câncer é uma doença celular:passado, presente e...

Câncer é uma Doença Câncer é uma Doença

celular:passado,

presente e futuroLuis Felipe Ribeiro Pinto

Coordenador de Ensino

Coordenador do Programa de Carcinogênese Molecular

Instituto Nacional de Câncer

• A doença é a zona noturna da vida, uma

cidadania mais onerosa. Todos que nascem tem

dupla cidadania, no reino dos sãos e no reino

dos doentes. Apesar de todos preferirmos só

usar o passaporte bom, mais cedo ou mais

tarde nos vemos obrigados, pelo menos por um

Habitamos dois Reinos:

tarde nos vemos obrigados, pelo menos por um

período, a nos identificarmos como cidadãos

deste outro lugar

Uma viagem pelo lado mais

sombrio do segundo reino:

• 7 milhões de mortes (15% total) em 2010

• Nos EUA um em cada dois homens e uma em

cada três mulheres desenvolvem câncer

O Impacto do Câncer

cada três mulheres desenvolvem câncer

atualmente (25% das mortes)

• No Brasil já é a segunda causa de morte, e em

2020 será a primeira

Câncer: uma doença celular

• Uma breve História...

• Os itens marcados em vermelho são, na minha opinião,

alguns dos principais passos que levaram a construção do

conhecimento que temos hoje.

2625 A.C. (Egito, Antigo Império): Imhotep descreve pela primeira um câncer (de mama) comomassa saliente no peito, e afirma que não há terapia para esta doença.

440 A.C.: Heródoto descreve a doença incomum que acometeu Atossa, Rainha da Pérsia, filhade Ciro e mulher de Dario: um caroço que sangrava no peito e que apos muito martirio, foiextirpado a faca por um escravo, permitindo que ela vivesse mais 3 anos.

400 A.C.: Hipócrates nomeia pela primeira vez o câncer KARKINOS (a morfologia tumoral, comvasos inchados ao seu redor lembrou-lhe um caranguejo enterrado na areia)

160 D.C.: Galeno descreve o câncer como a bile negra aprisionada

Historico da Carcinogênese

160 D.C.: Galeno descreve o câncer como a bile negra aprisionada

1500: Thomas Gale descreve que a bile negra não fervida causa o câncer e se for ácida, causaulceração

1533: Andreas Vessalius não consegue encontrar a bile negra apos longos anos dissecandotumores

1600: Ramazzini associou a maior incidência de CA de mama em freiras com seu estilo de vida

1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostosambientais


Associou a maior incidência de CA de escroto em limpadores de chaminé com a exposição a fuligem do carvão.

Percival Pott (1714 - 1788)


1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores porestágios

1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores

1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer


Descreve alterações celulares em detalhes em

diversas patologias

Uma célula somente pode ser proveniente de outra

célula

Descreveu a hipertrofia, hiperplasia e neoplasia

Descreveu a presença de células inflamatórias

em tumores

Rudolph Virchow (1821 – 1902)

em tumores

Deu nome de Leucemia a neoplasia de globulos

brancos






1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células ou bactéria transmitia leucemia entregalinhas

1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV)

Demonstra pela primeira vez que virus pode causar

Câncer;

Mais tarde estes fundamentos levam a descoberta

de oncogenes.

Peyton Rouss (1879 - 1970)

Premio Nobel 1966






1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células ou bactéria transmitia leucemia entregalinhas


1914: Boveri: demonstra aneuploidia em tumores

Demonstra a presença de anormalidades cromossômicas

em tumores e as associa a problemas na mitose

Sugere que células tumorais são clones que crescem

Sem contenção que seria a diferenciação

Celula

Proliferação Diferenciação

Theodor Boveri (1862 – 1915)

Concerning the origin of malignant tumors,

1914





1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células transmitia leucemia entre galinhas


1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células transmitia leucemia entre galinhas


1914: Boveri: demonstra aneuploidia em tumores

1914: Marie, Claunet e Raulot-Lapointe induzem sarcomas em ratos apos administração de raiosx

1915: Yamagiwa e Ichikawa induzem pela primeira vez tumores em animais experimentais

:

1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que esteseria o mecanismo de indução de tumores por raios X

1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induztumores em animais


Ernest Kennaway (1881 – 1958) e

colaboradores



1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores


A grande maioria dos cancerigenos químicos são pré-cancerígenos, que são

convertidos em cancerígenos dentro de nossas células pelo sistema de

biotransformação




1931: Otto Warburg demonstra glicólise aeróbica na célula tumoral: Efeito Warburg


Células Tumorais Fazem Glicólise Aeróbica

(independente do status de O2)

Premio

Nobel

1931




1931: Otto Warburg demonstra glicólise aeróbica na célula tumoral: Efeito Warburg


1947: Berenblum e Schubik estabelecem o modelo de dois estagios da carcinogenese

Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas

DMBA

TPA

nada

nada

DMBA

DMBA

TPA

TPATPATPA

DMBA TPATPATPA DMBA

nada

papiloma

carcinoma

Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas

1958: Dennis Burkitt: Linfoma de Burkitt é causado por um virus (Epstein-Barr)

1960s: Descobertas de virus DNA tumorais (HPV e SV40)

1962: Magee e Farber demonstram que a NDMA é capaz de induzir tumores renais em ratoscom uma única dose através da geração de um produto que reage com o DNA

1964: Dulbecco (Temin and Rubin) conseguem transformar células primárias em tumorais


1964: Dulbecco (Temin and Rubin) conseguem transformar células primárias em tumoraisatravés da infecção pelo virus do sarcoma de rouss (RSV)

Transformação Celular

Base para estudos que levaram ao isolamento e

Identificação de oncogenes e foram fundamentais

Para os entendimentos atuais.

(Weiss & Voget, 2011)

1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA

1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss


1966: Trecho da aula do Prêmio Nobel proferido por Peyton Rouss

“What can be the nature of the generality of neoplastic changes, the reason for their

persistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that theypersistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that they

frequently undergo? A favorite explanation has been that oncogens cause alterations in the

genes of the cells of the body, somatic mutations as these are termed. But numerous facts,

when taken together, decisively exclude this supposition1.”

Batalha do Atlantico

Disputa entre corrente britânica:carcinogênese química > danos ao DNA > Mutações somáticas

Corrente americana:carcinogênese biológica > papel dos víruscarcinogênese química > McArdle group: Heidelberger and Miller eMiller > danos a proteínas



1967-1970: Magee, Swann e Loveless provam que o câncer surge a partir de danos ao DNA



Sem Cancer

Com Cancer

Ratos

+ DNA

+ DNA



1967-1970: Magee, Swann e Loveless provam que o câncer surge a partir de danos ao DNA

1973: Lawrence Loeb lança a teoria do fenótipo mutador: ceelulas cancerosas possuem milharesde mutações responsáveis por se tornare

1977 – 1978: Holliday: Possibilidade da carcinogênese ser causada por alterações na metilação


1977 – 1978: Holliday: Possibilidade da carcinogênese ser causada por alterações na metilaçãodo DNA

Neste paper, Holliday sugere o impacto da metilação de CpG na atividade

Transcricional gênica, e seu efeito no câncer e envelhecimento

1976: Bishop & Varmus demonstram que os genes retrovirais que causam tumores em galinhassão variantes de genes da galinha (SRC)

1982: Weinberg & Cooper, Barbacid & Aaronson demonstram a presença de formas alteradasdo gene RAS em linhagem de tumor humano de bexiga

1985: Sukumar & Barbacid demonstram que tumores manmários induzidos em ratos porcompostos N-nitrosos possuem mutação no codon 12 do gene K-RAS


DESCOBERTA DOS ONCOGENES

Ativação de Oncogenes por retrovirus

(Weinberg, 2007)

Ativação de Oncogenes

(Weinberg, 2007)

Ativação de Oncogenes: acelerador sempre funcionante

(Weinberg, 2007)

Mecanismo de Atuação do Oncogene Ras

1971: Knudson lança a teoria dos dois impactos para explicar a ocorrência de retinoblastomas

1976: Knudson, Francke e Kung, identificam região deletada (13q14) em pacientes comretinoblastoma

1986: Friend et al. Identificam o gene Rb


DESCOBERTA DOS GENES SUPRESSORES DE TUMOR

Hereditariedade do Câncer: Genes Supressores de Tumor (Rb)

(Weinberg, 2007)

TFRB

Ciclina D1

CDK4

p16

p21 p53transcrição

p21

Mecanismo de atuação do Gene Supressor de Tumor Rb

M

G1

SG2

TFCiclo

Celular

RB

P

P

P P

P

P14

MDM2

(Ribeiro Pinto et al., 2004)

Hereditariedade do Câncer: Genes Supressores de Tumor (Rb)

Retinoblastoma Familiar RB1 Retinoblastoma

Polipose Adenomatosa Familiar APC Coloretal, Tireoide

HNPCC hMSH1 ColoretalHNPCC hMSH1 Coloretal

Xeroderma Pigmentosum XP Carcinomas, melan.

Li-Fraumeni TP53 Multiplos tecidos

1981: Famoso livro de Doll & Peto: as Causas do Câncer

Álcool3%

Aditivos Alimentares1%

infecção10%

Produtos Industriais1%

Poluição2%

Ocupação4%

Reprodução e

Tabaco30%

Desconhecido?%

Reprodução e Comportamento

Sexual7%

Dieta35%

Fatores Geofisicos3%

Precedentes Medicos1%

Tumores surgem após 20-30 anos de exposição ao fator de risco

Décadas de 80 e 90:

Descoberta de oncogenes e genes supressores de tumor(Weinberg, Varmus, Waterfield, Lane, ...)

Processos fundamentais para a construção das capacidades da célula tumoral desvendados:(Montgomery, Folkman, Mantovani, Coussens, Dvorak, ...)


(Hanahan & Weinberg, 2000)

2000 - agora:

Sequenciamento de células tumorais em larga escala comprovam a teoria de Lawrence Loeb eoferecem a possibilidade de identificação de clones resistentes ao tratamento e metastáticos :Mutações guias e passageiras


(Loeb, 2011)


(Loeb, 2011)

2000 - agora:

Maior conhecimento das alterações epigenéticas nos tumores: alvos terapeuticos ebusca por potenciais biomarcadores de diagnostico (precoce).


Sawan et al., 2008

2000 - agora:

Uso de tecnologias de análise em larga escala levam a uma explosão da identificação de genesassociados ao câncer


GENE HUNTER

(Research

Highllights, Nature, 2005))

2000 - agora:

Métodos de análises de alterações globais (arrays, trancriptomas, genomas tumorais, etc...)identificam circuitos alterados > foco não mais em genes mas em rotas de sinalização



2000 - agora:

Contribuição da inflamação para a formação do microambiente tumoralTumor passa a ser visto como um órgão anômalo > Dinâmica tecidual e não mais

celularJunto com a instabilidade genética traz o conceito darwinista (mutação e seleção)



2000 - agora: MUDANÇA DE CONDUTA TERAPEUTICA (boi na frente do carro)

Drogas dirigidas a alvos específicos: cura ou aumento significativo da sobrevida do paciente semEfeito colateral serio

Herceptin (HER2) / Gleevec (bcr/abl) / Cetuximab e Panitumumab (EGFR)



Futuro

Futuro

(Stratton et al., 2009)

Futuro

Genoma Tumoral cada vez mais barato

Novas informações sobre desregulação epigenética no câncer (ceRNAs)

Tratamento individualizado (baseado nas características do paciente e do tumor)

Tratamento será definido não somente pelo estadiamento, mas levará cada vez mais

em conta suas caracteristicas moleculares e celulares (biólogos, biomédicos,

Patologistas moleculares, oncologistas moleculares ocuparão lugar de destaque)Patologistas moleculares, oncologistas moleculares ocuparão lugar de destaque)

Impacto terapeutico das drogas para corrigir alterações epigenéticas > reativação da

Função de genes supressores de tumor

Multiplas drogas especificas atacando diversos circuitos

Prevenção baseada em características individuais e não populacionais?

Métodos de diagnósticos menos invasivos (epidemiologia e imagem molecular)?

Futuro

(Kim & Hahn, 2007)

Venha nos ajudar adiminuir o

tamanho do segundo reino

OBRIGADO

Magee, Lawley, Farber, Varmus,

Holliday, Dulbecco, Tamin, Sanger,

Barbacid, Bishop, Weinberg,

Vogelstein, ...

câncer é uma doença celular:passado, presente e...

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