Stavigile Bula anterior: Statinclyne Prxima bula: Stelapar Aqui voc encontra a bula do remdio Stavigile. Todas as informaes sob re o remdio Stavigile tm a inteno de informar e educar, no pretendendo, de forma alguma, substituir as orientaes de um profissional mdico ou servir como recomendao para qualquer tipo de tratamento com o remdio Stavigile. Decises relacionadas a tratamento de pacientes com o remdio Stavigile devem ser tomada s por profissionais autorizados, considerando as caractersticas de cada pacient e. Laboratrio de Stavigile Libbs Apresentao de Stavigile Comprimidos contendo 200 mg de modafinila. Embalagem com 30 comprimidos Informaes sobre Stavigile Stavigile tem como princpio ativo a modafinila. A modafinila um composto rac mico, denominado quimicamente como 2-[(difenilmetil)-sufinil] acetamida, com pes o molecular de 273,36 e frmula emprica C15H15NO2S. Sua frmula estrutural : ( vide bula original) A modafinila apresenta-se como um p cristalino branco a qua se branco, praticamente insolvel em gua e em ciclohexano; e fracamente solvel em metanol e acetona. FARMACODINMICA Stavigile um estimulante no anfetamni co que promove o estado de viglia. Seu mecanismo de ao desconhecido, mas se u efeito parece estar ligado a uma potencializao da atividade ?-1-adrenrgica especificamente a nvel cerebral, promovendo o estado de viglia como os agentes simpatomimticos; embora seu perfil farmacocintico no seja idntico ao das am inas simpatomimticas (anfetamina e metilfenidato). Em concentraes farmacologi camente significativas, a modafinila no se liga potencialmente aos receptores i mportantes para a regulao do sono/viglia, incluindo os da norepinefrina, sero tonina, dopamina, GABA, adenosina, histamina-3, melatonina ou benzodiazepnicos. A modafinila tambm no inibe as atividades da MAO-b ou fosfodiesterases II-V. A modafinila no age direta ou indiretamente como agonista no receptor dopaminr gico, e no apresentou atividade em vrios modelos pr-clnicos in vivo capazes de detectar o aumento da atividade dopaminrgica. In vitro, a modafinila se liga ao stio de recaptao da dopamina levando ao aumento da dopamina extracelular, mas sem aumentar sua liberao. Num modelo pr-clnico, a viglia induzida pela anfetamina, mas no pela modafinila, foi antagonizada pelo haloperidol (antagon ista do receptor dopaminrgico). A modafinila no parece ser um agonista direto ou indireto alfa1-adrenrgico. Embora a viglia induzida pela modafinila possa s er atenuada por um antagonista do receptor adrenrgico alfa1, a prazosina, a mod afinila no exerce atividade sobre os agonistas alfa-adrenrgicos, conhecidos po r serem responsivos em sistema de anlise conhecidos. A modafinila no demonstro u atividade simpatomimtica nas preparaes de ductos deferentes de ratos (estim ulados eletricamente ou por agonista) nem aumentou a formao do receptor adren rgico mediado pelo segundo mensageiro fosfatidil-inositol, em modelos in vitro. Stavigile restaura ou aumenta o nvel de alerta ou viglia diurna. A partir de u ma dose matinal de 100 mg verificaram-se alteraes eletrofisiolgicas que refle tem a viglia. Stavigile produz efeitos psicoativos e eufricos, alteraes no h umor, percepo e sentimentos tpicos de outros estimulantes do SNC. Indicaes de Stavigile Stavigile indicado para melhorar o estado de viglia em pacientes com sonolnc ia excessiva diurna (obrigatoriamente diagnosticada pelo Teste de Latncia Mlti pla do Sono e Polissonografia) associada narcolepsia. Contra-indicaes de Stavigile Stavigile contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida moda finila ou a qualquer componente da formulao. Tambm est contra-indicado duran

te a gravidez e lactao, e em pacientes com ansiedade. Advertncias sobre o uso de Stavigile Os usurios de modafinila com nveis anormais de sonolncia devem ser advertidos de que seus nveis de viglia podem no retornar ao normal. Os pacientes com so nolncia excessiva, inclusive os que utilizam modafinila, devem ser freqentemen te reavaliados quanto ao grau de sonolncia e, quando apropriado, devem ser adve rtidos a no dirigir ou exercer qualquer atividade potencialmente perigosa. Embo ra a modafinila no tenha indicao de deteriorao funcional, qualquer frmaco que afete o SNC pode alterar as habilidades de julgamento, raciocnio e motoras. Os pacientes devem ser advertidos sobre a operao de veculos motores ou outra maquinaria perigosa at que estejam certos de que a terapia com Stavigile no a feta adversamente sua habilidade de realizar tais atividades. PRECAUES Sistema Cardiovascular: no recomendado o uso da modafinila em pacientes com histria de hipertrofia ventricular esquerda ou alteraes isqumicas no ECG, dor no pei to, arritmia ou outras manifestaes clinicamente significativas de prolapso da vlvula mitral em associao ao uso de estimulantes do SNC. A modafinila no foi avaliada ou utilizada em qualquer extenso aprecivel em pacientes com histria recente de infarto do miocrdio ou angina instvel, devendo estes pacientes ser tratados com cautela. A modafinila no foi sistematicamente avaliada em pacient es com hipertenso. O monitoramento peridico de pacientes hipertensos apropri ado. Sistema Nervoso Central: recomendada cautela quando da administrao da m odafinila em pacientes com histria de psicose. Medicao Concomitante: Os pacie ntes devem informar seus mdicos se estiverem tomando ou planejarem tomar alguma prescrio ou medicamentos sem receita mdica, devido ao potencial de interao entre Stavigile e outros frmacos. lcool: Os pacientes devem ser alertados de que o uso de Stavigile em combinao com lcool no foi estudado. prudente evi tar o lcool enquanto estiverem em tratamento com Stavigile. Reaes dermatolgi cas: foram relatados casos raros de reaes dermatolgicas graves, incluindo sn drome de Stevens-Johnson, necrlise epidrmica txica, angioedema, reaes de hi persensibilidade em mltiplos rgos (miocardite, hepatite, dentre outros). Na o corrncia de tais sintomas, o tratamento com a modafinila deve ser interrompido. Sintomas psiquitricos: relatos ps-comercializao da modafinila descreveram a ocorrncia de sintomas como mania, delrios, alucinaes e ideao suicida. Na ocorrncia de tais sintomas, a terapia com a modafinila deve ser interrompida. R eaes Alrgicas: os pacientes devem ser orientados a relatar ao mdico qualquer ocorrncia de erupo, urticria ou fenmeno alrgico ocorrido durante o tratam ento com Stavigile. Carcinognese, mutagenicidade, comprometimento da fertilidad e: O potencial carcinognico da modafinila no foi completamente avaliado. No h ouve evidncia do potencial mutagnico ou clastognico da modafinila em uma sri e de ensaios em animais de laboratrio. O estudo realizado para avaliao desses efeitos no utilizou doses suficientemente altas e o tamanho da amostra no foi suficientemente grande. Estudos em ratos com a modafinila no demonstraram efei tos sobre a fertilidade. Uso na gravidez de Stavigile Categoria de risco na gravidez: C No existem pesquisas adequadas e bem controla das com a modafinila em mulheres grvidas e este frmaco somente deve ser usado durante a gravidez se o potencial benfico sobrepujar o risco potencial. No se sabe se a modafinila ou seus metablitos so excretados no leite humano. Este me dicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Interaes medicamentosas de Stavigile Frmacos ativos no SNC Metilfenidato num estudo realizado em voluntrios sadios com a co-administrao de doses nicas de modafinila (200 mg) e metilfenidato (4 0 mg) no foram observadas alteraes significativas na farmacocintica de qualq uer um dos frmacos. Entretanto, a absoro da modafinila pode ser retardada em cerca de 1 hora quando da co-administrao com metilfenidato. Dextroanfetamina num estudo realizado em voluntrios sadios com a co-administrao de doses nic

as de modafinila (200 mg) e dextroanfetamina (10 mg) no foram observadas altera es significativas na farmacocintica de qualquer um dos frmacos. No entanto, a absoro da modafinila pode ser retardada em cerca de 1 hora quando da co-admi nistrao com a dextroanfetamina. Triazolam: pode levar perda da eficcia do t riazolam pelo aumento do seu metabolismo devido induo das enzimas do citocro mo P450 3A4 pela modafinila. recomendada a monitorizao da resposta do pacien te ao triazolam quando a modafinila for iniciada, podendo as doses de triazolam ser ajustadas para a manuteno de sua eficcia. Inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) - No foram realizados estudos da interao com inibidores da monoaminooxidase, sendo recomendada cautela na administrao concomitantemente de inibido res da MAO com modafinila. Outros Varfarina recomendado o monitoramento do tem po de protrombina durante os primeiros meses de co-administrao da modafinila e varfarina (substrato da CYP2C9) e sempre que a dosagem de modafinila for altera da. Contraceptivos A eficcia dos contraceptivos esterides (incluindo contracep tivos depot ou implantveis) pode estar reduzida quando utilizados concomitantemen te com a modafinila e tambm aps um ms aps a descontinuao da terapia. So r ecomendados mtodos alternativos ou concomitantes de contracepo para estas pac ientes em terapia com a modafinila e ainda durante um ms aps sua descontinua o. Desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levonorgestrel, mestra nol, noretindrona, norgestimato, norgestrel: pode levar reduo da biodisponib ilidade e eficcia contraceptiva, provavelmente pela induo do CYP3A4, respons vel pelo metabolismo dos contraceptivos. As pacientes que utilizam tratamento co ncomitante com modafinila e contraceptivos devem ser advertidas a utilizar um m todo contraceptivo alternativo no hormonal para controle da natalidade. As paci entes devem ser monitoradas quanto aos sinais de sangramento e/ou gravidez. Cicl osporina: pode resultar na reduo da eficcia da ciclosporina, provavelmente pe la induo do sistema citocromo CYP3A4 pela modafinila. Interaes potenciais co m frmacos inibidores, indutores ou que so metabolizados pelas isoenzimas do ci tocromo P-450 e outras enzimas hepticas Estudos in vitro realizados com cultura s de hepatcitos humanos primrios demonstraram que a modafinila induziu levemen te CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, de maneira dose-dependente. Apesar dos resultados de induo no serem necessariamente preditivos in vitro, recomendada cautela qu ando da co-administrao da modafinila com frmacos que dependam destas trs enz imas para seus clearances; pois especificamente resultam em nveis sanguneos ma is baixos destes frmacos. A exposio de hepatcitos humanos modafinila in vi tro produziu uma supresso doserelacionada aparente da expresso da atividade do CYP2C9, sugerindo que haja potencial para a interao metablica entre a modafi nila e os substratos desta enzima (como varfarina e fenitona). Num estudo clni co subseqente em voluntrios sadios, o tratamento crnico com a modafinila no demonstrou efeito significante na farmacocintica de dose nica da varfarina qua ndo comparada ao grupo placebo. Diazepam: pode resultar na elevao das concentr aes plasmticas do diazepam, pela sua eliminao prolongada, devido inibio reversvel do citocromo P450 2C19 pela modafinila. Os pacientes devem ser monit orados quanto aos efeitos adversos benzodiazepnicos excessivos, como confuso, sedao excessiva e depresso respiratria, e as doses de diazepam podem ser red uzidas para limitar a toxicidade. Propranolol: pode levar ao aumento das concent raes plasmticas do propranolol pela inibio reversvel do citocromo P450 2C1 9 pela modafinila. recomendada a monitorizao cuidadosa do ritmo cardaco e p resso sangunea. No desenvolvimento de bradicardia ou hipotenso severa, as dos es de propranolol devem ser reduzidas. Fenitona: pode resultar no aumento das c oncentraes plasmticas da fenitona devido inibio reversvel do citocromo P450 2C19 pela modafinila. Os pacientes devem ser observados para a evidncia da toxicidade da fenitona e seus nveis sricos devem ser delineados periodicamen te. Antidepressivos tricclicos: o CYP2C19 tambm uma rota auxiliar para o met abolismo de certos antidepressivos tricclicos (desipramina, clomipramina) que s o primariamente metabolizados pelo CYP2D6. Nos pacientes com deficincia de CYP 2D6 tratados com tricclicos (aqueles que so maus metabolizadores da debrisoqui na; 7-10% da populao Caucasiana, similar ou menor em outras populaes), o met abolismo pelo CYP2C19 pode estar substancialmente aumentado. A modafinila pode c ausar elevao nos nveis dos tricclicos neste subconjunto de pacientes. Os md

icos devem estar cientes de que uma reduo na dose dos agentes tricclicos pode ser necessria nesses pacientes. Clomipramina: pode resultar no aumento dos nv eis plasmticos de clomipramina e desmetilclomipramina, sendo recomendada a moni torizao dos sinais e sintomas de intoxicao tricclica e acompanhamento estri to de aumento das enzimas hepticas. Desipramina: pode resultar no aumento dos n veis plasmticos da desipramina, provavelmente pela inibio reversvel do cito cromo P4502C19 (via metablica auxiliar para a desipramina) pela modafinila. A d esipramina principalmente metabolizada via CYP2D6, mas em pacientes com defici ncia desta isoenzima, uma quantidade maior do frmaco metabolizada pelo citoc romo CYP2C19. Pode ser necessria a reduo da dose da desipramina. Alm disso, a co-administrao da modafinila com indutores potentes da CYP3A4 (carbamazepina , fenobarbital, rifampicina) ou inibidores da CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) pode alterar os nveis da modafinila, devido ao envolvimento parcial daquela enz ima na eliminao metablica do composto. Carbamazepina: pode resultar na redu o da eficcia da modafinila, pois frmacos como a carbamazepina so indutores po tenciais da CYP3A4, responsvel pela metabolizao parcial da modafinila. reco mendada a monitorizao da resposta do paciente terapia com a modafinila se a carbamazepina for iniciada. Fenobarbital: pode resultar na reduo da eficcia d a modafinila, devido induo do citocromo P450 3A4 pelo fenobarbital. recome ndada a monitorizao da resposta do paciente terapia com modafinila se o feno barbital for iniciado. Rifampicina: pode resultar na reduo da eficcia da moda finila provavelmente pela induo do citocromo P450 3A4 pela rifampicina. reco mendada a monitorizao da resposta do paciente terapia com a modafinila se a rifampicina for iniciada. Itraconazol e cetoconazol: pode resultar no aumento da exposio modafinila devido inibio do citocromo P450 3A4, levando ao aume nto das concentraes plasmticas da modafinila que metabolizada parcialmente pela isoenzima CYP3A4. recomendada a monitorizao do paciente quanto ao aumen to dos efeitos adversos da modafinila. Reaes adversas de Stavigile No geral a modafinila foi bem tolerada. Em pesquisas clnicas controladas, a mai oria das reaes adversas foi leve a moderada. Os eventos adversos mais comument e observados (=5%) associados ao uso da modafinila foram dores de cabea, nusea , nervosismo, ansiedade, insnia, dor lombar, diarria, dispepsia, rinite e vert igem. Os efeitos adversos seguintes ocorreram em pacientes narcolpticos numa ta xa de 1% ou mais, durante pesquisas clnicas controladas por placebo: Gerais: do r de cabea, dor lombar, dor no peito, calafrios, rigidez da nuca e sintomas de gripe. Sistema Digestrio: nuseas, diarria, boca seca, anorexia, elevao de e nzimas hepticas, ulceraes na boca, sede, flatulncia e obstipao. Sistema Re spiratrio: rinite, faringite, distrbio pulmonar, dispnia, asma e epistaxe. Si stema Nervoso: nervosismo, vertigem, depresso, ansiedade, cataplexia, insnia, parestesia, discinesia, hipertonia, confuso, amnsia, labilidade emocional, ata xia, tremor, sonolncia, hipercinesia e agitao. Sistema Cardiovascular: hipert enso, vasodilatao, palpitao, arritmia e sncope. Sistema Linftico/Hematopo itico: eosinofilia. Sentidos Especiais: ambliopia, dor ocular, alterao do pal adar e viso anormal. Metablico/ Nutricional: edema. Sistema Msculo-Esqueltic o: distrbios nas articulaes. Pele: herpes simples e pele seca. Sistema Urogen ital: urina anormal, piria, hematria, reteno urinria e ejaculao anormal. Eventos adversos com incidncia de pelo menos 1%, mas igual ou menor do que o pl acebo: dores nas costas, hipotermia, dor abdominal, sintomas gripais, reao al rgica, febre, astenia, ferimento acidental, edema geral, taquicardia, palpitae s, migrnea, extrassstole ventricular, bradicardia, dispepsia, distrbios dent rios, constipao, flatulncia, aumento de apetite, gastrenterite, distrbios ga strintestinais, equimose, anemia, leucocitose, edema perifrico, aumento de peso , aumento de TGO, mialgia, artrite, artralgia, sonolncia, anormalidade no racio cnio, cimbras nas pernas, distrbios do sono, alucinaes, hipercinesia, dimin uio na libido, aumento da tosse, sinusite, bronquite, pneumonia, erupo, sudo rese, prurido, distrbio de pele, psorase, dor no ouvido ou nos olhos, distrbi os no ouvido, alterao do paladar, dismenorria, infeco do trato urinrio, pi ria, hematria, cistite e distrbios menstruais. Outros: elevao de gama-gluta

miltransferase, agranulocitose, sintomas de psicose e mania. Abuso Potencial e D ependncia Alm de seu efeito promotor do estado de viglia, a modafinila produz efeitos psicoativos e eufricos, alteraes no humor, na percepo, no raciocn io e sensaes tpicas dos estimulantes do SNC. Em estudos de ligao in vitro, a modafinila se liga ao local de reabsoro da dopamina e causa um aumento na do pamina extracelular, mas no causa aumento da liberao de dopamina. A modafinil a reforadora, o que evidenciado por sua auto-administrao em macacos previ amente treinados para auto-administrao de cocana. Em alguns estudos, a modafi nila foi tambm parcialmente descrita como similar aos estimulantes. Os mdicos devem acompanhar rigorosamente os pacientes, especialmente aqueles com histria de abuso de drogas e/ou estimulantes (por exemplo, metilfenidato, anfetamina ou cocana). Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais de mau uso ou abus o (por exemplo, incremento das doses ou comportamento de procura pelo medicament o). Abstinncia Os efeitos da abstinncia foram monitorados aps 9 semanas de us o da modafinila em uma pesquisa clinica controlada de Fase 3. Nenhum sintoma esp ecfico de abstinncia foi observado durante 14 dias, embora a sonolncia tenha retornado nos pacientes narcolpticos ( US MODAFINIL IN NARCOLEPSY MULTICENTER STU DY GROUP , 1998). Posologia de Stavigile A dose usual recomendada de 200 mg por dia em tomada nica matinal. As doses p odero ser divididas em duas tomadas, sendo uma pela manh e outra ao meio-dia, a critrio mdico. Doses de 400 mg/dia administradas na forma de dose nica fora m bem toleradas, mas no existe evidncia consistente de que essa dose confira b enefcio adicional alm dos 200 mg/dia. Em pacientes com insuficincia heptica severa, a dose de Stavigile deve ser reduzida metade. No existem informaes adequadas para determinao da segurana e eficcia em pacientes com insuficinc ia renal severa. Em pacientes idosos, a eliminao da modafinila e seus metabli tos podem estar reduzidos como conseqncia do envelhecimento. Portanto, deve se r considerado o uso de doses mais baixas. Superdosagem de Stavigile Experincia em Seres Humanos: num estudo randomizado, duplo-cego e controlado co m placebo, realizado para avaliar a farmacocintica e segurana de doses elevada s de modafinila em voluntrios homens, foi observada a tolerncia de uma dose n ica mxima de 600 mg por dia, sem titulao. Os efeitos adversos mais freqentes observados com esta dose foram cefalia (34%), insnia, ansiedade e palpitaes (21% cada). A dose de 800 mg/dia foi descontinuada aps 3 dias, devido ao aumen to na presso arterial e taquicardia ( WONG et al 1999). Tratamento da Superdosagem : Nenhum antdoto especfico para os efeitos txicos da superdosagem da modafini la foi identificado at hoje. Tais superdosagens devem ser tratadas com cuidados de suporte primrios, incluindo o monitoramento cardiovascular. Se no houver c ontra-indicaes, deve ser considerada a induo da mese ou lavagem gstrica. N o existem dados que sugiram a utilidade da dilise ou acidificao urinria na acentuao da eliminao do frmaco. O mdico deve considerar contatar um centro de controle de envenenamento no tratamento de qualquer superdosagem. Bula anterior: Statinclyne Prxima bula: Stelapar