bases farmacolÓgicas anestesiologia -tsa

Para produzir seus efeitos característicos a drogadeve estar em concentração apropriada em seus

locais de ação. Esta concentração depende dos se-guintes fatores: absorção, distribuição, biotransfor-mação e excreção.

ABSORÇÃO

A introdução de uma droga no organismopode ser feita por diferentes vias de administração:

1) Transdérmica2) Subcutânea3) Mucosas (sub lingual, retal, respiratória, conjun-

tival etc)4) Intramuscular5) Oral6) Espinhal7) Intravenosa8) Medula óssea

Frente a barreira lipoprotéica da membranacitoplasmática, a droga será absorvida por diferentesprocessos:

Transporte passivo : Difusão passiva:neste caso a droga deve oferecer sua forma químicalipossolúvel e a transferência se dará a favor de umgradiente de concentração. O pH, pKa e o coeficientede lipossolubilidade serão as principais propriedadesfísico-químicas que controlarão este transporte.

Influência do pH e do pKa

A maioria das drogas são ácidos ou basesorgânicas fracas que se dissociam no meio dos líqui-dos corporais. Neste caso, após o equilíbrio, a formanão dissociada (HA) e eletricamente neutra é a lipos-solúvel: esta é que atravessará as membranas celu-

lares lipoprotéicas. A maior ou menor concentraçãoda forma neutra dependerá também do pH do meioque deslocará o equilíbrio para um ‘‘lado’’ ou ‘‘outro’’.

Dependerá, ainda, do pKa (cologaritmo daconstante de dissociação da droga) que indica acapacidade de se dissociar mais ou menos (figura 1).

De acordo com a definição de constante deequilíbrio podemos escrever6,7:

Então no pH= 4,4 temos log [A− ][HA]

= 3 ou seja[A− ][HA]= 1000 (1 parte de [A=]:1000 partes de [HA]);portanto o pH ácido favorece a forma lipossolúvel eportanto absorvível. Fazendo o mesmo raciocíniopara o pH= 7,4 do plasma encontramos 1000 partesde [A-]:1 parte de [HA] favorecendo a fração hidros-

Rev Bras Anestesiol1994; 44: 1: 3 - 12

Bases Farmacológicas da AnestesiaFlávio Fernandes,TSA1

Fernandes F - Pharmacological Basis of Anesthesia

Key Words: PHARMACOLOGY: uptake, distribution

1 Responsável pelo CET do H. S. Francisco e H. Sta. Lydia - RibeirãoPreto - SP

Correspondência para Flávio FernandesAv Carlos Consoni 281 - Jd Canadá14024-010 Ribeirão Preto - SP

© 1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia

Fig 1 - Influência do pH na absorção de um ácido fraco.

ka HA H+ + A-

ka = [H+] . [A−][HA]

(aplicando-se a propriedade dos log)

log ka = log [H+ ]+ log [A− ][HA]

ou seja

pH = pka + log [A− ]

[HA] ou

pH = pka + log [ionizado ][não ionizado ]

(para o ácido)

pKa = pH + log [ionizado ][não ionizado ]

(para a base)

Revista Brasileira de Anestesiologia 3Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

solúvel e portanto não absorvível.Isto quer dizer que se uma droga adminis-

trada por via oral se comportar como acima descritaela será bem absorvida; por outro lado, se adminis-trada por via venosa ela não atravessará barreirascom tanta facilidade.

A figura 2 mostra a ação do pH na ionizaçãode um ácido fraco12. Quando pH=pKa há 50% daforma ionizada e 50% da forma não ionizada. Consi-derando-se que o pH intracelular é diferente do pHextracelular (tabela I), ocorrem também diferençasde concentrações da droga através da membranacitoplasmática. Este aspecto se torna importante nomecanismo de todas as drogas anestésicas, particu-larmente no mecanismo de ação dos anestésicoslocais12.

Tabela I - Efeitos das mudanças de pH através das membranasbiológicas sobre a concentração de drogas12.

pH (plasma)

pH (intracelular)

[Ácido] pKa=7,6

[Base] pKa=7,6

7,0 7,0 1,00 1,007,4 7,0 0,77 1,927,8 7,0 0,48 3,08

Transporte ativo : para algumas drogaseste transporte ocorre através das membranas deneurônios, do plexo coróide, das células tubulares edos hepatócitos. Tem como característica: seletivida-de, inibição competitiva, gasto de energia, saturabili-dade e movimento contra gradiente eletro-químico.Adifusão facilitada é um tipo de transporte ativo queusa carregador de membrana, mas não gasta energiae portanto não se faz contra gradiente eletro-químico.

Biodisponibilidade : indica a porção dadroga que, após absorção, atinge a circulação geralem forma inalterada, e ai a biofase (órgão alvo); elaé afetada pela absorção, distribuição, efeito da pri-meira passagem pelo fígado. Mesmo injetada direta-mente no sangue, a biodisponibilidade pode sermenor que 100%; por exemplo a lecitina-diazepamtem biodisponibilidade 30% menor que a propina-gli-col diazepam.

Fatores que influem na biodisponibilidadede drogas injetadas por via oral.

1- Características da droga: Inativação antes daabsorção gastrointestinal, absorção incom-pleta, efeito da primeira passagem.

2- Forma farmacêutica: estado físico da droga,excipiente ou veículo da droga.

3- Interação com outras substâncias no trato gas-trointestinal.

4- Características do paciente: pH, motilidade gas-trointestinal, perfusão, flora, estados de máabsorção, estrutura, função hepática etc.

A biodisponibilidade1,6 é o primeiro dosmuitos fatores que determinam a relação entre adose da droga e a intensidade de sua ação: em seusestudos, pesquisa-se os seguintes dados: a) concen-tração plasmática máxima da droga, b) tempo deconcentração máxima da droga e c) área situadaabaixo da curva de concentração sangüínea pelotempo. Esta área (AUC) é a medida fiel da quanti-dade que penetra na circulação sistêmica.

Bioequivalência1,6: embora temos no e-xemplo do diazepam formulações farmacêuticasquimicamente equivalentes, ou seja, são bioequiva-lentes, eles não tem a mesma biodisponibilidade.Estas formulações são designadas ‘‘terapeuticamen-te equivalentes’’ porque proporcionam o mesmo be-nefício terapêutico; porém, devido à diferença deconfecção na forma do cristal, no tamanho das partí-culas, outras características físicas,a disponibilidadena biofase (receptor) não é a mesma, embora tenhamsido administrados pela mesma via e a mesma dose.

DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS

Os padrões de distribuição de drogas refle-tem fatores fisiológicos e propriedades físico-quími-cas. Existe uma fase inicial da distribuição que refleteo débito cardíaco e o fluxo sangüíneo regional. Assimcoração, fígado, rins, cérebro, pulmões e outros ór-gãos altamente perfundidos recebem maior parte dadroga; em seguida, para músculos e vísceras, pele egorduras a distribuição é mais lenta, constituindo

Fig 2 - Ação do pH na Ionização de um Ácido Fraco.

FERNANDES

4 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

uma segunda fase que corresponde a órgãos debaixa perfusão.

Podemos considerar também, que as dro-gas se distribuem para os seguintes reservatórios:

1) Proteínas plasmáticas1,15: drogas de caráterácido se ligam às albuminas e drogas de caráterbásico se ligam as glicoproteínas α1-ácida (GAA).Porém há drogas que se ligam à albumina, GAA,globulinas e também à globulinas vermelhas (fenta-nil, sulfentanil) (tabela II e III).Tabela II - Porcentagem de ligação a proteínas de algumas drogasde uso anestesiológico10.

Droga Ligação (%) Droga Ligação (%)digoxina 25 bupivacaína 95esmol 55 lidocaína 70propranolol 89 fentanil 84verapamil 91 alfentanil 92diazepam 97-99 sufentanil 92lorazepam 80-92 meperidina 53-63midazolam 96 morfina 35tiopental 85 vecurônio 30propofol 96 pancurônio 11-29

alcurônio 40

Tabela III - Drogas que se ligam a glicoproteínas α-1-ácidas(GAA1).

alfentanil propranolol bupivacaínameperidina alprenolol lidocaínafentanil verapamil etidocaínasufentanil

Como podemos observar, drogas de caráterlipossolúvel se ligam mais às proteínas do que as decaráter hidrossolúvel. As grávidas tem nível reduzidode albumina; o tiopental (ácido) porém não está ex-cessivamente aumentado. O diazepam (fração livre)aumenta no término da gravidez, favorecendo maiorconcentração para a transposição da barreira útero-placentária. Os níveis de GAA não se modificamdurante a gravidez. As frações livres de lidocaína epropranolol aumentam no término da gravidez. Devi-do a droga livre ser a espécie farmacologicamentemais ativa, o decréscimo na ligação da droga à pro-teína plasmática materna tem como maior conse-qüência a transferência de drogas pela barreiraútero-placentária.

A albumina tende a diminuir e a glicopro-teína α1-ácida tende a aumentar com a idade; porémestas mudanças não tem significado clínico, a nãoser que hajam patologias coincidentes.O mesmoocorre em relação ao sexo.

O diazepam, a morfina, o tiopental estão

aumentados enquanto que a lidocaína e a meperid-ina não estão alteradas no paciente com disfunçãohepática. Isto sugere que as albuminas estão al-teradas tanto pelo déficit de síntese como pela ocu-pação das proteínas pela bilirrubina.

Em relação às doenças renais, além daligação às proteínas estar diminuída, o poder deligação também está. Em relação a albumina, a regraé diminuição de ligação; em relação a GAA varia deacordo com o tipo de patologia renal.

2) Reservatórios celulares: muitas drogas se acu-mulam no músculo e em outras células por ligaçãoreversível (como proteínas, fosfolipedes ou nucleo-proteínas) constituindo grande depósito de drogas.

3) Gorduras: cerca de 70% do tiopental pode estarna gordura 3 horas após sua administração. A dis-tribuição inicial do tiopental após a injeção intra-venosa é o volume de sangue central do corpo. Aquantidade da droga é proporcional ao fluxo desangue de cada tecido.A quantidade de tiopental absorvida pelo tecido édeterminada por 3 fatores11: solubilidade tissular,fluxo sangüíneo por unidade de volume tissular ediferença pressão parcial tiopental tecido-sangue (ta-bela IV). Um aumento em qualquer destes fatoresaumentará a captação e vice-versa. Como se podeobservar no gráfico, após a injeção do tiopental embolus ocorre o equilíbrio do sangue com outros com-partimentos e por último com o compartimento gor-duroso. Havendo a queda da concent raçãosangüínea ocorre a ‘‘volta’’ do tiopental dos tecidoslipofílicos à circulação, prolongando seus efeitos far-macológicos. Este fenômeno recebe o nome de re-distribuição da droga (figura 3).

O tecido adiposo é o último grupo tissular a seequilibrar com o sangue.

Tabela IV - Grupos tissulares e respectivos fatores que afetam adistribuição do tiopental no organismo11.

GrupoTissular

FluxoSangüíneo

(L/min)

Volume Tissular

(L)

Coeficientepartição

tec/sangue

Constante*de tempo

(min) GRV** 4,50 6,0 1,5 2Muscular 1,10 33,0 1,5 45Gordura 0,32 14,5 11,0 500GPV** 0,75 12,5 1,5 250*= constante de tempo = [volume tissular x coeficiente partiçãotecido/sangue] : fluxo sangüíneo (indicador de maior ou menor pene -tração no compartimento).**= GRV e GPV: grupo tissulares ricamente e pobremente vasculari -zados respectivamente.

BASES FARMACOLÓGICAS DA ANESTESIA


4) Outros: ossos, reservatórios transeculares, lí-quor cefalorraquidiano, humor aquoso etc.

BIOTRANSFORMAÇÃO6,10

As reações químicas na biotransformaçãosão assim classificadas:

1) Reação de fase I: conversão da droga emmetabólitos mais polares por oxidação redução ouhidrólise. Eles podem ser mais ativos, menos ativosou inativos em relação a droga de origem.

1.1) Reação oxidativa (microssomas)a) N e O dealquilação: a droga perde um radical

ácido -O-C= b) Hidroxilação: entrada de um radical OH na

moléculac) N oxidação e N hidroxilação: entrada de radical

= O ou OH no nitrogênio da moléculad) Formação de sulfóxido: entrada de radical -O

no S da moléculae) Desaminação de aminas: perda de radical -NH2

como amôniaf) Dessulfuração: passagem do radical -SH para

-SOH

1.2) Reação de hidrólise de ésteres e amidas: adroga rompe a ligação éster formando ácido e álcool.

1.3) Reação de redução: azorredução e nitror-redução.

2) Reação de fase II: estas reações consistem deacoplamento ou conjunção de uma variedade decompostos endógenos nos grupos polarizados dasdrogas; estes grupos polares podem já existir nadroga ou ter aparecido por conseqüência de reaçãode fase I.

2.1) Reação de glicuroconjugação2.2) Acetilação2.3) Conjugação com glicina2.4) Conjugação com sulfato2.5 ) O-, S- e N- metilação

A tabela V nos apresenta alguns exemplos

de vias de metabolismo de drogas anestésicas ecorrelatas10.Tabela V - Vias de biotransformação de drogas anestésicas ecorrelatas10.

Reação de fase I- Oxidação Exemplos

Hidroxilação alifática tiopental; meperidina;cetamina

Hidroxilação aromática lidocaína; bupivacaína;fentanil; propranolol

O- desalquilação pancurônio; codeína

N- desalquilação

epinefrina;isoproterenol; lidocaína;bupivacaína;meperidina; cetamina;fentanil; morfina;codeína; atropina;diazepam

S- Oxidação clorpromazinaDessulfuração tiopentalReação de fase I- Redução

Hidrólise Éster

procaína; cloroprocaína;tetracaína; cocaína;succinilcolina;propanidid; pancurônio;meperidina

Hidrólise amida lidocaína; etidocaína;fentanil; prilocaína

Reação de fase II- Conjugação

O-glicuroconjugaçãooxazepam; lorazepam;morfina; codeína;propranolol; nalorfina;fentanil

Conjugação com sulfato morfina; fentanil;lorazepam

Metilação procaínamida

Sistema Citocromo P450 1,6.

O complexo de enzimas e hemoproteínaspigmentadas que catalisam a maioria das biotrans-formações oxidativas e algumas redutoras é conheci-do como sistema citocromo P450. Ele está localizadono reticulo endoplasmático liso dos hepatócitos, rins,pulmões, intestinos. O citocromo P450 metabolizacentenas de compostos incluindo substâncias endó-genas como esteróides e aminas biogênicas, bemcomo substâncias exógenas. A característica fun-cional do citocromo P450 é a capacidade de oxidarseus substratos, principalmente por inserção de umátomo de oxigênio na forma (-OH), enquanto que umoutro átomo de oxigênio é reduzido à água (figura 4).

No sistema citocromo P450 microssomalhepático ocorre contribuição de um elétron de ferrono grupo heme de um proteína e dois hidrogênicosdo complexo NADPH-flavoproteína, levando a drogapara a forma oxidada.

A atividade de citocromo P450 pode estaraumentada ou inibida. Fenobarbital e hidrocarbone-tos policíclicos são indutores do sistema; porém há o

Fig 3 - Curvas de distribuição do tiopental nos diferentes tecidos.

FERNANDES


envolvimento do componente genético, porque onúmero e o tipo de isoenzimas induzido do sistemasão diferentes para diferentes indutores. Toda in-dução é reversível após a retirada da droga indutora.

Quando diferentes substratos competemcom o mesmo enzima ocorre inibição do sistemacitocromo P450, assim como se o local de ligação dadroga for bloqueado. Por exemplo, o cimetidina (an-tiH2) inibe o metabolismo da meperidina, propanolol,e diazepam; os bloqueadores do canal de cálcio(verapamil e diltiazen) também se ligam inibindo ometabolismo oxidativo de drogas.

EXCREÇÃO

As drogas são eliminadas do organismo,quer inalteradas ou como metabólitos. Ao contrárioda absorção, para serem eliminadas as drogas de-vem estar sob a forma polarizada ou hidrossolúvel.

a) Excreção renal: o rim é o mais importante órgãode eliminação de drogas, envolvendo três processos:filtração glomerular, secreção tubular ativa e reab-sorção tubular ativa. A qualidade de droga que pene-tra na luz tubular ativa e após a filtração glomerulardepende do grau de ligação às proteínas plasmáti-cas. No túbulo proximal renal determinados anions ecátions orgânicos são acrescentados ao filtradoglomerular, pela secreção tubular ativa, processomediado por carregador de membrana (penicilina,glicuronídeos etc) que é não seletivo e bidirecional.Nos túbulos proximal e distal ocorre a reabsorção dasformas não polarizadas de ácidos ou bases fracas;este fenômeno dependerá do pH e do pKa que pro-porcionarão maior ou menor concentração da formapolar. Por exemplo, a alcalinização da urina diminuide 1% para 0,4% a fração não ionizada de ácidosalicílico, e com isso aumenta de 4 a 6 vezes aexcreção desta substância.

b) Excreção biliar e fecal: muitos metabólitos for-necidos ao fígado são eliminados pela bile e in-

testino. Os anions orgânicos (glicuronídeos) ecátions são ativamente excretados por transpor-tadores semelhantes àqueles do túbulo renal. Estescarregadores também são não-seletivos e podem sesaturar inespecificamente.

c) Excreção por outras vias: suor, saliva, lágrimas,leite materno são meios de excreção de drogas.Neste caso a substância deve estar, ao contrário doprocesso renal, sob a forma lipossolúvel.

FARMACOCINÉTICA

Conhecendo-se os mecanismos de ab-sorção, distribuição, biotransformação e excreção,vamos estudar as bases matemáticas que regulam ocomportamento de drogas anestésicas do organ-ismo.

A maioria das drogas seguem em seu proc-esso de distribuição e eliminação a chamada cinéticade primeira ordem, ou seja, uma fração constante dadroga é removida durante período finito de tempo.Isto significa que o desaparecimento da cinética deprimeira ordem segue uma lei de ‘‘decaimento’’ ondeé constante a quantidade removida no tempo.

Parâmetros Farmacocinéticos1,6,10,13,15 .

1) Constante de decaimento (constante de elimi-nação) (k) - Como a maioria das drogas segue odesaparecimento no organismo de acordo com acinética de primeira ordem, cada fração removida ‘‘éconstante’’ no tempo. Esta constante é um valor quecaracteriza cada droga e a unidade correspondenteé o inverso do tempo (min-1, h-1). Assim se 10% foreliminado por minuto, a constante é 0,1 min-1.

2) Meia-vida - é o tempo necessário para a con-centração da droga cair a metade.Ela é calculada pela equação:

t12

= Ln2/k ou seja t12 = 0,693/k

Assim, para o desaparecimento de 10% por mi-nuto o t1

2 é 0,693 min-1. A cinética de primeira ordem

se aplica não só à distribuição como também à elimi-nação; então será indicada t1

2 de distribuição, t1

2 de

eliminação etc.3) Volume de distribuição - é o parâmetro que

qualifica a extensão da distribuição da droga.Matematicamente o Vd é:

Vd = quantidade total da droga injetada/con-centração no sangue

Verifique o seguinte exemplo: um homemde 70 kg apresenta os seguintes parâmetros reais de

Fig 4 - Sistema Citocromo P450 e Oxidação de Droga.



compartimentos hídricos:

Volume plasmático = 3,0 litrosVolume sangüíneo = 5,5 litrosVolume de líquidos extracelular = 12,0 litrosVolume total de água corporal = 42,0 litros

Entretanto muitas drogas exibem volumesde distribuição superiores a qualquer dos volumescitados. Por exemplo, a digoxina quando adminis-trado 500 mg (dose total), atingirá uma concentraçãode 0,007 mg/ml. Calculando-se o Vd temos: 500mg/0,0007 mg.ml-1 ou seja 700 litros. Este valor émuito maior que qualquer volume real dos comparti-mentos do organismo; então o Vd é um volume apar-ente.

Ele depende dos seguintes fatores:

3.1 Dependentes da droga: lipossolubilidade (coe-ficiente de partição), polaridade ou ionização (pKa,pH), grau de ligação à proteínas plasmáticas ou pro-teínas teciduais.

3.2 Dependentes do paciente: idade, peso, sexo,estado nutricional, estados patológicos, genética etc.

Podemos adiantar que quando o Vd é altosignifica que a concentração sangüínea está diluídae que provavelmente a droga se distribui para outroscompartimentos, de maior lipossolubilidade; por ou-tro lado quando a droga tem Vd baixo é porque aconcentração ficou alta ‘‘segurando-a’’ no comparti-mento mais hidrossolúvel.

Para maiores esclarecimentos denomi-namos de volume aparente a distribuição, o volumedistribuição central, ou seja, nos órgãos de alta per-fusão sangüínea. A seguir, de acordo com as con-stantes de dispersão das drogas (onde influenciamas propriedades físico-químicas), estas penetrarãonos compartimentos periféricos, ou seja órgãos demenor perfusão sangüínea. Assim o volume total dedistribuição de uma droga é a somatória dos volumesde distribuição central e periféricos sendo denomi-nado de volume de distribuição no estado deequilíbrio dinâmico (Vdss - ‘‘steady state’’).

Os modelos farmacocinéticos aceitam osmodelos de compartimentos hipotéticos. Assimquando a droga apresentar comportamento farmaco-cinético de um compartimento podemos prever maiorafinidade pela hidrossolubilidade. Neste caso um Vdbaixo; se no seguimento de seu comportamento far-macocinético apresentar dois ou mais compartimen-tos deverá ir aumentando o valor de Vd e a drogaestará exibindo mais lipossolubilidade do que hidros-solubilidade.

Como refer ido anter iormente, não é

somente a prioridade de lipo ou hidrossolubilidadeque determina o perfil cinético de cada droga. Atabela nos apresenta a massa e o débito cardíacopara compartimentos reais, que permitirão o maior oumenor afluxo da droga14 (tabela VI).

Tabela VI - Correlação de fluxo sangüíneo com massa corporal egrupos tissulares14.

Parâmetros* (Porcentagens)

GRV** Músculo e Pele

Gordura GPV**

Massa corporal 10 50 20 20Perfusão 75 19 6 ~0 *= Porcentagem do débito cardíaco.**= GRV e GPV: grupo tissulares ricamente e pobremente vascularizados respectivamente.

Na tentativa de compararmos os diferentesparâmetros com valores de volume de distribuição dedrogas anestésicas apresentamos a tabela paraanálise da importância ou a predominância de qualou quais parâmetros acarretam maior ou menor Vd(tabela VII).Tabela VII - Correlação de valores de Vd com parâmetros físico-químicos de algumas drogas anestesiológicas1-5,9,10.

DrogapKa Coeficiente de

lipossolubilidadeLigaçãoproteínas(%)

Vd (L)

bupivacaína 8,1 28,0 95 1,00

lidocaína 7,9 2,9 70 1,30

sulfentanil 8,0 1750,0 92 0,10

alfentanil 6,5 130,0 92 0,15

morfina 8,0 1,4 35 0,30

fentanil 8,4 860,0 84 0,60

cetamina 7,5 - 50 3,00

tiopental 7,6 - 85 5,50

propofol - - 96 7,60

atracúrio - - 82 0,12

vecurônio - - 30 0,19

pancurônio - - 29 0,19

alcurônio - - 40 0,32

O alto grau de ligação à proteínas, a baixalipossolubilidade, a maior ionização, contribuem paradepósitos em compartimentos de pouca massa e altaperfusão sangüínea15. Como podemos observar, osbloqueadores neuromusculares são os que tem omenor Vd; embora não estejam escritos os valoresdos seus coeficientes de lipossolubilidade e pKapodemos afirmar que são drogas de mais baixa solu-bilidade, acarretando maior concentração no com-partimento central de alta perfusão sangüínea,dando valores de Vd. Por outro lado, o propofolapresenta alto valor de Vd, concordando ser umasubstância muito lipossolúvel. O Vd da lidocaína émaior que o da bupivacaína; considerando-se a bupi-vacaína ser mais lipossolúvel que a lidocaína, e que

FERNANDES


o depósito protéico é também maior, o valor de pKafavorece a forma polarizada, contribuindo para di-minuir a extensão da transferência intercomparti-mental, refletindo um Vd menor em relação àlidocaína.

O mesmo raciocínio poderá ser feito para osopióides7. A morfina é uma droga relativamente in-solúvel nos lipídeos. No entanto, apresenta um Vdgrande; isto sugere que a morfina é captada e acu-mulada em outros locais além da gordura. A favordeste valor de Vd temos baixo teor de ligaçãoprotéica.

4) Depuração (‘‘Clearance’’ - Cl) - é a relação davelocidade de eliminação pela concentração dadroga no estado de equilíbrio dinâmico (‘‘Steady-State’’, Css). Este parâmetro mede o desapare-cimento da droga. A depuração é constante em tornodas variações encontradas clinicamente. Isto é, nãosendo os sistemas de eliminação saturados, a velo-cidade de eliminação é função linear de sua concen-tração plasmática, ou seja, cinética de 1ª ordem:

Cl Sist = Cl Renal + Cl Hepático + Cl Outros

sendo que ‘‘outros’’ se refere a saliva, suor etc.

A depuração (Cl) pode ser assim calculada:Ou seja, é diretamente proporcional a Vd e

inversamente proporcional ao t12 de eliminação.

GRAU DE EXTRAÇÃO HEPÁTICA (E)

O grau de extração hepática pode ser assimrelacionado:onde:

CA = concentração da droga na veia porta e artériahepática (entrada no fígado).

CV = concentração da droga na veia hepática(saída do fígado). As drogas podem ser clas-sificadas quanto ao grau de extraçãohepática em:

a) Baixa = diazepam, lorazepam, tiopentalb) Média = alfentanil, metohexitalc) Alta = bupivacaína, lidocaína, fentanil,

cetamina, morfina, meperidina, al-prenolol, metoprolol, propranolol

Baseados no E, temos 2 tipos de depuraçãoou ‘‘clearance’’:

Depuração Perfusão Dependente 16 -

Quando o desaparecimento da droga for muito de-pendente da perfusão, então o grau de extraçãohepática é alto. Ai o ‘‘clearance’’ depende muito dacirculação.

Depuração Capacidade Dependente 16 -

Se a extração hepática é baixa, o ‘‘equipamento’’metabólico do fígado é importante, então o ‘‘cleara-nce’’ não depende da perfusão, mas da capacidadeenzimática do órgão.

A figura 5 nos indica que a depuração hepá-tica sofre a influência do fluxo sangüíneo hepático daseguinte forma: se houver maior depuração com au-mento de fluxo sangüíneo hepático, a droga tem

depuração perfusão dependente; por outro lado,se adepuração não for afetada significativamente pelavariação do fluxo sangüíneo hepático,a droga é de-puração capacidade dependente.

MODELOS DE COMPARTIMENTOS

1) Modelo de 1 compartimento - quando a drogaé injetada no sangue, a concentração inicial máxima

E = CA − CV

CA

Cl = K . Vdt 1

2

Fig 5 - Variação da depuração hepática em função do fluxo sangüíneohepático e valores crescentes do grau de extração hepática (E).



(C) começará a cair de acordo com característicaspróprias dela. Este decaimento será mais ou menosacentuado, porém sempre seguirá a curva apresen-tada (fig 6).

Em se tratando de um compartimento (fig 7), adistribuição da droga seguirá uma equação uniexpo-nencial. Quando esta equação for colocada em esca-la logarítmica de concentração ela se retificará; a reta

obtida (fig 8) indica que não há distinção entre vidamédia de distribuição e eliminação, pois tudo ocorredentro de um único compartimento.

2) Modelo de 2 compartimento - neste modelo(figura 9) a droga é injetada diretamente no compar-timento central. Este é o conjunto de órgãos de altaperfusão sangüínea (coração, cérebro, pulmões, rinse fígado). De acordo com as propriedades físico-quí-micas da droga (pka, coeficiente de lipossolubilidadeetc) há a distribuição também para o compartimentoperiférico (órgão de baixa perfusão sangüínea, ouseja, gorduras, músculos etc). Ela atinge o equilíbrioe de acordo com seu ‘‘clearance’’ segue um decai-mento. Este decaimento segue uma equação biexpo-nencial que, coloca na forma logarítimica,passa a serde 1o grau (figura 10). Os parâmetros apresentadosna figura tem os seguintes significados:

Cpt= Concentração plasmáticaA= Intercepto no eixo y da curva na fase de dis-

tribuição

B= Intercepto no eixo y da curva na fase de elimi-nação

α= Constante da fase de distribuiçãoß= Constante da fase de eliminaçãoe= Base dos logarítimicos neperianost= Tempo após início da dose global

Como podemos observar, a primeira fase éa distribuição (A) da droga pela rápida queda deconcentração sangüínea passada do sangue para ostecidos. A seguir ocorre a fase de eliminação (B) queé o desaparecimento de todos os compartimentos.

Fig 6 - Curva de decaimento de uma droga no modelo de um, dois outrês compartimentos, onde a concentração é uma função dotempo (C= f (t)).

Fig 7 - Modelo de um compartimento onde a droga é injetada, distribuídae eliminada.

Fig 8 - Curva de decaimento de uma droga onde lnC= f (t). Este casosegue o modelo de um compartimento onde a fase de elimi -nação e distribuição são simultâneas, e a equação é uniexpo -nencial.

FERNANDES


A transferência intercompartimental é umprocesso de 1ª ordem, e sua magnitude é reguladapelo K12. A droga é eliminada via compartimentocentral.

3) Modelo de 3 compartimentos - neste modelo(figura 11), após a injeção global ocorre uma faseinicial de distribuição rápida e uma de distribuiçãolenta, seguindo-se a fase de eliminação. Após a injeção intravenosa da droga, a concentraçãoinicial máxima (C) segue num decaimento tambémde acordo com propriedade da droga,se difundindopara os compartimentos. Esta queda segue umaequação triexponencial que colocada em escalalogarítmica passa a ser equação de 1o grau (figura12).

P= Intercepto da curva no eixo da concentraçãona fase de distribuição rápida

A= Intercepto da curva no eixo da concentraçãona fase de distribuição lenta

B= Intercepto da curva no eixo da concentraçãona fase de eliminação

π= Constante na fase de distribuição rápidaα= Constante na fase de distribuição lentaß= Constante na fase de eliminação

Fernandes F - Bases Farmacológicas daAnestesiologia

Fig 10 - Curva de decaimento de uma droga onde lnC= f (t). Este casosegue o modelo de 2 compartimentos onde a fase de elimi -nação e distribuição é distinta da fase de eliminação. A equaçãoé bi-exponencial.

Fig 11 - Modelo de 3 compartimentos. Os parâmetros k 12 e k13 sãoconstantes de primeira ordem que regulam a transferênciaintercompartimental e k el é constante de eliminação.

Fig 12 - Curva de decaimento de uma droga onde lnC= f (t). Este casosegue o modelo de 3 compartimentos. A equação é triexponen -cial.

Fig 9 - Modelo de dois compartimentos. Os parâmetros k 12 e K21 sãoconstantes da primeira ordem que regulam a transferênciacomportamental e k el é a constante de eliminação.



Unitermos: FARMACOLOGIA: captação,distribuição

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