Captulo 7 - Neoplasia270No ano de 2000, havia 10 milhes de casos novos de cncer e 6 milhes de mortes por cncer em todo o mundo. [1] [2] Nos Estados Unidos a cada ano, quase 1,5 milhes de pessoas aprendem pela primeira vez tempo que eles tm algum tipo de cncer. No esto includos nestes nmeros so mais de 1 milho de novos casos de os tipos mais comuns de cncer de pele no pigmentadas e incipientes, cnceres no invasivos. No s essas leses no-invasivas, mas muitos tumores invasivos, bem pode ser curada. No entanto, de acordo com estimativas da American Cancer Society, o cncer causado cerca de 556.000 mortes em 2003, correspondendo a 1.500 mortes por cncer por dia, representando cerca de 23% de todas as mortes nos Estados Unidos. [3] uma boa notcia, no entanto, tem emergiu:. mortalidade por cncer de homens e mulheres nos Estados Unidos diminuiu durante a ltima dcada do sculo 20 [4] Assim, tem havido progressos, mas o problema ainda avassaladora. A discusso que se segue trata de ambos os tumores benignos e cnceres, este ltimo recebe mais ateno. O foco est na morfolgica bsica e propriedades biolgicas de tumores e sobre o atual entendimento da base molecular da carcinognese. Discutimos tambm as interaes do tumor com o anfitrio e da resposta do hospedeiro aos tumores. Embora o discusso da terapia est alm do escopo deste captulo, agora h melhorias dramticas nas respostas teraputicas e as taxas de sobrevida em 5 anos com muitas formas de cncer, notadamente as leucemias e linfomas. A maior proporo de cnceres est sendo curada ou preso hoje do que nunca.DefiniesNeoplasia significa literalmente o processo de "novo crescimento", e um novo crescimento chamado de neoplasia. O tumor termo foi originalmente aplicada para o inchao causado pela inflamao. Neoplasias tambm pode induzir inchaos, mas pelo precedente longo, o uso no neoplsicas de tumor passou no limbo, assim, o termo equacionada com neoplasia. Oncologia (oncos gregos tumor =) o estudo de tumores ou neoplasias. Cncer o termo comum para todos os tumores malignos. Embora as antigas origens deste termo so um pouco incerta, que provavelmente deriva do Latim para caranguejo, cncer presumivelmente porque um cncer "adere a qualquer parte que se apodera de uma forma obstinada como o caranguejo."Embora todos os mdicos sabem o que eles querem dizer quando utilizam a neoplasia prazo, tem sido surpreendentemente difcil desenvolver uma definio precisa. O oncologista britnico eminente Willis [5]Chegou mais prximo: "Um neoplasma uma massa anormal de tecido, cujo crescimento excede e descoordenado com o dos tecidos normais e persiste do mesmo modo excessivo aps a cessao dos estmulos que provocou a mudana. "Ns sabemos que a persistncia de tumores, mesmo depois do estmulo incitar est desaparecido, os resultados de alteraes genticas hereditrias que so passado para baixo para a descendncia das clulas tumorais. Estas alteraes genticas permitir a proliferao excessiva e no regulada que se torna autnoma (independente de estmulos fisiolgicos de crescimento),Embora os tumores geralmente permanecem dependentes do hospedeiro para sua nutrio e suprimento de sangue. Como discutiremos mais tarde, toda a populao de clulas dentro de um tumor surge a partir de uma nica clula,que tenha sofrido alterao gentica, tumores e, portanto, so considerados clonal.NomenclaturaTodos os tumores, benignas e malignas, tm dois componentes bsicos: (1) proliferao de clulas neoplsicas, que constituem o parnquima e (2) estroma de suporte feito de tecido conjuntivo e vasos sanguneos. Embora as clulas do parnquima representam a proliferar "vanguarda" de neoplasias e assim determinar o seu comportamento e as consequncias patolgicas, o crescimento e evoluo das neoplasias so extremamente dependentes de sua estroma. Um suprimento de sangue adequado estromal necessria, e o tecido conjuntivo estromal fornece o quadro para a parnquima. Alm disso, no h conversa cruzada entre clulas tumorais e clulas do estroma, que parece influenciar directamente o crescimento de tumores. Em alguns tumores, o suporte de estroma escasso e para a neoplasia macia e carnuda. Por vezes, as clulas parenquimatosas estimular a formao de uma abundante estroma colagenoso, referido como desmoplasia. Alguns tumores, por exemplo, alguns tipos de cncer de mama a mulher-so de pedra dura ou scirrhous. A nomenclatura dos tumores, no entanto, com base no componente parenquimatoso.Os tumores benignos.Em geral, os tumores benignos so designados, anexando o sufixo-oma para a clula de origem. Os tumores de clulas mesenquimais geralmente seguem essa regra. Por exemplo, um tumor benigno proveniente a partir de clulas fibroblsticas chamado um fibroma, um tumor cartilaginoso um condroma, e um tumor de osteoblastos um osteoma. Em contraste, a nomenclatura dos tumores benignos epiteliais mais complexo. Eles so classificados de diversas, alguns com base em suas clulas de origem, outros sobre arquitetura microscpica, e outros ainda em seus padres macroscpicos.Adenoma o termo aplicado a uma neoplasia benigna do epitlio glandular, que forma padres, bem como a tumores derivados de glndulas, mas no necessariamente de reproduo de padres glandulares. Em Nesta base, um neoplasma benigno epitelial que surge a partir de clulas tubulares renais em crescimento sob a forma de numerosos firmemente agrupados pequenas glndulas seria denominado um adenoma, como faria um massa heterognea de clulas corticais adrenais crescendo em nenhum padro distinto. Neoplasias benignas epiteliais produzindo microscopicamente ou macroscopicamente visvel dedo-como ou warty as projeces das superfcies epiteliais so referidos como papilomas (Fig. 7-1). Aqueles que formam grandes massas csticas, como no do ovrio, so referidos como cistoadenomas.

Figura plipo do clon 7-2. A, este tumor benigno glandular (adenoma) est a projectar para dentro do lmen do clon e est ligado mucosa por um pednculo distinta. Aparncia, B bruta de vrios plipos do clon. Figura 7-3 Este tumor misto da glndula partida contm clulas epiteliais formando ductos e estroma mixide que se assemelha a cartilagem. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do TexasSouthwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-4 Uma aparncia, Gross de um teratoma abriu cstica do ovrio. Note-se a presena de plos, material sebceo, e dente. B, uma vista microscpica de uma pele semelhante mostra tumor, glndulas sebceas, clulas de gordura, e um pedao de tecido neural (seta). TABELA 7-1- Nomenclaturade Tumores

Tecidos de origemBenignoMaligno

Composto de um tipo de clulas do parnquima

Tumores de origem mesenquimal

O tecido conjuntivo e derivadosfibromaFibrosarcoma

LipomaLiposarcoma

condromacondrossarcoma

osteomasarcoma osteognico

Tecidos endoteliais e afins

vasos sanguneoshemangiomaangiossarcoma

Os vasos linfticoslinfangiomaLinfangiossarcoma

sinviasarcoma sinovial

mesotliomesotelioma

coberturas do crebromeningiomameningioma invasivo

As clulas do sangue e clulas relacionadas

As clulas hematopoiticasleucemias

tecido linfidelinfomas

msculo

SuaveLeiomiomaleiomiossarcoma

Estriadorabdomiomarabdomiossarcoma

Tumores de origem epitelial

escamoso estratificadoPapiloma de clulas escamosasDe clulas escamosas ou carcinoma epidermide

As clulas basais da pele ou anexosO carcinoma basocelular

revestimento epitelial de glndulas ou de dutosadenomaadenocarcinoma

papilomacarcinomas papilares

cistoadenomacistadenocarcinoma

vias respiratriasadenoma brnquicocarcinoma broncognico

epitlio renalTubular renal adenomaCarcinoma de clulas renais

As clulas do fgadoAdenoma de clulas do fgadocarcinoma hepatocelular

epitlio do trato urinrio (de transio)Papiloma de clulas de transioCarcinoma de clulas de transio

epitlio da placentahidatiforme toupeira (NO TENHO CERTEZA)coriocarcinoma

epitlio testicular (clulas germinativas)seminoma

carcinoma embrionrio

nevoO melanoma maligno

Mais do que um tipo de clula-neoplsicas mistos tumores, normalmenteDerivada de uma camada de clulas germinativas

glndulas salivaresO adenoma pleomrfico (tumor misto de salivarorigem)Tumor misto maligno de origem glndula salivar

Renal anlagetumor de Wilms

Mais de um tipo de clulas neoplsicas derivadas de mais de umCamada de clulas germinativas Teratogenous-

Clulas totipotential em gnadas ou em restos embrionriosTeratoma maduro, cisto dermideImmature teratoma, teratocarcinoma

tm primitivas de aparncia, as clulas no especializadas. Em geral, os tumores benignos so bem diferenciado (Fig. 7-6). A clula neoplsica em um tumor benigno de msculo liso-a-leiomioma to estreitamente assemelha-se a clula normal, que pode ser impossvel de o reconhecer como um tumor, atravs de exame microscpico das clulas individuais. Apenas a aglomerao destas clulas em um ndulo divulga a natureza da leso neoplsica. Uma pessoa pode ficar to perto da rvore que se perde de vista a floresta.As neoplasias malignas, em contrapartida, a partir de gama bem diferenciada para indiferenciada. Tumores malignos compostos por clulas indiferenciadas so ditos anaplsico. Falta de diferenciao, ou anaplasia, considerado um marcador de transformao maligna. Anaplasia, literalmente, significa "formar para trs", o que implica uma reverso de um alto nvel de diferenciao a um nvel inferior. H provas substanciais, contudo, que a maioria dos cancros no representam "diferenciao inversa" de clulas maduras normais, mas, na verdade, surgem a partir de clulas estaminais que se encontram presentes em todos os tecidos especializados. O cncer bem diferenciado (Fig. 7-7) evolui de maturao ou especializao de clulas indiferenciadas como eles proliferam, enquanto o indiferenciadotumor maligno deriva de proliferao sem maturao completa das clulas transformadas.A falta de diferenciao, ou anaplasia, marcada por um nmero de alteraes morfolgicas. pleomorfismo. Tanto as clulas e os ncleos caracteristicamente exibem pleomorfismo-variao em tamanho e forma (Fig. 7-8). As clulas podem ser encontrados, que so muitas vezes maiores do que seus vizinhos, e outras clulas podem ser extremamente pequeno e primitivo aparecendo. morfologia anormal nuclear. Caracteristicamente os ncleos contm uma grande quantidade de DNA e so de colorao extremamente escura (hipercromticos). Os ncleos so desproporcionalmente grande para a clula, e o rcio de ncleo para o citoplasma, podem aproximar-se-em vez de 1:01 a 1:04 normal ou 1:6. A forma nuclear muito varivel, e a cromatina muitas vezes grosseiramente agregada e distribudos ao longo da membrana nuclear. Nuclolos grandes esto normalmente presentes nesses ncleos. Mitoses. Em comparao com os tumores benignos e algumas neoplasias malignas bem diferenciados, tumores indiferenciados geralmente possuem um grande nmero de mitoses, reflectindo a maior atividade proliferativa das clulas do parnquima. A presena de mitoses, no entanto, no indica necessariamente que o tumor maligno ou que o tecido neoplsicas.Muitos tecidos normais exibem a rpida rotao, tais como a medula ssea, tm mitoses numerosas, e no-neoplsicas, tais como hiperplasias proliferaes conter muitas clulas em mitose.Mais importante como uma caracterstica morfolgica de neoplasias malignas so atpicos, figuras mitticas bizarras, s vezes produzem tripolar, quadripolar fusos, ou multipolar (Fig. 7-9). Perda de polaridade. Para alm das alteraes citolgicas, a orientao das clulas anaplsicas marcadamente alterada (isto , perdem a polaridade normal). Folhas ou grandes massas de clulas tumorais crescer de uma forma anrquica desorganizado. outras alteraes. Outra caracterstica de anaplasia a formao de clulas gigantes de tumor, alguns possuindo apenas um nico ncleo polimrfico enorme e outros que tm dois ou mais ncleos.Estas clulas gigantes, no devem ser confundidos com Langhans inflamatrias ou clulas gigantes de corpo estranho, que so derivados a partir de macrfagos e contm muitos pequenos, de aparncia normal ncleos. Na clula gigante cancro, os ncleos so hipercromticos e grande em relao clula. Apesar de crescimento de clulas tumorais, obviamente, requer um sangue fornecimento, muitas vezes o estroma vascular escassa, e em muitos tumores anaplsicos, grandes reas centrais sofrem necrose isqumica.Figura 7-5 Leiomioma do tero. Este benigna, tumor bem diferenciado contm pacotes de entrelaar de clulas musculares lisas neoplsicas que so virtualmente idnticos em aparncia aos normais em clulas musculares lisas do miomtrio.

Figura 7-6 tumor benigno (adenoma) da tireide. Observe os folculos tireoidianos de aparncia normal (bem diferenciado), colide-cheia. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-7 tumor maligno (adenocarcinoma) do clon. Note-se que em comparao com as glndulas bem formadas e com aparncia normal caractersticos de um tumor benigno (ver fig. 7-6), o glndulas cancerosas so irregulares na forma e tamanho e no se assemelham as glndulas normais do clon. Este tumor considerado diferenciado porque a formao de glndula pode ser visto. o maligno glndulas invadiram a camada muscular do clon. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-8 tumor anaplsico de msculo esqueltico (rabdomiossarcoma). Observe o pleomorfismo acentuado celular e nuclear, ncleos hipercromticos, e clulas gigantes tumorais. (Cortesia de Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-9 tumor anaplsico que mostra a variao celular e nuclear em tamanho e forma. A clula de destaque no centro do campo tem um fuso de anormal tripolar.

Figura 7-10 bem diferenciado carcinoma de clulas escamosas da pele. As clulas tumorais so muito semelhantes aos normais clulas epiteliais escamosas, com pontes intercelulares e ninhos de prolas de queratina (seta). (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-11 A, carcinoma in situ. Este ponto de vista de baixa potncia que mostra toda a espessura do epitlio substitudo por atpicos clulas displsicas. No h diferenciao ordenada de clulas escamosas. A membrana basal est intacta e no h nenhum tumor no estroma subepitelial. B, A viso de alto poder de outra regio mostra falha de diferenciao normal, marcado pleomorfismo nuclear e celular, e figuras de mitose estendendo em direo superfcie. A membrana basal (abaixo) no vista nesta seco.

Figura 7-12 Biologia do crescimento do tumor. O painel da esquerda mostra as estimativas mnimas de duplicaes celulares tumorais que antecedem a formao de uma massa de tumor clinicamente detectvel. evidente que, no momento em que um tumor slido detectada, j concluda a maior parte do seu ciclo de vida medido pelo duplicaes celulares. O painel da direita ilustra a evoluo clonal de tumores e gerao de heterogeneidade da clula tumoral. Subclones novos surgem os descendentes da clula original transformada, e com o crescimento progressivo da massa do tumor torna-se enriquecida para aqueles variantes que so mais hbeis em evadir as defesas do hospedeiro e so susceptveis de ser mais agressivo. (Adaptado de Tannock SE:.. Biologia do crescimento do tumor Hosp Pract 18:81, 1983)

Figura 7-13 Representao esquemtica do crescimento do tumor. medida que a populao de clulas se expande, uma percentagem progressivamente maiores de clulas de tumor deixa a piscina replicativa por reverso para G0, diferenciao e morte.

Figura 7-14 Fibroadenoma da mama. O tan-colorido, tumor encapsulado pequena bem demarcado a partir do tecido da mama mais branco.

Figura 7-15 vista microscpica de fibroadenoma da mama visto na Figura 7-14. A cpsula fibrosa (direita) delimita o tumor a partir do tecido circundante. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-16 seco de corte de um carcinoma ductal invasivo da mama. A leso retrada, infiltrando-se a substncia de mama envolvente, e seria muito difcil de pedra na palpao. palpao.

Figura 7-17 A visualizao microscpica do carcinoma da mama visto na Figura 7-16 ilustra a invaso do estroma da mama e da gordura por ninhos e cordes de clulas tumorais (comparar com fibroadenoma mostrado na fig. 7-15). A ausncia de uma cpsula bem definida deve ser observado. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-18 carcinoma Colon invadindo o tecido adiposo pericolonic. (Cortesia do Dr. Melissa Upton, da Universidade de Washington, Seattle, WA).

Figura 7-19 linfonodos axilares com carcinoma da mama metasttico. O seio subcapsular (superior) distendida com clulas tumorais. Ninhos de clulas tumorais tambm invadiu a subcapsular crtex. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX).

Figura 7-20 Um fgado cravejado com cncer metasttico.

Figura 7-21 vista microscpica das metstases do fgado. A adenocarcinoma pancretico formou um ndulo metasttico no fgado. (Cortesia do Dr. Rastreamento Worrell, da Universidade do Texas Southwestern Medical School, Dallax, TX).

Figura 7-22 Comparao entre um tumor benigno do miomtrio (miomas), e um tumor maligno de origem semelhante (leiomiossarcoma).

Comparaes entre tumores benignos e malignos - Tabela 7-2CaractersticasBenignomaligno

Diferenciao / anaplasiaBem diferenciado; estrutura pode ser tpico de tecido de origemAlguma falta de diferenciao com anaplasia; estrutura muitas vezes atpica

Taxa de crescimentoGeralmente progressiva e lenta; pode chegar a um impasse ou regredir;figuras de mitose so raras e normalErrtica e pode ser lento a rpido; figuras de mitose podem ser numerosas eanormal

invaso localNormalmente coesas e expansvel bem demarcadas massas que noinvadir e infiltrar os tecidos normais circundantesLocalmente invasivo, infiltrando-se nos tecidos vizinhos normais, s vezes pode seraparentemente coeso e expansvel

metstaseausenteFreqentemente presente, a maior e mais indiferenciado o primrio, o maisprovavelmente so metstases

Razes discutidas mais adiante, elas no indicam o inevitvel desenvolvimento de metstases.As caractersticas distintivas de tumores benignos e malignos discutidos nesta sntese so resumidos no Quadro 7-2 e Figura 7-22. Com este pano de fundo sobre a estrutura e o comportamento de neoplasias, ns agora discutir a origem de tumores, a partir de conhecimentos obtidos a partir da epidemiologia do cancro e de seguida a base molecular da carcinognese.

epidemiologiaPorque o cancro uma doena de crescimento celular e de comportamento, a sua causa final tem de ser definida a nvel celular e subcelular. Estudo dos padres de cancro nas populaes, no entanto, pode contribuir substancialmente para o conhecimento sobre as origens do cncer. Por exemplo, o conceito de que os produtos qumicos podem causar cncer surgiu a partir das observaes astutas de Sir Percival Pott, querelacionada com o aumento da incidncia de cncer escrotal em limpadores de chamin exposio crnica a fuligem. Assim, as idias principais para a causa do cncer pode ser obtido por meio de estudos epidemiolgicos querelacionar determinadas influncias ambientais, hereditrios, e cultural para a ocorrncia de neoplasias malignas. Alm disso, certas doenas associadas com um risco aumentado de desenvolver cncer pode fornecer insights sobre a patognese da doena maligna. Portanto, na discusso seguinte, primeiro resumir a incidncia global de cncer de fornecer uma viso sobre a magnitude do problema do cncer, e em seguida, analisar uma srie de fatores relacionados com o paciente e para o meio ambiente que influenciam a predisposio ao cncer.

Incidncia de cncerEm alguma medida, a probabilidade de um indivduo de desenvolver um cncer expressa pela incidncia nacional e mortalidade. Por exemplo, os residentes dos Estados Unidos tm cerca de uma em cinco chances de morrer de cncer. Havia, estima-se, cerca de 556.000 mortes por cncer em 2003, representando 23% de toda a mortalidade [3], uma freqncia superado apenas pelos bitos pordoenas cardiovasculares. Estes dados no incluem um adicional de 1 milho, para a maior parte facilmente curveis, no-melanoma cncer de pele e 100 mil casos de carcinoma in situ, em grande parte do colo do tero, mas tambm da mama. Os sites de rgos principais afetados ea freqncia estimada de mortes por cncer so mostrados na Figura 7-23. Os tumores mais comuns em homens so prstata, pulmo, clon e reto. Nas mulheres, o cancro da mama, pulmo, clon e recto e so as mais frequentes. Cnceres de pulmo, mama feminina, prstata e clon / reto constituem mais de 50% dos diagnsticos de cncer e mortes por cncer na populao dos EUA. [15]

Figura 7-23 A incidncia de cncer e mortalidade por site e sexo. Exclui basocelular e cncer de pele de clulas escamosas e carcinomas in situ, exceto bexiga urinria. (Adaptado de Jemal A, etAL: Cancer Statistics, 2003. CA Cancer J Clin 53:5, 2003.)

Figura 7-24 Idade ajustadas as taxas de cncer de morte para locais selecionados nos Estados Unidos, ajustados para a populao dos EUA de 2000. (Adaptado de Jemal A, et al:. Cancer Statistics, 2003 CA Cancer J Clin 53:5, 2003.)

Figura 7-25 A mudana na incidncia de vrios cancros com migrao do Japo para os Estados Unidos fornecem evidncias de que a ocorrncia de cancro est relacionada com os componentes do ambiente que diferem nos dois pases. A incidncia de cada tipo de cancro expressa como a razo entre a taxa de morte na populao a ser considerado que, em um hipottico populao de brancos da Califrnia com a mesma distribuio etria, as taxas de mortalidade para os brancos so, portanto, definida como 1. As taxas de mortalidade entre os imigrantes e filhos de imigrantes tendem consistentemente em relao s normas da Califrnia. (De Cairns J:... O problema do cncer em leituras de Biologia do Cncer americano-Cientfico de Nova York, WH Freeman, 1986, p 13).

TABELA 7-3 - Cnceres OcupacionaisAgentes ou grupos de agentesStio do Cncer Humano para o qual razovelProva est disponvel

Compostos de arsnio e arsnicoPulmo, pele, hemangiossarcoma,Uso tpico ou Ocorrncia

amiantoDe pulmo, mesotelioma; trato gastrointestinal(esfago, estmago, intestino grosso)Subproduto da fundio de metal. Componente de ligas, eltrica edispositivos semicondutores, medicamentos e herbicidas, fungicidas, e mergulhos animais

benzenoLeucemia, linfoma de HodgkinAnteriormente usado para muitas aplicaes por causa do fogo, calor e fricoresistncia; ainda se encontra em construo existente, bem como resistente ao fogo txteis,materiais de frico (ou seja, lonas de freio), papis underlayment e coberturas, eladrilhos

Compostos de berlio e berliopulmoPrincipal componente do leo leve. Embora o uso como solvente desencorajado, muitos existem aplicaes em impresso e litografia, limpeza de borracha pintura, seca. Os adesivos e revestimentos, e detergentes. Anteriormente amplamente utilizado como solvente e fumigante.

Cdmio e compostos de cdmioprstataCombustvel de msseis e veculos espaciais. Endurecedor de ligas metlicas leves, particularmente em aplicaes aeroespaciais e de reatores nucleares.

compostos de cromoPulmoOs usos incluem pigmentos amarelos e fsforo. Encontrado em soldas. usado embaterias e como liga e em revestimentos e revestimentos mentais

O xido de etilenoLeucemiaComponente de ligas de metais, tintas, pigmentos, e conservantes

compostos de nquelPulmo, narizNiquelagem. Componente de ligas ferrosas, cermica e baterias. subprodutode ao inoxidvel da soldadura de arco

Radnio e seus produtos de decaimentopulmoDe decadncia de minerais contendo urnio. Pode ser grave risco nas pedreirase minas subterrneas

cloreto de viniloFgado angiossarcoma,Refrigerante. Monmero para polmeros de vinilo. Adesivo para materiais plsticos. anteriormente inertepropulsor de aerossol em recipientes pressurizados

Modificado de Stellman JM, Stellman SD: Cncer e locais de Trabalho. CA Cancer J Clin 46:70, 1996.

do clon e em praticamente 100% dos casos esto destinados a desenvolver um carcinoma do clon de 50 anos de idade. Outras sndromes autossmicas cncer dominantes so a sndrome de Li-Fraumeni, resultando mutaes de linhas germinativas no gene p53, os tipos de neoplasia endcrina mltipla 1 e 2 (MEN-1, MEN-2), e o cancro do clon hereditrio no poliposo (HNPCC), uma doena causada pela inactivao de um gene de reparao de incompatibilidade (tambm listado abaixo entre defeitos de reparao).Existem vrios recursos que caracterizam sndromes hereditrias de cncer: Em cada sndrome, tumores envolver stios especficos e tecidos, embora possam envolver mais do que um local. Por exemplo, no MEN-2, causada por uma mutao do RET protooncogene tireide, paratireide e supra-renais esto envolvidos. No h aumento na predisposio para cancros, em geral. Tumores dentro deste grupo esto frequentemente associados a um fentipo marcador especfico. Por exemplo, pode haver mltiplos tumores benignos do tecido afectado, tal como ocorre em familial polipose do clon e em homens. s vezes, h alteraes no tecido que no so alvo de transformao (por exemplo, ndulos Lisch e caf-com-leite manchas na neurofibromatose tipo 1, Captulo 5). Como em outras formas autossmicas dominantes, tanto penetrncia incompleta e expressividade varivel ocorrer.Reparo de DNA defeituosas Sndromes.Alm das condies pr-cancerosas dominantemente herdadas, um grupo de condies cancerpredisposing colectivamente caracterizada por defeitos na reparao do ADN e instabilidade de DNA resultante.Estas condies geralmente tm um padro de herana autossmico recessivo. Includos neste grupo esto xeroderma pigmentoso, ataxiatelangectasia, e Bloom, sndrome tudo raro doenas caracterizadas por instabilidade gentica resultante de defeitos de genes de reparo de DNA. Tambm includo aqui o cncer de clon hereditrio nonpolypoid (HNPCC), um autossmica dominante condio causada pela inativao de um gene de reparo do DNA incompatibilidade. [24] HNPCC a sndrome de predisposio mais comum de cncer, aumentando a suscetibilidade ao cncer no clon e Tambm, em alguns outros rgos tais como o intestino delgado, endomtrio, ovrio e (Captulo 17).Cnceres familiares.Alm das sndromes hereditrias de suscetibilidade ao cncer, o cncer pode ocorrer com maior freqncia em determinadas famlias sem um padro bem definido de transmisso. Virtualmente todo o tipos mais comuns de cncer que ocorrem esporadicamente tambm foram relatados para ocorrer em formas familiares. Exemplos incluem os carcinomas do clon, mama, ovrio, e do crebro, assim como melanomas. Traos que caracterizam cnceres familiares incluem incio precoce, os tumores provenientes de dois ou mais parentes prximos do caso ndice, e, s vezes, mltiplos ou tumores bilaterais. Cancros familiares no esto associados a fentipos de marcadores especficos. Por exemplo, em contraste com a sndrome de adenomatosa familiar de plipos, cancro do clon familiares fazer no surgem na pr-existentes plipos benignos. O padro de transmisso dos cancros familiares no claro. Em geral, os irmos tm um risco relativo entre dois e trs (duas a trs vezes maior do que indivduos no relacionados). Anlises de segregao de grandes famlias geralmente mostram que a predisposio aos tumores dominante, mas herana multifatorial no pode ser facilmente descartada. provvel que a susceptibilidade para cancro familiar pode depender de mltiplos alelos de baixa penetrncia, cada uma contribuindo para apenas um pequeno aumento no risco de desenvolvimento de tumores. FoiEstima-se que 10% a 20% dos pacientes com cancro da mama ou do ovrio tm um parente de primeiro ou segundo grau com um destes tumores. Apesar de dois de cncer de mama, chamados genes de susceptibilidade BRCA1 e BRCA2, tm sido identificadas, a mutao destes genes ocorre em no mais do que 3% de cancros da mama. Assim, mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 no pode explicar a grande proporo do cancro da mama familiar. [25] Alteraes em outros genes, provavelmente em alelos de susceptibilidade de baixa penetrncia, parecem ser necessrios para o desenvolvimento desses tumores. Um semelhante situao ocorre em melanomas familiares, em que uma mutao no gene supressor de tumor p16INK4a foi identificado. No entanto, a mutao neste gene responsvel por apenas cerca de 20% de famlias melanoma familiar, sugerindo que outros fatores esto envolvidos na predisposio familiar. [26]Interaes entre fatores genticos e no-genticos.O que pode ser dito sobre a influncia da hereditariedade na maioria das neoplasias malignas? Pode-se argumentar que eles so em grande parte de origem ambiental, mas a falta da histria da famlia fazno exclui um componente hereditrio. Em geral, difcil classificar a base hereditria e adquirida de um tumor porque esses fatores podem interagir de perto. A interao entrefatores genticos e no-genticos particularmente complexa quando o desenvolvimento do tumor depende da ao de mltiplos genes contribuintes. Mesmo em tumores com uma herdada bem definidacomponente, o risco de desenvolvimento do tumor pode ser fortemente influenciado por factores no genticos. Por exemplo, o risco de cancro, da mama em mulheres portadoras de BRCA-1 ou BRCA-2 mutaes quasetrs vezes maior para as mulheres nascidas a partir de 1940, em comparao com os riscos para as mulheres que nasceram antes de que ano. [27] [28] Por outro lado, o gentipo pode influenciar significativamente a probabilidade dedesenvolver cnceres induzidos ambientalmente. Variaes herdadas (polimorfismos) de enzimas que metabolizam prcarcinogneos aos seus ativos formas cancergenas (ver "Iniciao deCarcinognese ") pode influenciar a suscetibilidade ao cncer. Do interesse a este respeito so os genes que codificam as do citocromo P-450 enzimas. Conforme discutido mais tarde, em" QumicaCarcinognese, polimorfismo "em um dos P-450 loci confere herdou suscetibilidade a cnceres de pulmo em fumantes de cigarro. Mais correlaes so susceptveis de ser encontrado.No hereditria condies predisponentesA nica maneira segura de evitar o cncer no para nascer, viver para correr o risco. O risco maior do que a mdia, no entanto, em muitas circunstncias, como evidente a partir doinfluncias predisponentes discutido anteriormente. Certas condies clnicas so tambm importantes. Porque a replicao celular est envolvido na transformao neoplsica regenerativa, hiperplsico, eproliferaes displsicas so solo frtil para a origem de um tumor maligno. H uma associao bem definida entre certas formas de hiperplasia endometrial e carcinoma endometriale entre displasia cervical e carcinoma cervical (Captulo 22). A metaplasia da mucosa brnquica e displasia de fumantes habituais so nefastasA inflamao crnica e cncer.Em 1863, Virchow props que o cncer se desenvolve em locais de inflamao crnica e as possveis relaes entre o cncer ea inflamao tm sido estudados desde ento. [29] Este exemplificado pelo aumento do risco de desenvolvimento de cncer em pacientes afetados por uma variedade de doenas inflamatrias crnicas do tracto gastrointestinal. Estes incluem colite ulcerativa, doena de Crohn, gastrite Helicobacter pylori, hepatite viral, e pancreatite crnica.Os mecanismos precisos que a inflamao e desenvolvimento de cancro da ligao no foram estabelecidos. [30] as reaces inflamatrias crnicas podem resultar na produo de citocinas, queestimular o crescimento de clulas transformadas. Em alguns casos, a inflamao crnica pode aumentar o conjunto de clulas estaminais de tecidos, que se sujeita ao efeito de agentes mutagnicos. Curiosamente,inflamao crnica pode tambm promover diretamente a instabilidade genmica em clulas atravs da produo de espcies reativas de oxignio (ROS), predispondo transformao maligna.Seja qual for o mecanismo preciso, essa ligao pode ter implicaes prticas. Por exemplo a expresso, da enzima ciclo-oxigenase-2 (COX-2), que converte o cido araquidnico emprostaglandinas (Captulo 2), induzida por estmulos inflamatrios e aumentada em cancros do clon e outros tumores. [31] O desenvolvimento de inibidores COX-2 para o tratamento do cancro umarea ativa e promissor de pesquisa. [32]Condies pr-cancerosas.Certas doenas no neoplsicas-a gastrite atrfica crnica de anemia perniciosa, queratoses solares da pele, colite ulcerosa crnica e leucoplasia da cavidade oral, da vulva, epnis tem uma associao to bem definida com cncer que eles tm sido chamados condies pr-cancerosas. Esta designao um pouco lamentvel, porque na grande maioria dosEstas leses no neoplasia maligna emerge. No entanto, o termo persiste porque chama a ateno para o risco aumentado. Certas formas de neoplasia benigna tambm constituem pr-cancerosacondies. O adenoma viloso do clon, uma vez que aumenta em tamanho, desenvolve mudana cancerosa em at 50% dos casos. Pode-se perguntar: Ser que no existe um risco com todas as neoplasias benignas?Embora alguns riscos podem ser inerentes, uma grande experincia acumulada indica que neoplasias mais benignos no se tornar cancerosas. No entanto, numerosos exemplos podem ser oferecidos decancros resultantes, embora raramente, em tumores benignos, por exemplo, um incio de leiomiossarcoma leiomioma, e carcinoma aparecendo em adenomas pleomrficos de longa data. Generalizao impossvel porque cada tipo de neoplasia benigna est associada a um determinado nvel de risco que varia de praticamente nunca a frequncia. Somente estudos de acompanhamento de grandes sries de cada neoplasia podeestabelecer o nvel de risco, e sempre fica a pergunta: Ser que o cncer surgem a partir de uma clula no-malignas no tumor benigno ou se o tumor benigno conter, desde o incio, um silncio oufoco maligno indolente?Base molecular do cncerA literatura sobre a base molecular do cncer continua a proliferar em um ritmo to rpido que fcil se perder na floresta crescente de informaes. Listamos alguns fundamentaisprincpios, antes de se aprofundar nos detalhes da base molecular do cncer. danos no-letal gentica est no cerne da carcinognese. Tal dano gentico (ou mutao) pode ser obtida pela aco de agentes ambientais, tais como produtos qumicos,radiao, ou vrus, ou pode ser herdada na linhagem germinativa. O termo "ambiente", utilizado neste contexto, envolve qualquer defeito adquirido causados por agentes exgenos ouprodutos endgenos do metabolismo celular. Nem todas as mutaes, no entanto, so "ambientalmente" induzido. Alguns podem ser espontneo e estocstica. Um tumor formado pela expanso clonal de uma clula precursora nica que tenha sofrido o dano gentico (isto , os tumores so monoclonais). Clonalidade de tumores pode ser avaliada emmulheres que so heterozigticos para polimrficas X marcadores ligados, tais como as enzimas desidrogenase de glicose-6-fosfato (G6PD), iduronato-2-sulfatase e fosfogliceratoquinase. O princpio subjacente a este tipo de anlise ilustrada na Figura 7-26. O mtodo mais comummente utilizado para determinar a clonalidade tumor envolve a anlise de metilaopadres adjacentes ao locus altamente polimrfico do gene receptor de andrognio humano (Humara). [33] A frequncia de polimorfismo Humara na populao em geral mais de 90%, por isso, fcil estabelecer a clonalidade mostrando que todas as clulas de um tumor expressam o mesmo alelo. Para os tumores com uma translocao especfica, tal como no mielideleucemias, a presena da translocao pode ser usado para avaliar a clonalidade. Receptor de imunoglobulina e de clulas T rearranjos do gene do receptor servem como marcadores de clonalidade em BandaLinfomas de clulas T, respectivamente. Quatro classes de genes reguladores normais-os proto-oncogenes promotores do crescimento, os inibidores do crescimento e genes supressores de tumor, genes que regulam a morte celular programada(Apoptose), e genes envolvidos na reparao do ADN, so os alvos principais de defeitos genticos. Alelos mutantes de proto-oncogenes so considerados dominantes porque transformarclulas, apesar da presena de um homlogo normal. Em contraste, ambos os alelos normais dos genes supressores de tumores podem ser danificadas por transformao ocorra, ento esta famlia degenes por vezes referido como oncogenes recessivos. No entanto, existem excepes a esta regra, e alguns genes supressores tumorais perdem a sua atividade supressora quando um nicoalelo perdido ou inactivado. [34] Esta perda da funo de um gene recessivo causada por dano de um nico alelo chamado haploinsuficincia. Os genes que regulam a apoptose pode serdominante, como so protooncogenes, ou podem comportar-se como genes supressores de tumor. genes de reparao de ADN afecta a proliferao celular ou sobrevivncia indirectamente influenciando a capacidade do organismo para reparar os danos no letais em outros genes, incluindo protooncogenes,genes supressores de tumores, e os genes que regulam a apoptose. A incapacidade dos genes de reparao de ADN podem predispor a mutaes no genoma e, portanto, a neoplsicastransformao. Tal propenso para mutaes chamado um fentipo mutante. [35] Com algumas excees, os dois alelos de genes de reparo de DNA deve ser inativado para induzir taisinstabilidade genmica e, neste sentido, genes de reparao do ADN pode tambm ser considerado como genes supressores de tumor. carcinognese um processo de mltiplos passos, tanto no fenotpica e os nveis genticos. A neoplasia maligna tem diversos atributos fenotpicos, como o crescimento excessivo, locaisinvasividade e a capacidade de formar metstases distantes. Estas caractersticas so adquiridas de forma gradual, um fenmeno chamado de progresso do tumor. Ao nvel molecular,resultados progresso de acumulao de gentica As leses que, em alguns casos, so favorecidos por defeitos na reparao do ADN.Diagrama Figura 7-26 descreve o uso de X-linked marcadores celulares de isoenzimas como evidncia da monoclonalidade de neoplasias. Devido a inativao aleatria X, todas as fmeas so mosaicos comduas populaes de clulas (com o isoenzima G6PD A ou B, neste caso). Quando as neoplasias que surgem em mulheres que so heterozigticos para X-linked marcadores so analisados, eles so constitudos por clulasque contm o maternal activa (XA) ou a paternal (XB) cromossoma X, mas no ambos.

igura 7-27 fluxograma que descreve um esquema simplificado de a base molecular do cancro.