boas práticas farmacêuticas_ fundamentos farmacológicos do mecanismo de ação das drogas

13/05/2015 BoasPrticasFarmacuticas:Fundamentosfarmacolgicosdomecanismodeaodasdrogas

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11.08.2008

Fundamentosfarmacolgicosdomecanismodeaodasdrogas

Farmacologiaacinciavoltadaparaoestudodasdrogassobtodososaspectos,desdeassuasorigensatosseusefeitosnohomem.Drogapodeserdefinidacomoqualquersubstnciacapazdepromoveralteraesfisiolgicasoufarmacolgicasou,ainda,modificaodequadrospatolgicos,comousemaintenodebeneficiaroindivduo.SegundoaOMS,oconceitodedrogarestringesessubstncias

usadasnohomemparadiagnstico,prevenoetratamentodasdoenas.Oconceitodemedicamentooufrmacomaislimitado,poisdizrespeito,unicamente,adrogasdeaopreventivaoudeaopaliativaoucurativanoorganismodoente.Contudo,porserhabitualnomeiomdico,ostermosdroga,frmacoemedicamentoserousadoscomosinnimos,nestareviso.

Sendoocampodafarmacologiamuitovasto,justificaseasuadivisoemvrioscaptulos.Afarmacologiaclnica,captulodestinadoaestudaraeficciaeseguranadosmedicamentos,,semdvida,umcaptulodegrandeimportnciaparaaprticaclnica.Contudo,nomenosimportantessooscaptulosdafarmacocinticaedafarmacodinmicaqueoferecemosuporteimprescindvelaobomentendimentodafarmacologiaclnica.

Afarmacocinticaestudaocaminhopercorridopelomedicamentonoorganismo,desdeasuaadministraoatasuaeliminao.Podeserdefinida,deformamaisexata,comooestudoquantitativodosprocessosdeabsoro,distribuio,biotransformaoeeliminaodosfrmacos"innatura"oudosseusmetabolitos.Quandoumadroga,emseutrajetopormeiodosdiversoscompartimentosorgnicos,alcanaabiofaseeinteragecomosstioscomosquaismantmafinidade,resultaumacadeiadeeventosquedetermina,emltimaanlise,oseuefeito.Entendeseporbiofaseoespaodiminutoquecircundaasimediaesdaestruturaalvo.Afarmacodinmicaestudaainterrelaodaconcentraodeumadrogaentreabiofaseeaestruturaalvo,bemcomoorespectivomecanismodeao.Osconhecimentossobreolocaleomecanismodeaodefrmacostmcrescidograasintensificaodaspesquisasbioqumicasefarmacolgicasnessecampo.

Noqueconcerneaomecanismodeao,osfrmacospodemserclassificadosemdoisgrandesgrupos.

1.Frmacosestruturalmenteinespecficos,cujaatividaderesultadainteraocompequenasmolculasouonsencontradosnoorganismo.Asaesdessasdrogasdependem,emltimaanlise,desuaspropriedadesfsicoqumicastaiscomoasolubilidade,opKa,opoderoxiredutoreacapacidadedeadsoro.Asdrogasdessegruponoapresentamcomoprrequisitoumarelaoestruturaatividadeenecessitamdeconcentraesrelativamentealtasparasemostraremefetivas.

2.Frmacosestruturalmenteespecficos,cujaatividaderesultadainteraocomstiosbemdefinidosapresentam,portanto,umaltograudeseletividade.Asdrogasdessegrupotambmapresentamumarelaodefinidaentresuaestruturaeaatividadeexercida.Comoconseqncia,drogasdeestruturasimilarpodemexerceromesmotipodeatividade.Essesfrmacosatuamemconcentraesmuitobaixas,pormeiode

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interaescomenzimas,protenascarregadoras,cidosnucleicosoureceptoresfarmacolgicos.

2.1.Drogasqueinteragemcomenzimas:oexemplomaisexpressivodedrogasqueinteragemcomenzimasdadopelosanticolinestersicosque,deformareversvelouirreversvel,inativamaacetilcolinesterase.Essaenzima,quebiotransformaaacetilcolina,apresentadoisstiosativos:ostioanintico,aoqualseligaogrupotrimetilamniodaacetilcolina,eostioestersico,aoqualseligaacarboxiladesseneurotransmissor.

Oedrofnio,aneostigminaeapiridostigminainativamaenzimadeformareversvel,aindaqueporinteraesdiferentesdopontodevistaqumico.Oedrofnioprendeseaostioaninticodaenzimapormeiodeumaligaoeletrostticaeaostioestersicopormeiodeumapontedehidrognio.Janeostigminaeapiridostigminatransferemparaaenzimaogrupocarbamatoqueformacomostioestersicoumaligaocovalente.

Somenteapshidrlisedaligaocarbamatoenzima,estatornasenovamentedisponvelparametabolizaraacetilcolina.Osanticolinestersicosirreversveissorepresentadospelosorganofosforadosqueatuamporfosforilaodostioestersico,condicionandoumaregeneraoextremamentelentadaenzima.

Osanticolinestersicossousados,rotineiramente,nareversofarmacolgicadobloqueioneuromuscular,sendotambmempregadosemoftalmologia,notratamentoda"miasteniagravis"edesndromescolinrgicas.Outrosexemplosdedrogasqueatuaminibindosistemasenzimticossoapresentadosaseguir.

Osinibidoresdaenzimaconversoradeangiotensina,representadospelocaptopril,peloenalaprilepelolisinopril,atuam,basicamente,impedindoaformaodaangiotensinaIIapartirdaangiotensinaI,porinibiremapeptidildipeptidase,enzimaresponsvelporessareao.

Assulfonamidasinibemadiidropteroatosintetase,enzimaresponsvelpelaincorporaodocidoparaaminobenziconoprocessodesntesedocidoflico.Porisso,somentesosensveisssulfonamidasosmicroorganismosquenoconseguemutilizarocidoflicoprformado.Atrimetropina,agenteantifolnicoquevemsendoincorporadossulfonamidas,emespecialaosulfametoxazol,emalgunsprodutoscomerciais,inibeumaredutasequecatalisaatransformaodocidodiidroflicoparaocidotetraidroflico,passoessencialparaasntesedoDNA.

Apenicilinaeascefalosporinasinibematranspeptidase,enzimaessencialsntesedopeptidoglicam,substnciaindispensvelparaaformaodaparedebacterianaPoressemecanismoexercemumefeitobacteriosttico.

Osagentesantiinflamatriosnoesteridestmcomomecanismodeaomaisimportanteainibiodasciclooxigenases,enzimasquecatalisamoprocessodesntesedasprostaglandinas.

Umgrupodeantidepressivosexercesuaatividadeinibindoamonoaminooxidase,enzimaresponsvelpeladesaminaooxidativadeaminasneurotransmissoras,taiscomoanoradrenalina,dopaminaeserotonina.

Aacetazolamida,porseruminibidordaanidrasecarbnica,exerceefeitodiurticoereduzapressointraocularnoscasosdeglaucoma.AexplicaomaisprovvelparaaaoinotrpicadosdigitlicosumainibiodaenzimaNa+K+Atepase.Alterandoaconfiguraodessaenzima,osglicosdeoscardacosinterferemcomabombadeNa+e,conseqentemente,comotransportedesseonparaforadaclula.

2.2.Drogasqueinteragemcomprotenascarregadoras:acompetiocomdiversassubstncias,nainteraocomprotenascarregadorasquefacilitamotransporteatravsdamembranacelular,omecanismodeaodevriasdrogaspertencentesagruposfarmacolgicosdistintos.Soexemplosasanfetaminas,aclorpromazinaeosantidepressivostricclicosquebloqueiam,poressemecanismo,acaptacodenoradrenalinanoterminaladrenrgico.

Osantidepressivostricclicosintensificamaaodeaminasbiognicasnosistemanervosocentralbloqueandoacaptaodessasaminasnosrespectivosterminais

postagens.Quemsesentirlesadoporumaexibioindevida,porfavorentraremcontatoparaqueeupossaatribuirosdevidoscrditos,ouainda,seforocaso,retirardaspginasotextoouaimagememquesto.Damesmaforma,esperoqueoleitor,sepretenderusarcontedodesteblogfaadamesmamaneira,dandoosdevidoscrditosjuntoaelas,sobpenadesefazervalerLEIDOSDIREITOSAUTORAIS.LeisobreosDireitosAutorais:LeiN.9.610,de19deFevereirode1998Art.46.Noconstituiofensaaosdireitosautorais:IIIacitaoemlivros,jornais,revistasouqualqueroutromeiodecomunicao,depassagensdequalquerobra,parafinsdeestudo,crticaoupolmica,namedidajustificadaparaofimaatingir,indicandoseonomedoautoreaorigemdaobraEsteBlogestdeacordocomaLeiacimamencionada

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02/1109/11(27)Fundamentosfarmacolgicosdo

mecanismodeaoda...

VIOLNCIAREPRESENTAATERCEIRACAUSADEMORTESNO...

Mauhumorfazmalsade

MATRIASRECENTESEARQUIVOS



nervosos.Asaessimpatomimticasdacocanatambmsodeterminadasbelobloqueiodecaptaodanoradrenalinae,emmenorgrau,daadrenalina.Osdiurticosdeala,representadospelafurosemidaepelocidoetacrnico,atuaminterferindocomotransportedeNa+/K+/Clnasclulasepiteliaisdostbulosrenais,nonveldoramoascendentedaaladeHenle.

2.3.Drogasqueinterferemcomoscidosnucleicos:algunsantibiticos,comoastetraciclinas,osaminoglicosdeos,ocloranfenicoleaeritromicina,interferemcomasnteseproteica,aonveldosribossomas,dificultandoatraduodainformaogentica.OutrosinterferemcomasntesedoRNA,comoarinfanpicina,oucomasntesedoDNA,comoamitomicina,aazacerina,aporfiromicina,afeomicinaeaedena,inibindo,respectivamente,oRNApolimeraseeDNApolimerase.

Osagentesantineoplsicos,deformamaisextensadoqueosantibiticos,atuamnasdiversasetapasdacadeiaqueculminacomasnteseproteica,interferindocomasntesedosribonucleotdeosedosdeoxirribonucleotdeos(mercaptopurinas,tioguanina,NfosfoacetilLaspartatoemetrotexato),comaformaodoDNAedoRNA(bleomicina,dactinomicina,doxorrubicina,mitomicinaefrmacosalquilantes)oucomafasefinaldasnteseproteica(Lasparginase).

2.4.Drogasqueinteragemcomreceptores:aativaoouobloqueiodereceptoresdesempenhaumpapeldeextremaimportncianomecanismodeaodedrogas.OconceitodereceptortevesuaorigemquandoPaulEhrlichapresentouahiptesedequeoprotoplasmaapresentavaexpansesnasquaisseacoplavamdrogas,toxinaseantgenos.LangleyampliouasidiasdeEhrlichaoproporqueaaodaacetilcolinaeraconseqenteasuafixaonuma"substnciareceptiva"equeocuraretinhaacapacidadedebloquearuma"reareceptiva"domsculoesquelticoaoestmulopromovidopelanicotina.

Genericamente,receptorpodesercompreendidocomocomponentesmacromolecularesfuncionaisdoorganismocomoqualamolculadadrogasecombinaparaproduzirumefeito.Osreceptoreseram,inicialmente,umaentidadeconceitualepassaramaserumarealidadeconcretadepoisdeseremisoladosecaracterizados,graasaodesenvolvimentodenovastcnicas,comomarcaocomligantesradioativos,clonagemdegeneseprocedimentosimunolgicos.

Dopontodevistadesualocalizao,osreceptorespodemserclassificadosemcitoplasmticosesuperficiais,sendoestestambmdenominadosporSchwinndeprotenasexcitveistransmembrana.

Osprimeirossorepresentadospelosreceptoresdeesteridesedehormniostiroideanos.Entendesequeestejamsituadosnointeriordaclula,umavezqueesseshormnios,sendolipossolveisenoionisados,atravessamfacilmenteamembranacelular.OcomplexoesteridereceptorcontrolaoRNApolimerasee,emconseqncia,aproduodeRNAm.Emboraessaaosedesenvolvaemminutos,oefeitodecorrentesomentesemanifestadepoisdevriashoras.

Asprotenasexcitveistransmembranapodemserclassificadasemcanaisvoltagemdependentes,receptoresacopladosdiretamenteaocanalinicoereceptoresvinculadossprotenasG.

Oscanaisvoltagemdependentessorepresentadospeloscanaisdesdio,depotssioedeclcio.Operacionalmenteelessoconcebidoscomoporosoutneisquepodemseratravessadosporons.Ficaassegurada,dessaforma,atransfernciadesseselementosparaointeriordaclula,contornandoadificuldadequeelestmdeatravessaraestruturalipoproteicaqueformaamembranacelular,pornoseremlipossolveis.Essescanaissoseletivos,erecebemadenominaodoonparaoqualmaispermevel.Aestruturadetodoselessemelhante,emboracadaumdelesapresentepeculiaridades.Soconstitudosdevriassubunidadesproteicas,dasquaisadenominadasubunidadealfaamaisimportantenoqueconcerneaformaodotnel.Essasubunidadeumaglicoprotenaconstitudaporumnmerovariveldeaminocidosqueformamseishlicestransmembrana.Aquartahliceamaisimportante,jquepareceserosensordevoltagemdocanal.

TantooscanaisdeNa+quantoosdeK+soativadospordespolarizaodamembrana.OscanaisdeNa+apresentamalgumasdiferenasemfunodaespcie

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animal.Nohomem,estudosrealizadosnestadcadaemcanaisretiradosdocrebroecorretamentepurificadosrevelaramumamegasubunidadealfa(260,000a300,000Dalton)eumapequenasubunidadebeta(30,000a36,000Dalton).

AfunoprimriadocanaldeNa+promoverumpotencialdeaorpido.Quandoativado,elepropiciaumfluxodeNa+paraointeriordaclula,oquegeraumacorrenteeltricadetectvelporprocessoeletrofisiolgico.Osanestsicoslocaisbloqueiamapropagaodoimpulsonervosoporseligaremaumstiolocalizadonointeriordocanaldesdio.

OscanaisdeK+somaisheterogneosdoqueoscanaisdeNa+e,comocorolrio,soresponsveisporfunesmaisdiversificadas.Assim,algunsdessescanais,comaltacondutncia,soresponsveispelopotencialderepousodamembrana.Outrosestoenvolvidosnoprocessoderepolarizaoesobloqueados,seletivamente,pelotetraetilamnio.Umterceirotipodeveestarenvolvidocomaexcitabilidadeneuronal,sendobloqueado,seletivamente,pela4aminopiridina.Quandoessebloqueioocorre,olimiardeexcitabilidadedoneurnioreduzidoedescargasrepetitivaspodemserobservadas.DeveseresclarecidoquehcanaisdeCa+controladosporneurotransmissoresacopladossprotenasF.

OscanaisdeCa++voltagemdependentessediferenciamemtrstiposfundamentais:T,LeN.OsdotipoTtmumtempodeaberturamuitorpidoeumacondutnciabaixa,enquantoosdotipoLtmumtempodeaberturarelativamenteprolongado.OsdotipoN,encontradosprincipalmenteaolongodosneurnios,tmcaractersticasintermediriasentreosdoisprimeiros.Maisrecentemente,foiidentificadoumquartotipodecanaldeCa++,querecebeuadesignaodePporestarsituadoprimordialmentenarededePurkingqueativadoporvoltagemmaiselevadadoqueosdemaisecujainativaoseprocessalentamente.

H,tambm,umadiscriminaofarmacolgicadessesreceptores.OschamadosbloqueadoresdoscanaisdeCa++,principalmenteosdogrupodasdiidroperidinas,representadospelanifidipina,bloqueiam,seletivamente,oscanaisdotipoL,noexercendo,praticamente,nenhumaatividadenoscanaisdostiposT,NouP.Essadiscriminaoimportantedopontodevistateraputico,dadaaabundnciadessetipodecanalnomsculocardacoenamusculaturalisavascular.Oamiloride,emborasejausadocomodiurticoporinterferircomotransportedeNa+nonefromterminal(Goodman),bloqueia,seletivamente,oscanaisdotipoT.OscanaisdotipoNsobloqueadospelawcronotoxina,oriundadeummoluscomarinho,eosdotipoPporumatoxinaextradadateiadearanha.Devesertambmressaltadoque,recentemente,foramapresentadasevidnciasdeumapossvelativaodoscanaisdeCa++,mediadaporprotenasG,sejadiretamenteoupormeiodeumsegundomensageiro.

AimportnciadoscanaisdeCa++deveserressaltadaemfunodopapelfisiolgicodesseonnacontrao,querdosmsculoslisosquerdosmsculosesquelticos,naliberaodeneurotransmissoresenaregulaodaexcitabilidadeneuronal.

Osreceptoresligadosdiretamenteaocanalinicosoconstitudospormacromolculascontendovriassubunidadesque,pelomodocomosedistribuem,formamumcanalcentral(ionoforo).Empelomenosumadessassubunidadesencontraseolocaldereconhecimentodeligantesoudefrmacos.Conceituasecomoligantessubstnciasendgenas,taiscomoneurotransmissoresehormnios.Essesreceptoresparticipamdatransmissosinpticarpida,mediadaporneurotransmissores.Aligaodoneurotransmissoraolocaldereconhecimentoabreocanalinico,permitindoamigraodeons.

Osprincipaisneurotransmissoresqueseligamaessetipodereceptoresso:aacetilcolina(receptoresnicotnicos),ocidogaminobutrico(GABAA),aglicinaeoaspartatoglutamato(NMDAeAMPA).Vriasdrogasexercemsuasaesfarmacolgicasatuandocomoagonistasouantagonistasdessesreceptores.Assim,assubstnciasansiolticasehipnticas,extensivamenteutilizadasemclnica,interferemcomatransmissoGABArgica,modulandoessatransmissoaonveldosreceptoresGABAA.Derivadosfenciclidnicos,comoaquetamina,soantagonistasdosaminocidosexcitatriosnosreceptoresNMDA.OsbloqueadoresneuromusculareseosbloqueadoresganglionaresexercemseusefeitoscompetindocomaAchaonveldosreceptoresnicotnicos.

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OsreceptoresvinculadossprotenasG,quandoativados,desencadeiamumprocessodetransduoeamplificao,cujoresultadofinalresultadeumaativaoemcascatadesistemasenzimticos.Osprincipaisneurotransmissoresqueatuamporintermdiodessesreceptoressoaacetilcolina(receptoresmuscarnicos),adrenalina,noradrenalina,dopamina,serotoninaeosneuropeptdeos.

AestruturadosreceptoresacopladossprotenasGjfoiconvenientementeestudadatomandose,comomodelo,osadrenorreceptores.Foievidenciadaapresenadesetecolunashelicoidaisdeaminocidoshidrofbicosqueseestendemtransversalmenteaolongodamembranaeaultrapassam,internaeexternamente.Essascolunassointerconectadasportrsalas,tambmconstitudasdeaminocidos,nosdoisladosdamembrana.Noextremoexternodaseqnciadeaminocidosencontraseumradicalaminaenaextremidadedoprolongamentointernoumradicalcarboxila.Comooprolongamentocarboxlicoancoradonasuperfcieinternadamembrana,formaseumaquartaalavoltadaparaointeriordaclula.Aseqnciadosaminocidospermiteidentificarosdiversosreceptores.Quandosecomparamsubtipos,aidentidadenaseqnciadeaminocidossupera75%.J,quandosecomparamtiposdiferentesdereceptores,comoumreceptoradrenrgicocomumreceptorcolinrgicomuscarnico,essaidentidadegiraemtornode35%.ParaoacoplamentocomasprotenasGsoidentificadascomoregiesimportantesaterceiraalaintracelular,maiorqueasdemais,eotrminocarboxlico.

AsprotenasGsoassimdenominadasgraasasualigaocomnucleotdeosguannicos(GDPGTP).Elassoresponsveispelatransduodosinal.Entendeseportransduooprocessopeloqualumimpulsoconduzidoeamplificadoparagerarumarespostaadequada.Oimpulsodesencadeadopeloacoplamentodoliganteoudadrogaaoreceptor.AsprotenasGpromovematransduoeasenzimasativadasexercemopapeldeamplificador.Osegundomensageiro,quesurgecomoresultadodessacascatadeeventos,promoveumarespostaadequada,geralmentepormeiodereaesdefosforilao.

AsprotenasGsoheterotrmerosesuastrssubunidadesjforampurificadaseclonadas.Asubunidadea,aocontrriodassubunidadesbegcaracterizadaspelahomologia,capazdediferenciarsepermitindo,dessemodo,distinguirasdiversasprotenasGquedesencadeiamatividadesestimulantesouinibitrias.Essasprotenastmapropriedadedeseligaremaosnucleotdeosguanlicos(guanosinadifosfatoGDP/guanosinatrifosfatoGTP)pormeiodasubunidadea.OGDPencontraseligadoaessasubunidadequandoaprotenaGestemrepouso.Umavezativada,graasaoacoplamentodeumliganteoudrogacomoreceptor,oGDPsubstitudopeloGTP.

Esseeventopromoveadissociaodasubunidadeadocomplexobg.Asubunidadea,querepresentaaformaativadadaprotenaG,vai,porsuavez,promoveraativaodesistemasenzimticos,cujoresultadoosurgimentodossegundosmensageiros.Essessegundosmensageiros,ativandocinasesproteicas,promovemreaesdefosforilaoemcanaisinicos,determinandoaaberturaouofechamentodosmesmos.QuandooGTP,nasubunidadea,hidrolisadograasatividadeGTPsicadessasubunidade,aaGDPreconstitudaevoltaaassociarseaoconjuntobg.Assimsendo,ahidrlisedaGTPoeventoquelimitaaduraodociclo.UmimportantepontoaserconsideradonosciclosdasprotenasGoprocessodeamplificao.

OacoplamentodeumagonistaaumnicoreceptordesencadeiaaativaodeinmerasprotenasGpodendocadaumadelas,porsuavez,gerarnumerosossegundosmensageiros.

MuitassoasdrogasqueexercemasuaaopormeiodereceptoresacopladossprotenasG.Podemsercitados,comoexemplos,osopiides(34),osagonistasadrenrgicos,dentreosquaissedestacam,pelousoclnico,asaminasvasopressoras,emespecialadopaminaeosalfa2agonistas,destacandoseaclonidina.Deveserlevadoemcontaquemuitosfrmacospromovemdoisoumaisefeitospormecanismosdeaodiferentes.Umexemploaserdadoodaquetamina,cujoefeitoanalgsicosedeveaobloqueiodoMNDAeaumapossvelinteraocomreceptoresdeopiides,enquantoosefeitoscirculatriossoexplicadosporbloqueiodecaptaodoneurotransmissoradrenrgicoe,possivelmente,porumaumentodaconcentraodeCa++intracelular,justificando,pelomenosnorato,umefeitoinotrpicopositico.Poroutrolado,hmedicamentosqueexercemduasoumaisaesvoltadasparaummesmoefeito.Essecasopodeserexemplificadocomaaminofilina,quenosinibeas

tensoativosousurfactantes,adjuvantes,coadjuvantes,conservantes,sequestrantes,...

Erisipelasemanifestacomvermelhido,doreinchaoErisipelaumprocessoinfecciosocutneo,podendoatingiragorduradotecido

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BancodepreosdaUnasulampliaracessodesulamericanosa...EBCAsnaessulamericanascompartilharoumbancodedadoscompreosdemedicamentoscobradospelosfabricantesemcadapasdaregio.Apropostafoidiscutidahoje(12)entreosecretriogeraldaUniodeNaesSulamericanas(Unasul),...

Anvisadeterminaapreensodemedicamentospara...EBCResoluodaAgnciaNacionaldeVigilnciaSanitria(Anvisa),publicadahoje(12)noDirioOficialdaUnio,determinaaapreensoeainutilizaodoslotes1200168e1100098domedicamentoDesobesiM(cloridratodefemproporex)edolote...

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PostadoporAntonioCelsodaCostaBrandoBrandos9:28PM

fosfodiesterasescomocompetemcomosreceptoresdaadenosinaexercendo,poressesmecanismos,seusefeitosestimulantessobreosistemanervosocentral.

Emoutrosmedicamentosumefeitoadversoimportanteexplicadoporummecanismodeaodistintodaqueleresponsvelpeloefeitoprincipal.Nocasodoetomidato,porexemplo,obloqueiodasntesedecorticosteridessedeveinibioda11betahidroxilase,enquantooefeitohipntico,quejustificaaindicaoclnica,conseqenteasuaaonosreceptoresGABAA.Comopodeserfacilmentededuzido,peloexposto,oconhecimentobsicodomecanismodeaodasdrogasseconstituinumsuporteimportanteparaoempregocorretodosmedicamentosnaprticaclnica.*EscritoporRachelDuarteMoritz,coordenadoradoProgramadeResidnciaemMedicinaIntensivaHU/UFSCeprofessoradoDepartamentodeClnicaMdicadaUFSC,DaniloFreireDuarteeSrgioG.PederneirasFonte:http://www.anvisa.gov.br

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