe est

associado a ocorrncia de tromboembolismo arterial em 8,5% dos casos, e

5% a 15,1% associado ao tromboembolismo venoso (KALIL FILHO et al.,

2011).

5.3. Agentes biolgicos

Inibidores de tirosina-quinase: Os (ITQs) so pequenas molculas

que interferem com a atividade da quinase. Os ITQs inibem as tirosina-

quinases nas clulas tumorais e clulas normais. Os efeitos mais comuns so

diarria e rash (manchas vermelhas de alergia na pele). Embora a toxidade

cardaca seja mais rara, esse efeito mais srio e de difcil diagnstico

precoce. Os efeitos cardiotxicos dos ITQs variam desde o prolongamento

do intervalo QT at reduo na FEVE, insuficincia cardaca sintomtica e

infarto agudo do miocrdio. Atualmente, a indstria farmacutica busca os

riscos cardiovasculares por meio da reengenharia estrutural dos ITQs.

Dentre eles, citam-se: gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, sorafenibe,

sunitinibe, nilotinibe, dasatinibe e imatinibe (KALIL FILHO et al., 2011).

12

5.4. Alquilantes

Os alquilantes so comumente utilizados no tratamento das

neoplasias. Dentre elas o, cncer de bexiga, mama, endomtrio, pulmo,

ovrio e as neoplasias hematolgicas. No evento raro a cardiotoxicidade

relacionada a esses agentes. A cardiotoxicidade descrita com bussulfano,

mitomicina, cisplatina, ifosfamida e ciclofosfamida (KALIL FILHO et al.,

2011).

5.5. Alcaloides da vinca (vincristina/vinblastina/

vinorelbina)

So usados em diversas combinaes no tratamento de leucemias e

linfomas ou em monoterapias. Seu principal efeito adverso cardiovascular

a vasoespasmo das artrias coronrias, a isquemia miocrdica secundria,

que pode ocorrer tardiamente (entre 2 e 11 dias) como no caso do

vinorelbina ou algumas horas aps a infuso, no caso da vincristina. Seu uso

no est contraindicado em pacientes portadores de coronariopatia, desde

que o paciente seja monitorado de maneira adequada (KALIL FILHO et al.,

2011).

CAP. 6 EXAMES DE DIAGNSTICO

6.1. Diagnstico

O reconhecimento sob o risco e a preveno da insuficincia

cardaca clnica e da disfuno ventricular so, importantes objetivos no

manejo dos indivduos em tratamento oncolgico.

6.2. Identificao de risco

13

De diversas maneiras pode se apresentar a cardiotoxidade, presso

arterial e alteraes transitrias de eletrocardiograma at disfuno

ventricular grave e sndromes coronarianas agudas. Ainda no esta

padronizada o manejo e a forma dessas afeces e deve ser realizada

levando-se em conta os fatores de risco cardiovasculares do paciente e o

tratamento. Com o surgimento dos novos agentes disponveis para o

tratamento dos vrios tipos de cnceres, muitas vezes com os efeitos

colaterais cardiovasculares desconhecidos inicialmente, ao longo do

seguimento do paciente, vrias questes surgem. Apesar de terapias novas

serem colocadas como terapias-alvo, elas afetam clulas "normais", no

alvos em muitas das vezes, como as clulas do aparelho cardiovascular.

Com isso surpresas podem ocorrer quando esses agentes tornam-se

acessveis no mercado, os estudos de novos agentes muitas vezes excluem a

populao de maior risco do surgimento de cardiotoxidade. Sabe-se que

existem tipos diferentes de cardiotoxidade, algumas com alterao estrutural

maior, outras com alterao funcional do sistema cardiovascular, algumas

reversveis e outras no, de forma que a individualizao do paciente que se

submete ao tratamento oncolgico fundamental para a segurana do

aparelho cardiovascular (BOCCHI et al., 2012; SANTOS; HAJJAR, 2012).

6.3. Diagnstico de Insuficincia Cardaca

Pode ser desafiador estabelecer o diagnstico de insuficincia

cardaca em pacientes com cncer. Insuficincia cardaca e cncer

apresentam em comum muito sinais e sintomas como, por exemplo,

dispnia, fadiga, congesto pulmonar e distenso venosa jugular.

Tradicionalmente a queda da frao de ejeo do ventrculo esquerdo seja

considerada clinicamente relevante, conhecido que este pode ser um

mtodo insensvel na identificao de dano cardaco precoce. Mesmo na

ausncia de sintomas e sinais clnicos de cardiotoxidade, em

aproximadamente 25% dos casos so detectadas alteraes significativas ao

14

eco-cardiograma. Devem ser monitorados de perto para a cardiotoxidade,

pacientes com cncer que esto em uso de tratamento com drogas

potencialmente cardiotxicas (BITTAR, 2012).

6.4. Mtodos de imagem

A avaliao da funo ventricular por mtodos de imagem antes do

incio da quimioterapia necessria em pacientes sob o risco de leso

cardaca. Pode ser por meio da ventriculografia radioscpica (para pacientes

obesos, ou submetidos a irradiao torcica prvia, ou cirurgias) e do

ecodopplercardiograma. O ecocardiograma tem sido mais utilizado pelo

baixo custo, carter no invasivo e fcil acesso. O ecocardiograma deve ser

utilizado antes, durante e aps a teraputica oncolgica e anualmente por

cinco anos aps o tratamento. A indicativa de cardiotoxidade baseada na

reduo da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE) em nmero

absoluto para valores abaixo de 50% ou uma queda de 10 pontos

percentuais da FEVE em relao avaliao inicial (RIBEIRO, 2012).

6.5. Ecocardiografia

Por apresentar um mtodo no invasivo, de fcil acesso e de baixo

custo a ecocardiografia bidimensional, permite avaliar no somente a funo

diastlica, como a funo sistlica, o pericrdio e valvas cardacas, dentre

outros parmetros. Utilizada para avaliar a funo cardaca sistlica no

incio e durante a quimioterapia, a deteco pr-quimioterapia de uma

frao de ejeo inferior a 30% contra-indica o uso de drogas com potencial

cardiotxico. O tratamento segue as recomendaes das recentes diretrizes

para valores maiores que 50%. A fim de desmascarar a disfuno sistlica

sub-clnica do ventrculo esquerdo tem sido empregado a ecocardiografia

com estresse fsico ou farmacolgico (PIVETA; PAIVA; ANDRADE,

1991).

15

6.6. Monitorao da insuficincia cardaca induzida pela

adramicina

O ecocardiograma Doppler encontra-se dentre as tcnicas no

invasivas mais utilizadas. Trata-se de um mtodo vivel, seguro e de fcil

aplicao, porm falvel, devendo-se levar em considerao a possibilidade

de combinaes de tcnicas a serem utilizadas em situaes em que uma

definio mais exata seja necessria, como a utilizao da medicina nuclear

e a associao do eletrocardiograma para a avaliao da funo ventricular.

Visto que permite a obteno de medidas repetidas durante e aps o

tratamento, o ecocardiograma tem sido proposto como um mtodo

alternativo para monitorar a funo cardaca (NASCIMENTO; MARTINS,

2005).

6.7. Biomarcadores cardacos

O monitoramento por meio de troponina e peptdeos natriurticos

tipo B (BNP) so bem determinados por uma srie de estudos. Em pacientes

com o uso de quimioterpicos cardiotxicos um marcador sensvel e

especfico de injria miocrdica. Sua dosagem aps cada ciclo teraputico

contribui para o diagnstico precoce de leses miocrdica e a dosagem

elevada mesmo aps um ms de uso de antracilcinas o biomarcador capaz

de predizer o desenvolvimento de disfuno ventricular (RIBEIRO, 2012).

6.8. Bipsia endomiocrdica

Aps a colheita de material do ventrculo esquerdo e direito a

avaliao histolgica de tecido miocrdico pode ser feita. Parece ser mais

sensvel na deteco dos efeitos cardiotxicos a bipsia endomiocrdica do

ventrculo esquerdo. O exame histolgico deve ser realizado com

microscopia eletrnica e ptica (SEQUEIRA et al., 1994).

CAP. 7 CARDIOPROTEO E PREVENO

16

7.1. Betabloqueadores

Estudos recentes evidenciaram que pacientes que receberam 12,5 mg

de carvedilol ao dia durante 6 meses no apresentaram queda da frao de

ejeo do ventrculo esquerdo. Em pacientes com miocardiopatia por

antracilcinas, com FEVE < 45%, deve ser iniciado enalapril e, quando

possvel, carvedilol assim que diagnosticada a disfuno ventricular. A

precocidade do incio da teraputica com inibidores da ensima conversora

da angiotensina (IECA) e betabloqueadores fator determinante no sucesso

da recuperao da funo ventricular (RIBEIRO, 2012).

7.2. Frmacos e vitaminas cardioprotetoras

Em pacientes submetidos a antracilcinas, estudos evidenciam o

dexrazoxane como cardioprotetor. recomendado tambm o uso de

dexrazoxane para mulheres portadora de cncer de mama metstico em

terapias com antracilcinas, que tenha a dose cumulativa de 300 mg/m e que

tenha a doena controlada com o tratamento. (RIBEIRO, 2012).

O carvedilol permite o controle da hipertenso arterial essencial e

primria, sendo tambm utilizado no tratamento da insuficincia cardaca

congestiva. Alm destes, possui um efeito cardioprotetor contra a

cardiotoxicidade das antracilcinas e usado na preveno do enfarte agudo

do miocrdio. O carvedilol reduz a presso arterial, reduz ligeiramente a

freqncia cardaca; tem propriedades anti-arrtmicas e anti-isqumicas;

reduz a pr e ps-carga ventricular e proporciona uma melhoria da frao de

ejeo ventricular esquerda em doentes com disfuno miocrdica

(MACHADO et al., 2008).

7.3. Cardioproteo em crianas

So quimioterpicos freqentemente utilizados no tratamento de

neoplasias em crianas e adultos jovens agentes citotxicos como as

antracilinas. So observadas melhoras nas taxas de sucesso teraputico,

17

atingindo 75 a 80% de cura. Aproximadamente dois teros dos pacientes

tratados com antracclicos apresentam eventos tardios, sendo a

cardiotoxidade o mais temido, podendo surgir anos aps o trmino da

quimioterapia. Recomenda-se a associao do dexrazoxane, desde o incio

da terapia, 30 minutos antes da infuso do antracclico, de frente h vrios

estudos relacionados cardioproteo no paciente tratado com antraciclnas,

inclusive a populao peditrica. Alteraes nos parmetros

cardiovasculares precisam ser identificados precocemente para atuao em

tempo hbil. Mesmo em protocolos teraputicos com baixa dosagem

cumulativa, a cardiotoxidade dever ser avaliada individualmente,

considerando-se que no h dose totalmente segura de antracclicos

(SANTOS et al., 2013).

7.4. Citoprotetores

O dexrazoxane: reduz a incidncia e a gravidade da cardiomiopatia

associada doxorrubicina em pacientes que se submetram a doses

cumulativas, acima de 300mg/m, com benefcio clnico dependente de sua

continuidade no decorrer do tratamento. Tem sido demonstrada em muitos

estudos a efetividade do dexrazoxane em reduzir a cardiotoxidade associada

a doxorrubicina. Mesna: A cistite hemorrgica induzida pela Ciclofosfamida

e Ifosfamida com o uso do Mesna sua incidncia reduzida. A proteo

est associada reao de um radical sulfidrila livre do Mesna com um

produto txico bexiga, que a Acrolena, derivado da Ifosfamida e da

Ciclofosfamida. Amifostina: a amifostina um citoprotetor de amplo

espectro, com potencial de proteger diversos rgos e tecidos contra a

toxicidade da terapia oncolgica, reduz a toxicidade cumulativa associada

administrao de alquilantes e cisplatina. Dentre 4400 frmacos a

Amifostina foi escolhida, devido ao seu perfil de uso clnico bastante seguro

e seu potencial protetor (SOUZA et al., 2000).

18

Alm do dexarazoxane, do mesna, da amifosfatina, o carvedilol

possui um efeito cardioprotetor contra a cardiotoxicidade das antracilcinas

segundo o estudo de Machado (2008) em seu artigo.

Um estudo piloto espanhol publicado: (A preveno da disfuno

ventricular esquerda com enalapril e carvedilol em pacientes submetidos a

quimioterapia intensiva para o tratamento de hemopatias malignas), avaliou

os efeitos de enalapril e carvedilol na preveno da disfuno ventricular em

pacientes com neoplasias hematopoiticas que foram submetidos a

quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou

carvedilol e enalapril. O desfecho primrio foi a mudana da FE atravs de

ecocardiograma e ressonncia nuclear magntica em 6 meses aps a

randomizao. Foram includos 90 pacientes entre 2008 e 2010, sendo 45

em cada grupo. A FEVE no mudou nos pacientes que utilizaram enalapril e

carvedilol e apresentou uma queda significante no grupo controle. Os

grupos que mais se beneficiaram foram aqueles que foram submetidos a um

regime mais cardiotxico. O estudo sugere um efeito protetor no grupo que

recebeu as medicaes cardioprotetoras, com menos leses cardacas. No

foram avaliadas as drogas separadamente, entretanto j trouxe algumas

respostas e perspectivas quanto preveno da cardiotoxicidade por

quimioterpicos (AVILA, 2013).

7.5. Vitaminas com caractersticas citoprotetotras

Vitamina E: por atuar como quelantes dos oxidantes resultantes da

lipoperoxidao, a vitamina E confere proteo membrana celular. um

importante antioxidante lipoflico, mas em situaes de sobrecarga de ferro,

esta funo poder estar limitada. encontrada em vrios alimentos, como:

grmem de trigo, azeite, brcolis e leos vegetais (canola, girassol,

amndoa, milho). Vitamina A: a vitamina A tem a capacidade de atuar

como protetora em diversas neoplasias. Possui a capacidade de inibir a

oxidao de compostos pelos perxidos. O crescimento de clulas malignas

19

inibido pelos retinides. Vitamina C ou ascorbato: por ser um antioxidante

hidrossolvel tem a capacidade de neutralizar diretamente os radicais livres;

porm, pode funcionar como pr-oxidante quando exposta a metal, ou em

dose elevada, levando lipoperoxidao. Ele reage com o oxignio simples,

regenera a Vitamina E auxiliando nas suas funes. Possui boa atuao na

proteo de clulas sadias dos danos acarretados pelos frmacos

antineoplsicos (FERREIRA; TELES, 2010).

7.6. Exerccio e reabilitao no paciente com cncer

Uma relao entre sedentarismo e maior risco de alguns tipos de

cncer tem sido documentado recentemente. Observaes atuais sugerem

que o aumento da atividade aps o diagnstico do cncer pode reduzir a

mortandade e o risco de recorrncia. Uma srie de alteraes metodolgicas

sistmicas que podem comprometer a qualidade de vida e a expectativa de

vida do paciente esto associadas ao cncer e seu tratamento, mesmo aps a

cura. Intervenes de reabilitao e atividade fsica em oncologia inclui a

possibilidade de interferir com os processos biolgicos relacionados ao

crescimento ou recorrncia do tumor, reduo da atividade inflamatria,

melhora do sistema imunolgico, atenuao dos efeitos metablicos

adversos da imobilidade e da quimioterapia, reduo do risco de

complicaes cardiovasculares, resultando em melhora da qualidade de vida

e da auto-estima do paciente (KALIL FILHO et al., 2011).

RESULTADOS E DISCUSO

A interao e comunicao das especialidades de oncologia e

cardiologia traria excelncia e perspectivas positivas a teraputica

oncolgica. Acrescento que promovendo e protocolando procedimentos em

conjunto com as duas reas, o diagnstico adequado, medidas preventivas,

frmacos cardioprotetores, traria benefcios positivos que minimizariam a

20

cardiotoxidade. O acompanhamento extremamente importante tendo em

vista as complicaes cardiovasculares acarretadas pelas terapias

oncolgicas, alterando o resultado do tratamento, interrompendo-o e

afetando a qualidade de vida do paciente mesmo anos aps a terapia

oncolgica.

O diagnstico deve ser adequado enfatizando a toxicidade que cada

frmaco apresenta. Alm do diagnstico precoce, a administrao de drogas

cardioprotetoras minimizariam o efeito cardiotxico acarretado pelo

tratamento oncolgico. de extrema importncia o acompanhamento

cardiolgico monitorando o aparelho cardaco antes, durante, aps e durante

cinco anos aps a teraputica oncolgica e o emprego de medicaes

cardioprotetoras buscando minimizar a cardiotoxicidade acarretada pelos

frmacos quimioterpicos e as radioterapias.

Perspectiva

Vm ganhando destaque nos pacientes em tratamento oncolgico, a

preveno e o tratamento das doenas cardiovasculares em decorrncia da

maior sobrevida nessa populao. Responsvel por considervel

morbimortalidade, a cardiotoxicidade uma das complicaes mais

significativas do tratamento do cncer. A identificao precoce do risco

cardiovascular, o diagnstico correto da descompensao cardiovascular, a

implementao de estratgias para reduo de risco e a instituio da

teraputica eficaz, so essncias para o cuidado adequado do paciente em

tratamento oncolgico (KALIL FILHO et al., 2011).

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CONCLUSO

De acordo com essa reviso e a literatura sobre esse tema me levou a

concluir que a interao das especialidades de cardiologia e oncologia, a

preveno, diagnostificar melhor e precocemente a cardiotoxidade, a

monitorao cardaca antes, durante, aps e anualmente durante cinco anos

aps o tratamento oncolgico e medicaes cardioprotetoras poderiam

minimizar a leso ao sistema cardiovascular.

A falta de evidncias cientficas que permitam estabelecer

comparaes entre a presena e a ausncia da abordagem conjunta dos

pacientes com cncer por oncologistas e cardiologistas traduz-se na pequena

quantidade de publicaes sobre esse tema.

De acordo com a reviso todo frmaco usado no tratamento

oncolgico teria potncial cardiotxico, sua combinao e dosagem

potncializariam a cardiotoxidade.

A comunidade cientfica se encontra diante de um desafio, pesquisas

adicionais para desenvolver novas estratgias de preveno e tratamento da

cardiotoxidade so necessrias.

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REFERNCIAS

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